Nationella riktlinjer för diabetesvård. Arbetsdokument: Graviditetsdiabetes

Transkript

1 Nationella riktlinjer för diabetesvård Arbetsdokument: Graviditetsdiabetes

2 Arbetsdokument: Nationella riktlinjer för diabetsvård graviditetsdiabetes Arbetsdokumentet är resultatet av litteratursökning utifrån tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparen. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på Litteraturen till det vetenskapliga underlaget identifierades via systematisk informationssökning i minst två vetenskapliga databaser, manuell genomgång av referenslistor till relevanta studier och översikter, och genom kontakt med experter inom området. Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.

3 Rad: F06 Tillstånd: Graviditetsdiabetes Åtgärd: Intervention med kostråd, fysisk aktivitet och eventuellt tillägg av insulin Tabellering av inkluderade studier # Författare, år 1 Louie 2011 [1] Studiedesign Patientpopulation RCT 99 kvinnor med GDM. Diagnos i grav.vecka BMI 24±5 (mean±sd). Asiatisk etnicitet i 56 resp. 60% (K resp I). Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna K: Högfibrig medel- GI-kost (n=45) I1: Låg-GI-kost (n=47) Effektmått A - Födelsevikt K: 3,3±0,1 I1 3,3±0,1 P=0,619 Effektmått B Makrosomi /LGA Makrosomi: K: 6,7 % I1: 2,1 % P=0,157 LGA: K: 4,4 % I1: 12,8 % P=0,157 Effektmått C Insulinbehandling K: 65 % I1: 53 % P=0,251 Effektmått D Perinatal mortalitet/ morbiditet K: I1: Effektmått E Kejsarsnitt K: 11,6 % I1: 20,5 % P=0,263 Övrigt Ingen stat sign skillnader i SGAbarn, ponderalt index, insulindose. 2 Barros 2010 [2] 3 Landon 2009 [3] K: Ej muskelträning (standardvård;n=32) I1: Muskelträning (resistensträning med gummiband;n=32) RCT 62 kvinnor med GDM diagnos i vecka 28, i studien vecka 31. Medelålder 32 år. BMI drygt 29. RCT 958 kvinnor med mild GDM. Medelålder 29 år. Akut kejsarsnitt. K: Standardvård (n=473) I1: Kostråd, självtest (SMBG) och insulin K: 3,3±0,49 I1: 3,23±0,45 P=0,531 K: 3408±589 I1: 3302±502 K: I1: Födelsevikt >4000 g: K: 14,3% I1: 5,9% K: 56% I1: 22% P=0,005 K: 0,4 % I1: 7,7 % K: I1: Perinatal morbiditet (composite): K: 37,0% K: 75 % I1: 66 % P=0,412 K: 33,8% I1: 26,9% P=0,02 Preeklampsi 5,5 vs 2,5 % (K vs I;

4 Etnicitet hispanic (57%), black (11%), white (25%), asian 5%). BMI 30. Randomiserade i grav vecka 28. vid behov (n=485) P<0,001 P<0,001 LGA: K: 14,5 % I1: 7,1 % P<0,001 I1: 32,4% P=0,14 Skulderdystoci: K: 4,0% I1: 1,5% P=0,02 P=0,02) Perinatal mortalitet K: 0 I1: 0 4 Moses 2009 [4] RCT 63 kvinnor med GDM. Medelålder 31 år och BMI drygt 32. Ingick i studien från grav vecka 30. Kaukasisk etnicitet 30/31. K: Högfibrig lågkolhydratskost (n=32) (utan GI-hänsyn) I1: Låg-GI-kost (n=31) K: I1: K: I1: K: 59% I1: 29% P=0,023 K: I1: K: I1: Obstetriska eller perinatala data redovisas ej, det anges att det inte fanns signifikanta skillnader. Summering av effekt och evidensstyrka Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabellen ovan ef- Absolut fekt/risk (K I) Utfall/risk i kontrollgruppen Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) A Födelsevikt 1119 (Louie 2011, Barros 3393 g (mean) 95 g (mean) 0,03 ++

5 2010, Landon 2009) B LGA 1057 (Louie 2011, Landon 2009) 13,6 % 7,6 % 0, C Insulinbehandling (%) 224 (Louie 2011, Barros 2010, Moses 2009) 61 % 37 % 0,39 ++ Landon 2009 ingår ej då insulinbehandling ej är effektmått utan intervention D Perinatal morbiditet 958 (Landon 2009) 37 % (sammansatt utfall) 4,6 % (sammansatt utfall) 0,12 (sammansatt utfall) ++ 4,0 % (skulderdystoci) 2,5 % (skulderdystoci) 0,63 (skulderdystoci) E Sectio 1119 (Louie 2011, Barros 2010, Landon 2009) 34 % 29 % 0,84 +

6 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Födelsevikt Antal Antal studier 3 Antal personer 1119 Är studierna sammanfattade i SÖ Nej Landon 2009 ingår i SÖ Syed 2011 men ej för detta effektmått Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsoch/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) -1 Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) -1 Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Inga Inga Inga Ange ev. uppgradering Ej relevant Endast Landon har födelsevikt som primärt effektmått Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag ++ Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: LGA Antal Antal studier 2 Antal personer 1057

7 Är studierna sammanfattade i SÖ Nej Landon 2009 ingår i SÖ Syed 2011 men ej för detta effektmått Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsoch/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) -1 Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Viss Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga Oprecisa data (-1) Inga Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ange ev. avdrag Inga Ange ev. uppgradering Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) +1 Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) -1 Viss brist på överensstämmelse i resultat. Olika intervention och primärt effektmått. Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller +++

8 Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Antal studier 3 Antal personer 224 Är studierna sammanfattade i SÖ Insulinbehandling Antal Nej Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsoch/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) -1 Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Viss Viss Inga Inga Ange ev. uppgradering Ej relevant Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag ++ Evidensgradering enligt GRADE

9 Effektmåttet: Perinatal morbiditet Antal Antal studier 1 Antal personer 958 Är studierna sammanfattade i SÖ Nej Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsoch/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) -1 Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 Landon 2009 ingår i SÖ Syed 2011 men ej för detta effektmått Utgångsvärde Ange ev. avdrag Inga Inga Inga Enbart en studie Endast en studie Ange ev. uppgradering Ej relevant Inga Relativt stor effekt Stor effekt (RR< 0,5 > 2) men enbart en studie Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag ++ Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Kejsarsnitt Antal Antal studier 3

10 Antal personer 1119 Är studierna sammanfattade i SÖ Nej Landon 2009 ingår i SÖ Syed 2011 men ej för detta effektmått Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsoch/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Effektstorlek Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) -2 Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) -1 Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. avdrag Inga Inga Inga Nej Ange ev. uppgradering Nej Etnisk sammansättning Indikation för sectio oklar. En studie redovisar enbart akut sectio Skillnader i resultat. Skillnader i absolut sectiofrekvens. Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag + Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: , Uppdaterad Ämne: NR Diabetes Graviditetsdiabetes fp-glukos över 5 mmol/l och/eller pp-glukos över 9 mmol/l Kostråd (rad F5)

11 Graviditetsdiabetes fp-glukos över 5 mmol/l och/eller pp-glukos över 9 mmol/l - Fysisk aktivitet som tillägg till kostråd (rad F6) Graviditetsdiabetes med fp-glukos över 5 mmol/l och/eller P-glukos (efter måltid) över 9 mmol/l - Insulinbehandling som tillägg till kostråd (rad F7) Sökning gjord av: Edith Orem/Christian Linders På uppdrag av: Per-Olof Olsson/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. MeSH "Diabetes, Gestational"[Mesh] (6066) MeSH "Diabetes Mellitus"[Majr] AND "Pregnancy"[Majr] (1437) FT gestational diabetes[tiab] OR GDM[tiab] (6539) OR 2. OR 3. (9524) MeSH "Life Style"[Mesh] OR "Diet"[Mesh] OR "Exercise"[Mesh] OR "Diabetes, Gestational/diet therapy"[mesh] OR "Diabetes, Gestational/therapy"[Mesh] OR "Walking"[Mesh] OR "Nutritional Requirements"[Majr] OR "Energy Intake"[Majr] 6. FT life-style change*[tiab] OR lifestyle change*[tiab] OR physical activit*[tiab] OR life-style modification*[tiab] OR lifestyle modification*[tiab] OR lifestyle intervention*[tiab] OR life-style intervention*[tiab] OR diet[tiab] OR exercise[tiab] OR dietary regulation[tiab] OR physical exercise*[tiab] OR dietary modification[tiab] OR nutritional management[tiab] OR dietary management[tiab] OR dietary therapy[tiab] (319749) (396319) OR 6. (585958) MeSH "Insulin/administration and dosage"[mesh] OR "Insulin/therapeutic use"[mesh] OR "Diabetes, Gestational/drug therapy"[mesh] (30921) SB insulin[tiab] NOT Medline[sb] (14304) OR 9. (45164) MeSH "Hypoglycemic Agents"[Mesh] (38149) OR 10. OR 11. (648771) AND 12. (2713) AND Filters: Publication date from 2008/01/01 i (1033) Uppdatering 2014: 13. AND Publication date from 2012/07/ SB 14. AND systematic[sb] (77) PT/FT randomized controlled trial[publication Type] OR (357468)

12 (randomized[tiab] AND controlled[tiab] AND trial[tiab]) 14 Filters activated: Randomized Controlled Trial, Publication date from 2012/07/ AND 16. (81) Se ovan, 53 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten SB = PubMeds filter för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) systematiska översikter (systematic[sb]) PT = publication type **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Söksträng: ((((("Diabetes, Gestational"[Mesh])) OR (("Diabetes Mellitus"[Majr]) AND "Pregnancy"[Majr])) OR (gestational diabetes[tiab] OR GDM[tiab]))) AND (((((((((((("Life Style"[Mesh]) OR "Diet"[Mesh]) OR "Exercise"[Mesh]) OR ("Diabetes, Gestational/diet therapy"[mesh] OR "Diabetes, Gestational/therapy"[Mesh])) OR "Walking"[Mesh]) OR "Nutritional Requirements"[Majr]) OR "Energy Intake"[Majr])) OR (life-style change*[tiab] OR lifestyle change*[tiab] OR physical activit*[tiab] OR life-style modification*[tiab] OR lifestyle modification*[tiab] OR lifestyle intervention*[tiab] OR life-style intervention*[tiab] OR diet[tiab] OR exercise[tiab] OR dietary regulation[tiab] OR physical exercise*[tiab] OR dietary modification[tiab] OR nutritional management[tiab] OR dietary management[tiab] OR dietary therapy[tiab]))) OR ((((("Insulin/administration and dosage"[mesh] OR "Insulin/therapeutic use"[mesh])) OR "Diabetes, Gestational/drug therapy"[mesh])) OR (insulin[tiab] NOT Medline[sb]))) OR ("Hypoglycemic Agents"[Mesh])) Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: , Uppdatering Ämne: NR Diabetes Graviditetsdiabetes fp-glukos över 5 mmol/l och/eller pp-glukos över 9 mmol/l Kostråd (rad F5) Graviditetsdiabetes fp-glukos över 5 mmol/l och/eller pp-glukos över 9 mmol/l - Fysisk aktivitet som tillägg till kostråd (rad F6) Graviditetsdiabetes med fp-glukos över 5 mmol/l och/eller P-glukos (efter måltid) över 9 mmol/l - Insulinbehandling som tillägg till kostråd (rad F7) Sökning gjord av: Edith Orem/Christian Linders På uppdrag av: Per-Olof Olsson/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Databas/ Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. MeSH MeSH descriptor: [Diabetes, Gestational] explode all trees 2. MeSH MeSH descriptor: [Diabetes Mellitus] explode all trees (261) 348 (13955) MeSH MeSH descriptor: [Pregnancy] explode all trees (5192) 5773

13 4. 2. AND 3. (107) FT/TI, AB, KW "gestational diabetes" or "GDM":ti,ab,kw (Word variations have been searched) (342) OR 4. OR 5. (412) MeSH MeSH descriptor: [Life Style] explode all trees (2187) MeSH MeSH descriptor: [Diet] explode all trees (10467) MeSH MeSH descriptor: [Exercise] explode all trees (11568) MeSH/ Qualifier MeSH descriptor: [Diabetes, Gestational] explode all trees and with qualifiers: [Diet therapy - DH, Therapy - TH] (57) MeSH MeSH descriptor: [Walking] explode all trees (2072) MeSH MeSH descriptor: [Nutritional Requirements] explode all trees (457) MeSH MeSH descriptor: [Energy Intake] explode all trees (2988) FT/TI, AB, KW "life-style change*" or "lifestyle change*" or "physical activit*" or "life-style modification*" or "lifestyle modification*" or "lifestyle intervention*" or "life-style intervention*" or diet or exercise or "dietary regulation" or "physical exercise*" or "dietary modification" or "nutritional management" or "dietary management" or "dietary therapy":ti,ab,kw (Word variations have been searched) OR 8. OR 9. OR 10. OR 11. OR 12. OR 13. OR 14. (51257) (55997) MeSH MeSH descriptor: [Insulin] explode all trees (7867) Qualifier Any MeSH descriptor with qualifier(s): [Administration & dosage - AD, Therapeutic use - TU] (239102) AND 17. (5574) MeSH MeSH descriptor: [Diabetes, Gestational] explode 20. FT/TI, AB, KW all trees and with qualifiers: [Drug therapy - DT] "insulin":ti,ab,kw (Word variations have been searched) (66) 83 (17393) OR 19. OR 20. (17396) MeSH descriptor: [Hypoglycemic Agents] explode all trees (4319) OR 21. OR 22. (69381) AND 23. (263) from 2008 (84: CDSR/9 DARE/7

14 HTA/1 Central/64) Uppdatering 2014: Publication Year from : CDSR: 7 DARE: 8 Central: 108 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Referenser 1. Louie, JC, Markovic, TP, Perera, N, Foote, D, Petocz, P, Ross, GP, et al. A randomized controlled trial investigating the effects of a low-glycemic index diet on pregnancy outcomes in gestational diabetes mellitus. Diabetes Care. 2011; 34(11): de Barros, MC, Lopes, MA, Francisco, RP, Sapienza, AD, Zugaib, M. Resistance exercise and glycemic control in women with gestational diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol. 2010; 203(6):556 e Landon, MB, Spong, CY, Thom, E, Carpenter, MW, Ramin, SM, Casey, B, et al. A multicenter, randomized trial of treatment for mild gestational diabetes. N Engl J Med. 2009; 361(14): Moses, RG, Barker, M, Winter, M, Petocz, P, Brand-Miller, JC. Can a low-glycemic index diet reduce the need for insulin in gestational diabetes mellitus? A randomized trial. Diabetes Care. 2009; 32(6): i Tidigare sökning gjordes

15 Rad: F08 Tillstånd: Graviditetsdiabetes Åtgärd: Stöd till förändrade ohälsosamma levnadsvanor och systematisk uppföljning efter graviditet Metod Inga studier hittades som utvärderar åtgärden systematisk uppföljning av vikt, blodglukos och andra riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom efter graviditet eller allmänna råd om levnadsvanor efter genomgången graviditetsdiabetes. Det finns däremot ett flertal studier som med utgångspunkt från personer med nedsatt glukostolerans (IGT) har visat att förändrade levnadsvanor och läkemedel kan förhindra uppkomsten av diabetes. I Diabetes Prevention Project visade en subgruppsanalys av kvinnor med IGT och tidigare graviditetsdiabetes att både förändrade levnadsvanor och behandling med metformin minskade risken för diabetes med cirka 50 procent [1]. En konsensuspanel fick ta ställning till påståendet Efter genomgången graviditetsdiabetes medför allmänna råd om levnadsvanor och systematisk uppföljning av vikt, blodglukos och andra riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom större patientnytta än olägenhet. Litteratursökning Databas: Pubmed Databasleverantör: NLM Datum: Uppdaterad Ämne: Diabetes (rad F8) Graviditetsdiabetes. Allmänna råd om levnadsvanor och systematisk uppföljning efter graviditet. Sökning gjord av: Christian Linders/Edith Orem På uppdrag av: Per-Olof Olsson/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) (2013 års resultat inom parentes) 1. MeSH/FT (Postpartum Period[MeSH]) OR (Postpartum[tiab]) OR ("after delivery"[ti]) 2. MeSH/FT Health Promotion[MeSH] OR Life Style[MeSH] OR Diet[MeSH] OR Exercise[MeSH] OR life-style changes[tiab] OR physical activity[tiab] OR lifestyle modification[tiab] OR diet[tiab] OR exercise[tiab] OR Mass Screening[MeSH] OR Screening[tiab] OR follow-up[tiab] OR "postpartum glucose tolerance testing"[tiab] OR "postpartum OGTT"[tiab] OR "Follow-Up Studies"[MeSH] OR Counseling[MeSH] OR Counselling[MeSH] OR Patient Education[MeSH] OR Health Communication[MeSH] OR "Health Promotion"[MeSH] OR "Health Knowledge, Attitudes, Practice"[MeSH] OR "Patient Education as Topic"[MeSH] 3. MeSH/FT Diabetes, Gestational[MeSH] OR "gestational diabetes"[tiab] (68708) ( ) (8451) AND 2. AND 3. #1 AND #2 AND #3 (322) AND Filters: Publication date from 2008/01/01 4. AND Filters: Publication date from 2012/07/01 6. SB 5. AND systematic[sb] (7) 6 (167) 119

16 7. SB 5. AND Filters: Randomized Controlled Trial (6) AND inprocess[sb] 5. NOT medline[sb] *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade SB = PubMeds filter: - för systematiska översikter (systematic[sb]) - för ännu ej MeSH-indexerade artiklar (inprocess[sb]) - för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Databas: Cochrane Databasleverantör: Wiley Datum: Uppdaterad (18) 40 Ämne: Diabetes (rad F8) Graviditetsdiabetes. Allmänna råd om levnadsvanor och systematisk uppföljning efter graviditet. Sökning gjord av: Christian Linders/Edith Orem På uppdrag av: Per-Olof Olsson/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) (2013 års resultat inom parentes) 1. MeSH MeSH descriptor: [Diabetes, Gestational] explode all trees (261) FT postpartum or delivery or post-partum (19058) AND 2. (94) FT life-style or exercise or diet or screening or education or counselling or counseling or followup:ti,ab,kw (Word variations have been searched) AND 4. from AND 4. Publication Year from 2012 (152589) (27:) (CDSR/5) (DARE/3) (HTA/0) (Central/16) 21: CDSR/5 DARE/1 HTA/0 Central/13 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials De fetmarkerade referenserna finns nedsparade

17 Referenser 1. Ratner, RE, Christophi, CA, Metzger, BE, Dabelea, D, Bennett, PH, Pi-Sunyer,, et al. Prevention of diabetes in women with a history of gestational diabetes: effects of metformin and lifestyle interventions. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(12):

18 Rad: F26 Tillstånd: Graviditetsdiabetes Åtgärd: Nyinsättning av metformin Tabellering av inkluderade studier Författare, år Födelsevikt Mesdaghinia 2013 [1] Hassan 2012 [2] Studie-design RCT kvinor med GDM vid Behandlare och utvärderare blindade randomise- raviditetsvecka ade till metformin Metforminbehandlade ler insulin. som ehandlade efterhand behövde komplettera med insulin byttes ut mot nya metforminpatienter (=> selektionsbias?) Inget annat beskrivs om bortfall, svårt att bedöma. RCT vid ukhus i Iran. rupperna jämförara vid studiestart kvinnor med diagnos Intervention I: Metformin (n=100). De som efterhand behövde komplettera med insulin byttes ut mot nya metforminpatienter. K: Insulin (n=100) I: Metformin (n=75) varav Effekt-mått A - Perinatal död Inga fall av perinatal död i studien (för liten studie för att fånga detta) Inga fall av perinatal död Effektmått B - I: 2%, K: 0% (skulderdystoci) Ns (studien var för liten för att fånga detta) Effekt- mått C - I : 0% K: 3% Ns (studien var för liten för att fånga detta) Inga fall av förlossningstrauma Ej undersökt I: 10%, K: 15% ns Effektmått E - Patientpopulation Förlossningstrauma Missbildningar Effektmått D - Neonatal hypoglykemi I: 3512 ±484 g K: 3528 ±563 g ns I: 13,33%, I: 3,4±0,4 kg Övrigt Respiratory distress syndrome (RDS): I: 6%, K: 15% (P=0,038) 5 min Apgar score <7: I: 0, K: 0 Ns (för liten studie) GDM diagnoskriterier: oklart om de är adekvata för oss? Respiratory distress

19 Saknas information om eventuellt bortfall. Saknas info om blindning. GDM enligt WHO-kriterier, vid graviditetsvecka randomiserade till metformin eller insulinbehandling. Behandlade vid sjukhus i Pakistan. Grupperna jämförbara vid studiestart. oklart antal även fick tilllägg av insulin. K: Insulin (n=75) i studien (för liten studie för att fånga detta) i någon av grupperna. (studien var för liten för att fånga detta) K: 26,67% (P= 0,000) K: 3,6 ±0,46 kg (P= 0,059) syndrome (RDS): I: 4%, K: 4% Niromanesh 2012 [3] RCT, randomisering beskriven, vårdgivare blindade för beh. Analys per protocol kvinnor randomiserade ( analyserade) med diagnos GDM enligt iranska kriterier (se kolumn Övrigt ) vid graviditetsvecka 20 till 34 Behandlade vid 2 olika sjukhus i Iran Grupperna jämförbara vid studiestart. Metforminbehandling pågick fram till förlossning (troligen även insulinbehandling men det nämns inte) I: Metformin (n=86/80?) Varav oklart antal st fick tillägg av insulin vid otillräcklig glukoskontroll. K: Insulin (n=86/80) Inga fall av perinatal död i studien (för liten studie för att fånga detta) I:3,8%, K: 2,5% RR 1,5 (95%KI 0,3-8,7),P=1 I: 3,3 ± 0,4 kg K: 3,4 ±0,4 kg P=0,005 Respiratory distress syndrome (RDS): I: 6,3%, K: 2,5% RR 2,5 (95%KI 0,5 till 12,5), P=0,443 Ej undersökt Ej undersökt Diagnosmetod 50g glukosbelastning -> 100g glukostoleranstest, kriterier enligt Carpenter and Coustan (?) Oklart hur det påverkar överförbarheten.

20 Tertti 2012 [4] Ijäs 2010 [5] RCT, ej blindad, non-inferiority design. Bortfall förklarat, likartat. ITT analys RCT, ej blind, randomisering beskriven. Bortfall förklarat 216 kvinnor med GDM, randomiserade mellan 2006 och 2010, behandlade vid ett sjukhus i Finland. Diagnos mellan 22 och 34 graviditetsveckor. Grupperna jämförbara vid studiestart. 100 kvinnor med GDM diagnostiserade mellan 12 och 34 graviditetsveckor i öppen mödrahälsovård i Finland. Graviditeter med ett barn. Behandling vid öppenvårdsmot- I: Metformin (n=109) varav 23 st fick tilllägg av insulin vid otillräcklig glukoskontroll med enbart metformin K: Insulin (n=107) I: metformin (n=47) varav 15 senare behövde tilllägg av insulin K: insulin (n= 50) I: 1 sannolikt pga navelsträngen K: 0 Studien för liten för att fånga detta Inga fall av perinatal död i studien (för liten studie för att fånga detta) I: 0,9% K: 3,7% (skulderdystoci 1/109 i I-grupp, 2/107 i K-grupp samt 2/107 med mild brachial nerve injury i K-grupp) Studien för liten för att fånga komplikationer I: 0% K: 4% (nyckelbensfrakturer på grund av skulderdystoci) Studien för liten Ej rapporterat I:16,5%, K: 16,8% RR 1,0 (95%KI 0,5 till 1,9), P=0,96 I:8,5%, K: 14,0% RR 0,7 (95%KI 0,23 1,89), P=0,439 I: 3604±488 g K: 3589±448 8 g ( Mean difference (90% KI) in birth weight measured in grams was +15 (- 121 to 89) and confidence intervals were within noninferiority limits showing equiva- in I: 3712 ±432 g K: 3558 ±593 g (P=0,145) (Andel LGA: lence birth weight ) Diagnos med : 2h 75 g OGTT, och gränsvärden enl. finska riktlinjer Ej undersökt Diagnosmetod/kriterier: 2h 75 g OGTT och gränsvärden för plasmaglukos 5,3 (0h), 11,0 (1h) resp. 9,6 (2h) mmol/l. GDM-diagnos vid ett eller fler abnorma vär-

21 Rowan 2008 (1) (MIG studien) [6] RCT, ej blind, analys enligt ITT, bortfall redovisat och likartat i grupperna tagningar knutna till 2 förlossningskliniker i Finland. Grupperna jämförbara vid baseline. 751 kvinnor med GDM och otillräcklig glukoskontroll med livsstilsbehandling randomiserades, varav 733 fullföljde studien. Knappt hälften av dessa var europeiska/vita. Övriga sydostasiater, maorier etc. Medelålder 33 år, 16,5% rökare. Graviditeter med ett barn, diagnos och behandlingsstart i graviditetsvecka Studien utförd på sjukhusmottagningar i NZ/AUS. GDM diagnoskriterium enligt Australasian Diabetes in Pregnancy So- I=metformin (n=195) eller metformin + insulin (n=168), totalt 373 varav 363 fullföljde studien K=insulin (n=378 varav 370 fullföljde studien) Behandling fram till förlossning Fetal död I: 0, K: 0,3% P= 1 (Fisher exact P-test)* för att fånga komplikationer I: 4,4%, K: 4,6%; RR=0,96 (0,49 1,87, 95% KI, P=0,90) I: 3,0%, K:4,9%; RR=0,61 (0,3 1,3, 95% KI, P=0,2) I: 15,2%, K: 18,6%; RR=0,81 (0,59 1,12, 95%KI, P= 0,21) I: 8,5 %, K: 10,0% RR= 0,9 (0,24 2,98) ) I: 3372 g ±572 g K: 3413 g ±569 g (P=0,33) (Andel LGA: I: 19,3%, K: 18,6% RR=1,04) den. 5-min. score <7 I: 0,8%, K: 0,3%; Apgar RR=2,7 (enl. publicerad Correction: RR= 3,06 (0,32 29,3, 95% KI) Respiratory distress I: 3,3%, K: 4,3%; RR=0,76 (0,37-1,59, 95%KI, P=0,47

22 ciety (ADIPS) kriterier; relevanta för svenska förhållanden? LGA= Large for Gestational Age *P-värdet uträknat med hjälp av kalkylprogram på Fisher exact probablility test (two-tailed). Perinatal dödlighet i Australien 2003 var ca 8 per 1000 varav fetal död ca 4 per 1000 (Australian Bureau of Statistics). Om den förväntade dödligheten i insulingruppen är samma som i övriga befolkningen kunde man alltså ha förväntat sig 1-2 fall av fetal död i den gruppen (370 födslar). Summering av effekt och evidensstyrka Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabellen ovan Absolut effekt/risk (K I) Utfall/risk i kontrollgruppen Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) A Perinatal död 733 (1) 0,3% -0,3%-enheter (ns) Begränsat Baserat på ref. (Rowan) Övriga studier för små B Förlossningstrauma 733 (1) 4,6% -0,2%-enheter (ns) Begränsat Baserat på ref. (Rowan) Övriga studier för små C Missbildningar 733 (1) 4,9% -1,9%-enheter (ns) Begränsat Baserat på ref. (Rowan) D -5-min Apgar score <7 733 (1) 0,3% +0,5%-enheter (ns) Begränsat Baserat på ref. (Rowan) E - Födelsevikt 1029 (3) 3400 till 3600 g Ingen signifikant skillnad i någon av studierna Måttligt starkt Baserat på ref. (Rowan, Ijäs, Tertti, Hassan, Mesdaghinia). Niromanesh dålig pre-

23 cision i viktmätning E Neonatal hypoglykemi 1209 (4) Rowan 18,6% Ijäs 14 % Tertti 16,8% Niromanesh 2,5% Mesdaghinia15% Hassan 27% Ingen signifikant skillnad i någon av studierna, med undantag för Hassan där andelen hypoglymemier var hälften så stor i metformin-gruppen som i insulingruppen Baserat på ref. (Rowan, Ijäs, Tertti) Niromanesh, Hassan, Mesdaghinia) F Respiratory distress 733 (1) Rowan 160 (1) Niromanesh Rowan 4,3% Niromanesh 2,5% Mesdaghinia (15%) Hassan (4%) Mesdaghinia: 6 procentenheters skillnad mellan grupperna, till fördel för metformingruppen Hassan, ingen skillnad mellan grupperna Rowan: RR=0,76 (0,37-1,59, 95%KI), P=0,47 Niromanesh: RR 2,5 (95%KI 0,5 till 12,5), P=0,443 Begränsat Baserat på ref. Rowan, Niromanesh, Hassan, Mesdaghinia. Pekar åt olika håll, men ingen visar signifikanta skillnader mellan grupperna

24 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: A, B, C: Perinatal död, förlossningstrauma, missbildningar, 5-min Apgar score <7 Antal Antal studier 1 Antal personer 751 (733 redovisade) Rowan Är studierna sammanfattade i SÖ Nej Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ange ev. avdrag Överförbarhet Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Rowan: Endast hälften av studiepopulationen europeiska/vita, övriga sydöstasiater, maorier etc. Många rökare. Minskar kanske relevansen för svenska förhållanden? Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Viss osäkerhet om relevant diagnoskriterium för GDM använts. Få händelser, konfidensintervallen innefattar möjligheten till ogynnsam effekt, åtminstone för missbildningar och förlossningstrauma Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering Summering av Starkt (++++) ++

25 evidensstyrka Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Födelsevikt Antal Antal studier 5 Antal personer ( 5) Rowan 2008, Ijäs, Tertti, Hassan, Mesdaghinia Är studierna sammanfattade i SÖ Nej Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Ange ev. avdrag Mesdaghinia:risk för selektionsbias. Hassan oklart om bortfall och blindning Rowan: Endast hälften av studiepopulationen europeiska/vita, övriga sydöstasiater, maorier etc. Många rökare. Minskar kanske relevansen för svenska förhållanden? Ingen signifikant skillnad Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) mellan intervent- Bekymmersam heterogenitet (-1) ions- och kontrollgrupp i någon av studierna Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Viss osäkerhet om relevant diagnoskriterium för GDM använts. Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering

26 Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag +++ Måttligt starkt Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Neonatal hypoglykemi Antal Antal studier 4 Antal personer (6) Är studierna sammanfattade i SÖ Nej Rowan 2008, Ijäs, Tertti, Niromanesh, Hassan, Mesdaghinia Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ange ev. avdrag Niromanesh: analys per protocol. Mesdaghinia:risk för selektionsbias. Hassan oklart om bortfall och blindning Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Rowan: Endast hälften av studiepopulationen europeiska/vita, övriga sydöstasiater, maorier etc. Många rökare. Minskar kanske relevansen för svenska förhållanden? Niromanesh: studien utförd i Iran, oklart hur hypoglykemi definierats/uppmätts Ingen signifikant skillnad Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) mellan intervent- Bekymmersam heterogenitet (-1) ions- och kontrollgrupp i någon av studierna Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1)

27 Viss osäkerhet om relevant diagnoskriterium för GDM använts. Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag ++ Begränsat Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Respiratory distress Antal Antal studier 4 Antal personer 893 (4) Rowan, Niromanesh, Mesdaghinia, Hassan Är studierna sammanfattade i SÖ Nej Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ange ev. avdrag Niromanesh: analys per protocol. Mesdaghinia:risk för selektionsbias. Hassan oklart om bortfall och blindning Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Rowan: Endast hälften av studiepopulationen europeiska/vita, övriga sydöstasiater, maorier etc. Många rökare. Minskar kanske relevansen för svenska förhållanden? Niromanesh: studien utförd i Iran Studierna pekar åt Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) olika håll, men ingen Bekymmersam heterogenitet (-1) visar signifikanta resultat Oprecisa data (-1)

28 Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Viss osäkerhet om relevant diagnoskriterium för GDM använts. Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag + Otillräckligt Litteratursökning Databas: PubMed + Cochrane Databasleverantör: NLM + Wiley Datum: , Uppdaterad Ämne: Graviditetsdiabetes behandlad med metformin eller glyburide (rad F26) Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Elin Linnarsson/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 2012 års antal inom parentes 1. Gestational diabetes [tiab] (6116) Diabetes, Gestational [Mesh] (5928) #1 or #2 () (Metformin [Mesh] OR Glyburide [Mesh]) () (Metformin [tiab] OR Glyburide [tiab] OR glibenclamide [tiab]) () (#4 or #5) (16812) (#3 and #6) (247) Search (#3 and #6) Filters: Publication date from 2008/01/01; Danish; English; Norwegian (127) (#3 and #6) Filters: Publication date from 2012/01/01 9. Search "randomized controlled trial"[pt] OR "controlled clinical trial"[pt] OR "randomized"[tiab] OR "placebo"[tiab] OR "drug therapy"[sh] OR "randomly"[tiab] OR "trial"[tiab] OR "groups"[tiab] Filters: 77 ()

29 Publication date from 2008/01/01; Danish; English; Norwegian; Swedish 10. #8 and #9 Uppdatering 2014: Filters activated: Randomized Controlled Trial, Publication date from 2012/01/ Search #8 Filters: Publication date from 2008/01/01; Systematic Reviews; Danish; English; Norwegian; Swedish (96) 12 (7) #8 Filters activated: Systematic Reviews, Publication date from 2012/01/ #10 or #11 (97) Även gått igenom alla artiklar i Cochrane om gestational diabetes och valt en lämplig översikt 7 (1) Uppdatering 2014: Se separat sökning i Cochrane (98) 19 MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Databas: Cochrane Databasleverantör: Wiley Datum: Ämne: Graviditetsdiabetes behandlad med metformin eller glyburide (rad F26) Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Elin Linnarsson/Erik Åhlin

30 Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. MeSH descriptor: [Diabetes, Gestational] explode all trees 2. gestational diabetes:ti,ab,kw (Word variations have been searched) 3. #1 or # MeSH descriptor: [Metformin] explode all trees MeSH descriptor: [Glyburide] explode all trees metformin or glyburide or glibenclamide:ti,ab,kw (Word variations have been searched) #4 or #5 or # #3 and # #8 and Publication Year from : DARE: 2 CENTRAL: MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **)

31 De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Referenser 1. Mesdaghinia, E, Samimi, M, Homaei, Z, Saberi, F, Moosavi, SG, Yaribakht, M. Comparison of newborn outcomes in women with gestational diabetes mellitus treated with metformin or insulin: a randomised blinded trial. International journal of preventive medicine. 2013; 4(3): Hassan JA, KN, Sheikh Z. Metformin prevents macrosomia and neonatal morbidity in gestational diabetes. Pak J Med Sci. 2012; 2012;28(3): Niromanesh, S, Alavi, A, Sharbaf, FR, Amjadi, N, Moosavi, S, Akbari, S. Metformin compared with insulin in the management of gestational diabetes mellitus: a randomized clinical trial. Diabetes Res Clin Pract. 2012; 98(3): Tertti, K, Ekblad, U, Koskinen, P, Vahlberg, T, Ronnemaa, T. Metformin vs. insulin in gestational diabetes. A randomized study characterizing metformin patients needing additional insulin. Diabetes Obes Metab. 2013; 15(3): Ijas, H, Vaarasmaki, M, Morin-Papunen, L, Keravuo, R, Ebeling, T, Saarela, T, et al. Metformin should be considered in the treatment of gestational diabetes: a prospective randomised study. BJOG. 2011; 118(7): Rowan, JA, Hague, WM, Gao, W, Battin, MR, Moore, MP. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med. 2008; 358(19):