Nummer Målriktad behandling möjlighet och utmaning för patienter och personal Inför SSF 100 år

Transkript

1 Nummer Målriktad behandling möjlighet och utmaning för patienter och personal Inför SSF 100 år

2 i n n e h å l l n r Ledaren 4 6 Utvecklandet och användandet av målstyrda läkemedel, targeted drugs 6 Målstyrd behandling inom cancervården En viktig roll och ett viktigt ansvarsområde för sjuksköterskan 15 Omvårdnad av patienter med njurcancer som erhåller behandling med tyrosinkinas hämmande läkemedel Hudbiverkningar vid målsökande behandlingar ett kunskaps spridningsprojekt 19 Som en bunke spagetti Targetläkemedlens väg till målet 22 Porträttet Birgit H Rasmussen, Danskan som fastnade i norr 25 Välbesökt utbildningsdag om bildhantering inom radioterapi En sammanställning av skillnader i bildtagnings rutiner på landets strålbehandlingsenheter 28 Svensk Sjuksköterskeförening 100 år Utveckling av professionen en röd tråd för pigg jubilar årsjubileet firas under hela året 32 Rapport från den 3:e nationella Sarkomdagen 33 Nytt inom onkologi 35 Krönika Ania Willman Medlemssidor 37 V ä l k o m n a! Välkomna till ett nytt och förhoppningsvis spännande och läsvärt år med Cancervården som i första numret har Målriktad behandling möjlighet och utmaning för patienter och personal som huvudtema. Jonas Berg och Clementine Molin ger oss en gedigen beskrivning om utvecklingen och användningen av dessa läkemedel. Vad de betytt för behandling av cancerpatienter och vilken roll och ansvarsområde detta är för oss sjuksköterskor. Vi får också ta del av två intressanta kunskapsutvecklingsprojekt som kommit till på initiativ av de Targetutbildningar som har ägt rum runt om i landet på initiativ av EONS och arrangerats av Sjuksköterskor i Cancervård. Tidningen har genomgått en del förändringar till i år. Dels har vi stramat upp layouten något, dels kommer vi som nya stående inslag att ha med en krönikör och ett porträtt i varje nummer. Först ut som krönikör är Ania Willman, ordförande i SSF och professor i Vårdvetenskap och först ut att porträtteras är Birgit Rasmussen, professor i Omvårdnad vid Umeå Universitet. Svensk sjuksköterskeförening (SSF) fyller 100 år i år och det kommer vi att uppmärksamma på olika sätt. I detta nummer kan du läsa ett reportage om hur utvecklingen av professionen gått som en röd tråd genom åren och om framtida visioner. Missa inte heller de intressanta rapporterna från utbildningsdagen i bildhantering inom radioterapi och den 3:e nationella Sarkomdagen. Nästa nummer av Cancervården kommer du att kunna läsa mer om 100-årsjubileet, dessutom om patienter som genomgår kombinationsbehandlingar och får strålinducerade biverkningar. Vi önskar er intressant och givande läsning och ser fram emot ett spännande år med Cancervården! Diana n Diana Lindén Redaktör, Sjuksköterskor i cancervård diana.linden@karolinska.se

3 l e da r e n Kall start på nya året! När detta skrivs är det vargavinter, med massor av snö och riktigt låg temperatur, vilket känns härligt mitt i alla larmrapporter om växthuseffekter och klimatförändringar. Vill börja med att be om ursäkt för att senaste numret av Cancervården blev så försenat. Anledningen var nya rutiner och nytt tryckeri och vi är säkra på att vi framöver kommer att hålla utgivningsdatum bättre. Den januari deltog föreningen som samarbetspartner för konferensen Cancervård 2010 i Stockholm. Två av våra medlemmar, Åsa Malm, Mjölby och Kristina Jäderqvist Kruse, Norrtälje tilldelades stipendier till konferensavgiften av föreningen. Själv höll jag i trådarna som moderator under dessa två intressanta dagar som du kommer att kunna läsa mer om fram över. Intresset för vår nya kompetens beskrivning är stort och vi passade på att dela ut dessa till del tagarna. Vi kommer att fortsätta lansera kompetensbeskrivningen. Under Lust & Kunskap (11 12 mars i Stockholm) deltar vi och har en utställningsplats under båda dagarna så kom gärna och besök oss då. Det är många konferenser på gång. Jag kommer att representera föreningen vid INSCC:s konferens i Cancer Nursing i Atlanta 8 11 mars eftersom jag ändå åker dit för att presentera ett pågående vårdutvecklings/forskningsprojekt. Per Fesse och jag representerar föreningen vid European Oncology Nurses Society (EONS) Spring Convention i Haag april. Vi har dessutom fått möjlighet att nominera två medlemmar (Diana Lindén och Nadja Rystedt) till att delta vid Spring Convention. Diana och Nadja, som arbetar på Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm, hade turen på sin sida och blev uttagna! Stort grattis! Vi deltar också i arrangemangen kring Specialistsjuksköterskans dag tillsammans med Svensk sjuksköterskeförening och Dagens Medicin. Notera att datum är ändrat till den 11 maj i Stockholm. Mer information kommer. Som tidigare nämnts deltog jag tillsammans med Svensk sjuksköterskeförening i en debatt på Läkarstämman den 25 november om specialistsjuksköterskans roll. Trots väldigt få deltagare blev debatten intressant. Den resulterade i en skrivelse om vikten av specialistutbildade sjuksköterskor i vården som sammanställdes av Svensk sjuksköterske förening och skickades till Högskoleverket. Högskole verket har därefter bjudit in oss till en hearing den 1 februari an gående specialistsjuksköterskeexamen. Tina Bondesson och undertecknad kommer att representera föreningen där. Jag deltog också i EONS årliga möte i Bryssel november. Redan nu börjar planeringen av ECCO i Stockholm 2011 och vi har stor möjlighet att påverka program och innehåll. Hör av dig om du har idéer! EONS förmedlar också två hospiteringsstipendier (a 2500 Euro) som möjliggör besök i annat europeiskt land ca en vecka. Förra året kom bara en ansökan, så tag chansen! Mer info och länk finns på vår hemsida, I övrigt diskuterades patientföreningarnas roll och hur vi kan stärka samarbetet med dessa på olika sätt. Vi har även har haft ett styreslemöte den februari i Stockholm. Diana Lindén, redaktör för Cancervården deltog på hela mötet och vi är överens om att det ökade samarbetet mellan styrelsen och redaktionen är riktigt lyckosam. Jag vill avsluta med att påminna om föreningens årsmöte den 28 april kl på Södersjukhuset i Stockholm. Alla medlemmar är varmt välkomna! Lena Sharp Ordförande, Sjuksköterskor i cancervård lena.sharp@karolinska.se 4 c a n c e r v å r d e n #1 2010

4 Målriktad behandling möjlighet och utmaning för patienter och personal Utvecklandet och användandet av målstyrda läkemedel, targeted drugs 6 c a n c e r v å r d e n #1 2010

5 Målriktad behandling möjlighet och utmaning för patienter och personal 1896 beskrev den skotske kirurgen Beatson effekten av att på kvinnor med återfall av bröstcancer operera bort äggstockarna (1). Enstaka av individerna som utsattes för operationen hade en tydlig nytta av åtgärden. Ungefär 80 år efter genomförda operationer, hade man klart för sig att den positiva effekten hos enstaka individer berodde på att man dramatiskt sänkte nivåerna av kvinnligt könshormon, och att denna behandling var effektiv hos yngre kvinnor som fortfarande menstruerade och som hade tumörer som uttryckte receptorer för östrogen. Endokrin behandling av bröst- och prostatacancer är de första exemplen på målstyrd behandling av en cancersjukdom. Jonas Bergh M.D., Ph.D. professor i onkologi (Mimi Althainz donation), överläkare CCK, Radiumhemmet, Karolinska Institutet och Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Professor of Breast Oncology, School of Cancer & Imaging Sciences, University of Manchester, England Johanna Smeds PhD, CCK, Karolinska Institutet and Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm För bröstcancer kan man nämna medicinerna tamoxifen och aromatashämmarna anastrozole, exemestan och letrozol. Tamoxifen är sannolikt den cancermedicin som i dagsläget har botat flest antal individer med en cancersjukdom. Tamoxifen reducerar risken för bröstcanceråterfall med nästan 50 procent för kvinnor med tidig bröstcancer, under förutsättning att cancern innehåller östrogenreceptorer som är det cellulära målorganet för denna medicin (2). De olika cancersjukdomarna behandlas ofta numera med en kombination av kirurgi +/- cytostatika +/- hormonellt verkande preparat och +/- strålbehandling. Valet av behandling och kombination beror på tumörtyp och utbredning av sjukdomen och givetvis dokumentationen som finns för respektive tumörform. Numera ingår för flera diagnosgrupper också så kallade målstyrda mediciner, targeted drugs. I denna artikel kommer några exempel att ges från den nuvarande tillgängliga behandlingsarsenalen av så kallade målstyrda mediciner som inom vissa områden har varit väsentliga tillskott till ovanstående behandlingsarsenal, medan för andra tumörformer och vissa stadier av sjukdomen har effekten av dessa nya mediciner varit relativt modest. Verkningsmekanismer och principer för användning av så kallade målstyrda cancerläkemedel Konventionella cytostatika doseras i allmänhet enligt principen om maximal tolererbar dos. Det innebär att man i fas I/fas II studier söker utprova den dosbegränsande toxiciteten och försöker dosera med så hög dos som möjligt för att få så god effekt som möjligt. Man vet dock att det föreligger en stor interindividuell variation mellan olika individer även om man försöker att kompensera dosen per kvadratmeter kroppsyta eller per kg. I den så kallade panther-studien studerar man om man kan uppnå bättre behandlingsresultat genom att varje individ doseras till likvärdig grad av toxicitet. Motivet till denna individanpassade dosering till likvärdig toxicitet är att man i flera analyser efter att studierna genomförts, sett att individer som erhåller adjuvant kemoterapi utan nämnvärda biverkningar har sämre prognos. För behandling med målstyrda läkemedel, så kallade targeted drugs, bör man i fas I och II försöka ge medicinen på ett sådant sätt att man får en optimal biologisk dos. Det innebär i vissa fall att en högre dos inte alltid är bättre, det kan vara tvärtom. För att kunna avgöra den optimala biologiska dosen kan det ibland vara nödvändigt att ta prov från tumörvävnaden för att bestämma om man har en optimal mängd med läkemedel närvarande, ett alternativ kan vara att göra funktionella röntgenundersökningar exempelvis med pet-kamera eller magnetkamerateknik. c a n c e r v å r d e n #

6 Målriktad behandling möjlighet och utmaning för patienter och personal Figur 1. Översikt av sammanlänkade cellulära signalvägar i proliferation och progression av colorektal cancer. Målriktade läkemedel som har utvärderats eller är under utvärdering i fas II, III eller IV av kliniska colorektal cancerstudier visas. Reprinted by permission from Oxford University Press: J Natl Cancer Inst. Siena, S et al.: Biomarkers predicting clinical outcome of epidermal growth factor receptor-targeted therapy in metastatic colorectal cancer, 101(19): , Så kallade målstyrda läkemedel är framtagna mot specifika läkemedelsmål som antingen kan vara olika receptorer på cellytan eller läkemedelsmål i form av så kallade tyrosinkinaser som kan vara belägna på cellmembranets insida eller på olika ställen i cytoplasman (Figur 1). Mediciner som går mot receptorerna på cancercellernas yta är inte sällan av typen monoklonala antikroppar. Läkemedel av målsökande typ som går mot tyrosinkinaser (Figur 1) är ofta så kallade små molekyler, de har god förmåga att penetrera ut genom blodkärlsväggarna och in i cancercellen och fästa på olika tyrosinkinaser. Medicinerna verkar på det viset att de försöker blockera/förhindra den normala enzymeffekten av tyrosinkinaserna. Tyrosinkinaserna har sin verkningsmekanism genom att fosfatgrupper kopplas på olika aminosyror som därigenom gör att proteiner blir metabolt aktiva (Figur 2). Det finns ett stort antal tyrosinkinashämmare (Figur 3) som förmår att hämma ett mindre antal eller ett stort antal av tyrosin kinaserna i cellerna. I figuren framgår det att vissa av medicinerna såsom exempelvis lapatinib (Tyverb ) endas t hämmar ett par tyrosinkinaser, her1 och her2 (c-erbb-1 respektive c-erbb-2). Antalet tyrosinkinaser som hämmas framgår av antalet röda ringar i Figur 3. Styrkan i bindningen till respektive tyrosinkinas framgår av den röda ringens storlek, ju starkare affinitet varvid molekylen binder sig desto större är ringen (Figur 3). Den andra ytterligheten visavi lapatinib är tyrosinkinashämmaren sunitinib (Sutent ). Denna tyrosinkinashämmare hämmar ett stort antal tyrosinkinaser som framgår av bifogad figur. Det finns en allmän uppfattning att tyrosinkinashämmarna i allmänhet är biverkningsfria. Denna uppfattning är generellt sett inte korrekt. Det är i sig rätt att den första tyrosinkinashämmaren i den nya generationen av målstyrda cancerläkemedel var imatinib (Glivec ). Den medicinen, som används vid behandling av kronisk myeloisk leukemi (kml) respektive gist (gastrointestinal stromal tumour), har i allmänhet relativt sett milda biverkningar. Förklaringen till detta är rimligtvis de tyrosinkinaser som imatinib hämmar samt hur medicinen doseras. Att biverkningarna i sig för imatinib är väsentligen mildare blir ju väldigt tydligt om man betänker att medicinen i många fall har blivit ett alternativ och viktigt komplement till en av de tidigare behandlingarna av kml som var märgstödd högdoskemoterapi. Individanpassad dosering av målstyrda läkemedel Precis som för cytostatika så finns det 8 c a n c e r v å r d e n #1 2010

7 Målriktad behandling möjlighet och utmaning för patienter och personal Figur 2. EGFR (epidermal growth factor receptor) och tyrosinkinas-beroende tillväxtsignalering i cancerceller. Då ligand binds till den extracellulära regionen av EGFR, leder detta till att receptordimerer formas och tyrosinkinaset aktiveras. Detta inducerar autofosforylering i den intracellulära regionen, varvid cellöverlevnad och proliferation stimuleras genom olika signalvägar. Tyrosinkinashämmare (TKI) inhiberar EGFR-signaleringen genom att konkurrera med ATP om att binda till tyrosinkinaset och därmed hämma fosforylering vilket blockerar signalvägarna. indikationer på att åtminstone vissa av de målstyrda läkemedlen möjligen har en bättre effekt om man åstadkommer viss grad av toxicitet med dessa mediciner. För erlotinib, som är en hämmare av bland annat egfr-tyrosinkinaser, har man i analyser av två stycken randomiserade studier av patienter med icke småcellig lungcancer och pankreascancer visat bättre effekt hos dem som utvecklat hudtoxicitet (3). Medianöverlevnaden hos patienter med icke småcellig lungcancer utan hudrodnad var 3,3 månader medan för de individer som utvecklade stark hudrodnad var medianöverlevnaden 11,1 månader (3). Samma principiella fynd noterades även för pankreascancerpatienterna (3). Förklaringen till detta skulle kunna vara att man med erlotinib i detta fall mättar de normala egf-receptorerna som finns i huden med läkemedel så att man får en hudreaktion beroende på att erlotinib också binder normala egfreceptorer förutom de muterade egf-receptorerna som finns i cancercellerna hos procent av individerna med icke småcellig lungcancer. Förklaringen kan också vara att det beror på att hudreaktionen är relaterad till vissa egfr-polymorfier, vilka är normala variationer avseende dna-sekvensen som relaterar till normala variationer i vissa aminosyror i proteinet, eller att hudrodnaden beror på faktorer relaterade till immunsystemet (3 5). Den monoklonala antikroppen mot egf-receptorn, cetuximab, har bl a undersökts i en prospektiv studie hos individer med metastatisk colorektal cancer. Syftet med studien var att eskalera doserna av antikroppen i en av behandlingsarmarna till man fick hudtoxicitet, preliminära data påvisar ökad toxicitet men också ökad responsfrekvens (6). Kliniska exempel på effekten av målriktade läkemedel Bröstcancer Tidig bröstcancer behandlas ofta med en kombination av kirurgi, endokrin terapi, cytostatika, strålbehandling och vissa targeted drugs. Vid återfall av bröstcancersjukdomen används kirurgi mindre, men de andra behandlingsmodaliteterna används ofta i kombination. Genom dessa åtgärder har man vid tidig bröstcancer på ett ganska dramatiskt sätt förbättrat överlevnaden i sjukdomen. Vid återfall av bröstcancer kan man för vissa individer på ett väldigt meningsfullt sätt få långvariga palliativa behandlingseffekter medan möjligheten till bot tyvärr fortfarande är väldigt liten. Den monoklonala antikroppen trastuzumab har vid behandling av metastatisk bröstcancer visat sig öka medianöverlevnaden med fem till drygt åtta månader som tillägg till enbart c a n c e r v å r d e n #

8 Målriktad behandling möjlighet och utmaning för patienter och personal kemoterapi bestående av taxaner (7, 8). Trastuzumab har också i olika cytostatikakombinationer vid behandling av tidig bröstcancer, adjuvant behandling syftande till att slå ut mikrometastaser, i flera randomiserade studier visats sig medföra en förbättrad sjukdomsfri överlevnad (9 11). En liten finsk studie med endast drygt ett par hundra randomiserade patienter visade att möjligen är nio veckors tilläggsbehandling med trastuzumab tillräcklig (12). Den optimala behandlingstiden för adjuvant trastuzumab undersöks för närvarande i ett par prospektiva och randomiserade studier. Kortfattat kan man också konstatera att vid metastatisk sjukdom har man visat att vid indirekta jämförelser förefaller behandlingseffekten av enbart trastuzumab respektive kombinationen av trastuzumab och endokrin terapi vara något sämre än motsvarande kemoterapi- /trastuzumab kombinationer. För patienter som fallerat på första linjens trastuzumab-kemoterapibehandling finns det indikationer att lapatinib + capecitabin är ett bättre alternativ än enbart capecitabin (Figur 1 och 2) (13). Dessa data utmanas av att en tysk bröstcancergrupp som visat att man vid indirekta jämförelser möjligen får en likvärdig effekt som vid lapatinib (14), om man istället för att ge lapatinib behåller trastuzumab och ger capecitabin kombinerat med trastuzumab efter att patienterna ej längre haft nytta på taxanbehandling. Den monoklonala antikroppen mot vegf-receptorn, bevacizumab, har visat sig ha viss effekt på bröstcancer. Tiden till sjukdomsprogress förbättrades med ungefär fem månader om man adderade denna antikropp tillsammans med paclitaxel (Figur 1) (15). När antikroppen adderades till docetaxel kunde man dock endast se en medianprogresstidförbättring som var mindre än en månad som tillägg till effekten av docetaxel enbart som var kring åtta månader (16). Ingen positiv effekt sågs på överlevnaden hos dessa individer med återfall av bröstcancer. Sammalunda har man i tidigare projekt visat att om man har haft en eller flera linjer med kemoterapi och sedan lade till bevacizumab så hade man ingen större nytta av denna åtgärd (17). Lungcancer Behandling av icke småcellig lungcancer i tidigt stadium med operation alternativt stereotaktisk strålbehandling och adjuvant kemoterapi har fått en ökande roll. Vid återfall av lungcancer, har man visat att palliativa behandlingsåtgärder med kemoterapi ger bättre livskvalitet och en liten förbättring av överlevnaden. Targeted drugs som beskrivs nedan har för undergrupper av patienterna en tydlig nytta. För lungcancer finns det två tyrosinkinashämmare som synes ha viktiga effekter den helt dominerande effekten genom att ha aktivitet endast för de individer som har mutationer i egf-receptorn i cancercellerna (18, 19). Innan man hade kartlagt detta samband hade man konstaterat att dessa egf-receptorhämmare hade bäst effekt för patienter med icke småcellig lungcancer som var icke rökande och kvinnor av japanskt/orien- Figur 3. Hur går vi framåt och testar den befintliga och kommande arsenalen av tyrosinkinashämmare och monoklonala antikroppar på ett mer rationellt sätt. Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Nat Biotechnol. Karaman, MW et al.: A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity, 26(1):127-32, copyright c a n c e r v å r d e n #1 2010

9 Målriktad behandling möjlighet och utmaning för patienter och personal taliskt ursprung. I den europeiska miljön föreligger egf-receptormutationer hos ungefär procent hos individerna med icke småcellig lungcancer. I registreringsbeslutet från emea gäller att för gefitinib är medicinen endast godkänd för de individer som har mutationer i egfreceptorn, eftersom nästan all behandlingseffekt sågs i denna grupp. För lungcancer kan man också konstatera att om den monoklonala antikroppen bevacizumab adderades till paclitaxel/carboplatin kemoterapi ökade responsfrekvensen från 15 till 35 procent och medianöverlevnaden förbättrades från 10,3 till 12,3 månader (p = 0,003) (20). Figur 4. De monoklonala antikropparna cetuximab/panitumumab och intracellulära signalvägar förmedlade av EGFR. Reprinted with permission American Society of Clinical Oncology. All rights reserved. Bardelli, A and Siena, S: Molecular Mechanisms of Resistance to Cetuximab and Panitumumab in Colorectal Cancer. J Clin Oncol, advance online publication Jan 25, Njurcancer Njurcancer är en sjukdom där den primära behandlingen är kirurgi procent blir långtidsöverlevande med enbart kirurgi. Innan dagens arsenal med målriktade terapier blev tillgängliga, fanns det olika typer av immunmodulerande terapier involverande interferon, interleukiner och lymfokinaktiverade lymfocyter som användes för behandlingsförsök av metastatisk njurcancer. De initiala rapporterna med il2 kombinerat med aktiverade lymfocyter indikerade att detta skulle kunna vara en viktig utvecklingslinje (21). Dessa förhoppningar har i stort tyvärr inte infriats. För närvarande är fem targeted drugs tillgängliga för behandling av njurcancer. Alla dessa mediciner har dokumentation från fas III studier; sorafenib, sunitinib, temsirolimus, everolimus och bevacizumab (22). Pasopanib är dessutom godkänt i usa. Deras molekylära targets framgår i Figur 1. Kortfattat har temsirolimus och everolimus som huvudtarget mtor (Figur 1). Bevacizumab är en monoklonal antikropp framtagen mot vegf-receptorn, medan sorafenib, sunitinib och pasopanib har ett antal tyrosinkinaser som molekylära mål (22). Samtliga dessa mediciner har beskrivits ha klart bättre effekt än tidigare rutinbehandlingar, man får en förbättrad responsfrekvens och tid till sjukdomsprogress förbättras. Problemet med i stort sett samtliga studier, är att ingen har varit genomförd på sådant vis att man har visat effekt i relation till molekylära targets i metastaserna. Vilken av de fem medicinerna som har bäst effekt går inte heller säkert att utläsa eftersom man inte har haft direkta jämförelser mellan medicinerna. Möjligen är det så att sunitinib är den mest potenta medicinen som sannolikt också har mest biverkningar. Sunitinib jämfördes i en randomiserad studie mot interferon alfa, den objektiva responsprocenten var 31 procent för sunitinib mot 6 procent med tidigare standardbehandling i form av interferon alfa. Den progressionsfria överlevnaden förbättrades från 5 till 11 månader i sunitinibarmen. Medianöverlevnaden var 21,8 månader i interferonarmen och 26,4 månader i sunitinibarmen (p = 0,51) (22), alltså ett fynd som är alldeles på gränsen till att vara formellt signifikant. Levercancer Hepatocellulär levercancer utgör tillsammans med kolangiocellulär cancer de två vanligaste typerna av levercancer. Hepatocellulär cancer är en av de vanligaste cancerformerna i världen och är den tredje vanligaste orsaken till cancerdöd efter lungcancer och magsäckscancer (23, 24). Den vanligaste orsaken till levercancer är sequele efter svårt alkoholmissbruk eller senkomplikationer av hepatit b och c. Den tidigare enda tillgängliga behandlingsformen för levercancer var kirurgi. I två fas II studier har man visat att medianöverlevnaden förbättrats från 7,9 till 10,7 månader respektive från 4,2 till 6,5 månader då sorafenib jämförts med placebo (25, 26). Ett stort antal andra målsökande mediciner är också studerade inom ramen för fas II studie för patienter med levercancer (23). Colorektal cancer Adjuvant kemoterapibehandling som tillägg till kirurgi ger en motsvarande effekt som cmf-baserad kemoterapi till bröstcancerpatienter. Standardbehandling vid colorektal cancer är kirurgi, för rektal cancer strålbehandling kombinerat med kirurgi och för anal cancer enbart strålbehandling och kemoterapi, ibland kompletterat med kirurgi. Vissa individer med levermetastaser av colorektal cancer, som är isolerade, kan ha stor fördel av operation av dessa. Konventionella cytostatika har förbättrat livskvalitet och överlevnad för patienterna. Både cetuximab och panitumumab ger i allmänhet en förbättrad behandlingseffekt om medicinerna ges som tillägg till standardkemoterapi som ofta består av 5-fu kombinerat med oxaliplatin (Figur 4) (27). Ungefär 40 procent av individerna med metastatisk colorektal cancer har mutation i onkgenen k-ras (Figur 1 och Figur 4). För dessa individer förbättrar antikroppstillägget inte situationen, det finns till och med studier som visar att man får en sämre effekt genom kombinationen av kemoterapi och antikropp om man har en mutation i denna cancergen. 12 c a n c e r v å r d e n #1 2010

10 Målriktad behandling möjlighet och utmaning för patienter och personal Precis som för bröstcancer avseende HER2/neu och receptorer och för icke småcellig lungcancer avseende egfreceptorstatus, bör man därför rutinmässigt för patienter med colorektal cancer undersöka k-ras status eftersom effekten blir bättre om man har ett normalt K-ras status jämfört med om man har en mutation i denna cancergen. Bevacizumab har också studerats i ett stort antal studier vid colorektal cancer. Man finner en viss effekt med några månaders förbättring av den progressionsfria överlevnaden och i ett par studier har man också sett en förbättring av medianöverlevnaden med några månader (27). Hematologiska maligniteter kronisk myeloisk leukemi Tyrosinkinasinhibitorn imatinib hämmar funktionen av fusionsgenen bcrabl, som i stort är ansvarig för den maligna processen hos kml. De solida tumörerna har många fler mutationergenetiska skador, vilket gör dem mer svårbehandlade. Imatinib har i princip revolutionerat behandlingen av kml (28). Imatinib slår i stort sett ut alla tumörceller och kompletta cytogenetiska responser är rapporterat hos nästan 40 procent av individerna efter en medianbehandlingstid på 29 månader (28). Hos individer som utvecklat resistens mot imatinib har man nu utvecklat ytterligare två tyrosinkinashämmare benämnda dasatinib respektive nilotinib som kan användas för de individer som sviktar på imatinib. Biverkningar av målinriktade behandlingar En lång rad med helt nya biverkningar har identifierats med dessa mediciner. Biverkningarna kan delvis relateras till ett normalt uttryck i normalvävnaderna av de targets som dessa mediciner inhiberar. Beroende på deras delvis annorlunda verkningsmekanismer jämfört med cytostatika har man för targeted drugs ett delvis annorlunda biverkningsscenario från hudbiverkningar i form av rodnad, värmeökning akneliknande förändringar till biverkningar från mag- tarmkanalen i form av diarré. För bevacizumab har man också sett trombemboliska händelser samt utveckling av hypertoni och i sällsynta fall har man sett perforation av mag- tarmkanalen. Sunitinib har beskrivits ge upphov till biverkningar från händer och fötter, diarré, hypertoni och nedsatt sköldkörtelfunktion samt hjärttoxicitet. Som ovan diskuterades är det möjligen så att effekten av dessa targeted drugs i vissa fall kan vara bättre hos de individer som utvecklar biverkningar. För att säkerställa detta måste ytterligare analyser och ytterligare studier genomföras. Sammanfattning Så kallade målsökande cancerläkemedel, targeted drugs, har utvecklats i ett stort antal under den senaste tioårsperioden. Dessa mediciner kännetecknas av att de går mot ett antal väl definierade så kallade molekylära målstrukturer i cancerceller men även normala celler. Beroende på det sistnämnda förhållandet har man inte att förvänta sig att dessa mediciner kommer att bli biverkningsfria. För att optimalt utveckla dessa mediciner behöver man noggrant analysera vävnadsmaterial från tumörerna för att kunna förstå den potentiella skillnaden mellan olika individers tumörer och hur man bäst ska para ihop rätt medicin med tumörernas molekylära egenskaper. Denna del av medicinutvecklingen har hittills tyvärr inte kunnat genomföras och inte givits den prioritet som är av vikt för att vi än bättre ska kunna utnyttja denna nya och viktiga behandlingsarsenal. Förutom vävnadsprover från tumörer och normalvävnad är det viktigt att man parallellt använder sig av funktionella röntgenundersökningar såsom magnetkameraundersökningar och positronemissionstomografiundersökningar för att om möjligt kunna identifiera tidiga behandlingseffekter, både gynnsamma effekter och tidig sjukdomsprogress. Slutligen är det av vikt när man använder dessa mediciner som ofta är peroralt tillgängliga, att man har god förtrogen- c a n c e r v å r d e n #

11 Målriktad behandling möjlighet och utmaning för patienter och personal het med medicinernas ofta annorlunda biverkningsprofil jämfört med konventionella cytostatika. Det är i detta sammanhang viktigt att påpeka att här behövs det en god samverkan mellan behandlande läkare och onkologsjuksköterskan som är en viktig del i teamet för omhändertagande av dessa patienter på ett optimalt sätt. Genom ett rationellt utvecklande av dessa mediciner kommer de snart också att kunna sättas in tidigare i sjukdomsförloppet och då med målsättningen att bättre kunna bota patienterna, en grundförutsättning för detta är dock ett rationellt läkemedelsval i relation till tumörernas egenskaper. Hittillsvarande effekter av dessa nya mediciner har i allmänhet varit modesta men genom att förändra utvecklingsstrategierna enligt ovanstående principer torde förutsättningarna vara bättre att kunna använda medicinerna på ett mer rationellt sätt i framtiden. n Referenser 1. Beatson G. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment, with illustrative cases. Lancet1896;ii:104-7, EBCTCG. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet2005 May;365(9472): Wacker B, Nagrani T, Weinberg J, Witt K, Clark G, Cagnoni PJ. Correlation between development of rash and efficacy in patients treated with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib in two large phase III studies. Clin Cancer Res2007 Jul 1;13(13): Amador ML, Oppenheimer D, Perea S, Maitra A, Cusatis G, Iacobuzio- Donahue C, et al. An epidermal growth factor receptor intron 1 polymorphism mediates response to epidermal growth factor receptor inhibitors. Cancer Research2004 Dec 15;64(24): Etienne-Grimaldi MC, Pereira S, Magne N, Formento JL, Francoual M, Fontana X, et al. Analysis of the dinucleotide repeat polymorphism in the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene in head and neck cancer patients. Annals of Oncology2005 Jun;16(6): Tejpar S, Peeters M, Humblet Y, Vermorken JB, De Hertogh G, De Roock W, et al., editors. Relationship of efficacy with KRAS status (wild type versus mutant) in patients with irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer (mcrc), treated with irinotecan (q2w) and escalating doses of cetuximab (q1w): The EVEREST experience (preliminary data) ASCO Annual Meeting; 2008; Chicago: J Clin Oncol. 7. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, Snyder R, Mauriac L, Tubiana- Hulin M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. Journal of Clinical Oncology2005 Jul 1;23(19): Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. New England Journal of Medicine2001;344(11): Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE, Jr., Davidson NE, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2- positive breast cancer. New England Journal of Medicine2005 Oct 20;353(16): Smith I, Procter M, Gelber RD, Guillaume S, Feyereislova A, Dowsett M, et al. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet2007 Jan 6;369(9555): Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Rolski J, et al. Phase III Randomized Trial Comparing Doxorubicin and Cyclophosphamide Followed by Docetaxel (AC T) with Doxorubicin and Cyclophosphamide Followed by Docetaxel and Trastuzumab (AC TH) with Docetaxel, Carboplatin and Trastuzumab (TCH) in Her2neu Positive Early Breast Cancer Patients: BCIRG 006 Study. In: Rauscher F, editor. 32nd Annual CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium; December 9-13; San Antonio, Tx: Cancer Research; p. 500s, abstract Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, Alanko T, Kataja V, Asola R, et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. New England Journal of Medicine2006 Feb 23;354(8): Geyer CE, Forster J, Lindquist D, Chan S, Romieu CG, Pienkowski T, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. New England Journal of Medicine2006 Dec 28;355(26): von Minckwitz G, du Bois A, Schmidt M, Maass N, Cufer T, de Jongh FE, et al. Trastuzumab beyond progression in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: a german breast group 26/breast international group study. Journal of Clinical Oncology2009 Apr 20;27(12): Miller K, Wang M, Gralow J, Dickler M, Cobleigh M, Perez EA, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. New England Journal of Medicine2007 Dec 27;357(26): Miles D, Chan A, Romieu G, Dirix L, Cortés J, Pivot X, et al. Final Overall Survival (OS) Results from the Randomised, Double-Blind, Placebo- Controlled, Phase III AVADO Study of Bevacizumab (BV) Plus Docetaxel (D) Compared with Placebo (PL) Plus D for the First-Line Treatment of Locally Recurrent (LR) or Metastatic Breast Cancer (mbc). In: Rauscher F, editor. 32nd Annual CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium; December 9-13; San Antonio, Tx: Cancer Research; p. 495s, abstract Miller KD, Chap LI, Holmes FA, Cobleigh MA, Marcom PK, Fehrenbacher L, et al. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology2005 Feb 1;23(4): Lynch HT, Lynch PM. Molecular screening for the Lynch syndrome-- better than family history? New England Journal of Medicine2005 May 5;352(18): Pao W, Miller V, Zakowski M, Doherty J, Politi K, Sarkaria I, et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from never smokers and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A2004 Sep 7;101(36): Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine2006 Dec 14;355(24): Belldegrun A, Uppenkamp I, Rosenberg SA. Anti-tumor reactivity of human lymphokine activated killer (LAK) cells against fresh and cultured preparations of renal cell cancer. Journal of Urology1988 Jan;139(1): Tamaskar I, Pili R. Update on novel agents in renal cell carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther2009 Dec;9(12): Finn RS. Development of molecularly targeted therapies in hepatocellular carcinoma: where do we go now? Clin Cancer Res2010 Jan 15;16(2): Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, et al. Cancer statistics, CA Cancer J Clin2008 Mar-Apr;58(2): Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. New England Journal of Medicine2008 Jul 24;359(4): Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol2009 Jan;10(1): Chau I, Cunningham D. Treatment in advanced colorectal cancer: what, when and how? British Journal of Cancer2009 Jun 2;100(11): Deangelo DJ, Attar EC. Use of dasatinib and nilotinib in imatinibresistant chronic myeloid leukemia: translating preclinical findings to clinical practice. Leuk Lymphoma2009 Dec c a n c e r v å r d e n #1 2010

12 Målriktad behandling möjlighet och utmaning för patienter och personal M å l s t y r d b e h a n d l i n g i n o m C a n c e r vå r d e n En viktig roll och ett viktigt ansvarsområde för sjuksköterskan Clementine Molin Leg ssk, områdeschef Kliniska prövningsenheten, Onkologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Målstyrd behandling är ett mycket spännande område inom cancervården och forskningen. I kliniken används idag ett ökande antal målstyrda läkemedel som också kallas target-läkemedel. Ännu fler är under utveckling i preklinisk stadium eller de testas i alla faser, från fas I till IV, för de flesta tumörtyperna i kliniska läkemedelsprövningar. De nya läkemedlen används som monoterapi eller i kombination med kemoterapi och eller strålbehandling. Jonas Bergh har i föregående artikel beskrivit vilka läkemedel som används idag för de olika indikationerna, nedan finns de schematisk samlade. För närvarande finns det alltså två huvudtyper av målsökande terapier: c a n c e r v å r d e n #

13 Målriktad behandling möjlighet och utmaning för patienter och personal 1. Monoklonala antikroppar De antikroppar som används vid behandling är monoklonala antikroppar, de kan inte ta sig in i celler, utan verkar externt. De administreras intravenöst. Monoklonala antikroppar förkortas MAb därför slutar mediciner som innehåller monoklonala antikroppar på mab. De följande är registrerade i Sverige: Generiskt namn Produktnamn Antikropp, riktas mot Indikation tumörtyp Ursprung Bevacizumab Avastin VEGF/VEGFR mcrc,bröst, Humaniserad lung, njur Cetuximab Erbitux EGFR CRC, H&H Chimär Panitumumab Vectibix EGFR CRC Fullt human Trastuzumab Herceptin HER2/neu-receptor Bröst Humaniserad Inom hematologi Alemtuzumab* Campath CD52-antigen B-cellig KLL Humaniserad Rituximab MabThera CD20-antigen B-cellig NHL Chimär *ges som s c injektion 2. Små molekyler Små molekyler, nibberna verkar inuti cellen och administreras per oralt. Följande läkemedel i denna grupp är registrerade i Sverige: Hämning av signalvägar - Generiskt namn Produktnamn Tyrosinkinashämmare Indikation tumörtyp Erlotinib Tarceva EGFR NSCLC, pancreas Imatinib Glivec Bcr-Abl, C-Kit, PDGF-R GIST, KML Lapatinib Tyverb EGFR, HER-2 Bröst Sorafenib Nexavar mutiple Njur,lever Sunitinib Sutent multiple Njur,GIST Generiskt namn Produktnamn Hämning av signalvägar Indikation tumörtyp Everolimus Afinitor m-tor Njur Temsirolimus* Torisel m-tor Njur Inom hematologi Dasatinib Sprycel Bcr-Abl, Src KML, ALL Nilotinib Tasigna Bcr-Abl KML *ges iv. Temsirolimus kan orsaka infusions- och överkänslighetsreaktioner som ska behandlas enl. föreskrifter. Sjuksköterskan roll och ansvarsområden Sjuksköterskans roll och ansvarsområde inom målstyrd behandling skiljer sig inte från den som vi har generellt inom cancerv ården och kan sammanfattas under följande rubriker: Informera och utbilda patienten och anhöriga om behandlingen. Känna igen förväntade biverkningar samt förstå hur man kan förebygga och behandla dem. Administrera behandlingen. Ge stöd till patienter och anhöriga. Informera och utbilda patienten och an höriga om behandlingen Ett faktum är att utvecklingen går i rasande fart och att vi måste ta till oss mängder av information inom kort tid. För att kunna informera och utbilda våra patienter på bästa sätt behöver vi själva ha förståelse och fördjupade kunskaper om: Hur normala celler delar sig och utvecklas. Faktorer som styr celldelning och differentiering. Hur tumörer uppstår och växer. Vilken roll immunförsvaret har under cancerutvecklingen. Känna igen förväntade biverkningar samt förstå hur man förebygger och behandlar biverkningar Eftersom målstyrda läkemedel har en annan verkningsmekanism än kemoterapi har de en annan biverkningsprofil och vi konfronteras därför med nya biverkningar som vi måste lära oss hantera och om möjligt förebygga helt eller minska i allvarighetsgrad (1, 2). Tyvärr finns det inte utrymme i denna artikel att beskriva biverkningarna och dess behandling. Cancervården har under organiserat och kommer under 2010 och 2011 att organisera eons (European Oncology Nursing Society) uppdaterade utbildning Target Initiativet, en avgiftsfri endagskurs. Kursen har som syfte att ge onkologisjuksköterskor en kunskapsgrund om molekylärbiologi, målstyrda läkemedel och dess omvårdnadsaspekter som man kan bygga vidare på när nya läkemedel kommer in i kliniken (information om kursen finns annonserad i denna tidning). I detta temanummer av Cancervården finns även en artikel om hudbiverkningar. Administrera behandlingen Hantering och administration av monoklonala antikroppar Det är viktigt att alltid kontrollera instruktionerna, de kan nämligen variera från antikropp till antikropp. Monoklonala antikroppar är proteiner och därför ömtåliga molekyler och får därför inte utsättas för extrema temperaturer eller skakas kraftigt. Vissa behöver administreras med ett filter, kopplat till infusionsaggregaten. Infusions- och överkänslighetsreaktioner (Figur 1): Tidiga MAbs var murina och orsakade immunsvar hos människor, vilket begränsade deras säkerhet och effekt. Chimära MAbs har en human konstant del och murina variabla delar och är potentiell immunogeniska vilket kan leda till allvariga infusionsreaktioner. Humaniserade MAb har låg potential för immunogenicitet, men kan framkalla immunreaktion som kan ge en infusionsreaktion. Fullt humana MAbs utvecklades med avsikt att minimera immunogencitet och har en mindre risk att orsaka infusionsreaktion, men risken kan aldrig uteslutas (3). När vi får en ny antikropp i vår verksamhet är det bra att kontrollera vilken sorts antikropp vi har att göra med. Vi har också fått en förklaring till varför vi i vissa fall använder premedicinering och i andra fall inte. Vi kan skilja på infusions- och överkänslighetsreaktion fast en infusionsreaktion och överkänslighets har likartade symptom. En infusionsreaktion: är en symtombild på en infusion av vissa kemoterapeutiska eller bioterapeutiska läkemedel som yttrar sig genom diverse symtom såsom feber till influensa liknande symtom som är kopplade till frisättning av cytokiner. Reaktionen kan utveckla sig till mer allvariga symtom och i värsta fall till anafylaxi. Graderingen av reaktionen finns 16 c a n c e r v å r d e n #1 2010

14 Målriktad behandling möjlighet och utmaning för patienter och personal cetuximab, rituximab bevacizumab, trastuzumab, alemtuzumab panitumumab i ctcae v3.0 (4). Reaktionen uppstår snabbt efter att infusionen har påbörjats och försvinner vanligen inom 24 timmar. En överkänslighetsreaktion: är en immunreaktion som förmedlas av immunglobulin (IgE), en antikropp som bildas som respons för exponering till antigenen (läkemedlet). En sann överkänslighetsreaktion uppstår inte ofta vid första exponering av ett läkemedel (3). Det är viktigt att det finns tydliga skriftliga riktlinjer för att förebygga och behandla reaktioner och att lämplig utrustning finns på plats vid varje administrationstillfälle. Hantering och administration av tyrosinkinashämmare Förutom temsirolimus*, som ges i v, ges dessa läkemedel per oralt. Det ärviktigt att kontrollera instruktionerna för administration eftersom det finns små och stora skillnader mellan dem vad det gäller t ex: Tidpunkt för administration och frekvens, med eller utan intag av föda. Om tabletterna får krossas eller lösas i vatten. Om grapefrukt och produkter som innehåller johannesört skall undvikas. Eftersom patienter kommer att ta sin behandling hemma är det viktigt att de är väl informerade om biverkningarna. Det är också viktigt med pro-aktiv kontakt från vården så att patienten får möjlighet att stämma av med oss och ställa frågor. Vi kan då följa upp i god tid om patienten kan hantera de eventuella biverkningarna. Brist på förståelse av biverkningar kan äventyra behandlingsföljsamhet och leda till ett sämre resultat. Ge stöd till patienter och anhöriga Patientens följsamhet i samband med peroral behandling diskuteras regelbundet i omvårdnadslitteraturen. Definitionen för följsamhet är enligt Patridge: I vilken utsträckning en patientens beteende stämmer överens med medicinska råd (5). Faktorer som spelar en roll för patients följsamhet är motivation, doseringsschema, komplexitet av doseringsscheman, val av tidpunkt för en dos i relation till matintag, biverkningar och deras behandling (5, 6). Att patienten förstår varför man får behandlingen är viktigt, god information både skriftlig och muntlig vid rätt tillfälle är av största värde. Sjuksköterskan har en viktig roll i informationsprocessen och att kunna träffa patienten på en specifik sjuksköterskemottagning skapar goda förutsättningar för det. Biverkningsprofilen för målstyrda läkemedel anses vara väl tolererbar jämfört med den för kemoterapi men det är viktigt att komma ihåg att t ex hudbiverkningar, hfsr och trötthet kan ha stor påverkan på patientens livskvalitet. Sjuksköterskan har en viktig roll att ge stöd till patienten och kan genom kunskap och goda råd hjälpa patienten genom en tyngre period i behandlingen. Sammanfattning Målstyrd behandling är en utmaning för sjuksköterskan i cancervården. Det är viktigt att inse att vi förutom egen fördjupad kunskap också behöver förutsättningar i vårdorganisationen. De nya behandlingsregimerna kräver fler patientbesök, fler behandlingstider och proaktiva uppföljningsmöjligheter för patienter som tar sina läkemedel hemma. För detta krävs ytterligare resurser för den idag så pressade vården. Eftersom informationsflödet är omfattande är det viktigt med strukturerad skriftligt information inte bara för patienterna utan också för personalen. Det behövs funktioner för att regelbundet kunna uppdatera denna information. För att kunna ge skräddarsydda behandlingar till våra patienter behöver vi mer kunskap. Det får vi fram genom kliniska prövningar men det finns också ett behov av omvårdnadsforskning för att kunna få svar på frågor som berör sjuksköterskans roll och ansvarområde inom målstyrd behandling. n Referenser 1. Kursförberedande instuderingsmaterial och kurspärm: Target initiativet, EGFR-hämmare vid cancer EONS, Kurspärm: Target initiativet, EONS, G Wilkes. Managing drug infusion reactions: focus on cetuximab monoclonal antibody therapy. Clinical Journal of Oncology Nursing, June 2008;12:Number 3 4. Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0, December 12, 2003, ( 5. Patridge et al. Adherence to Therapy With Oral Antineoplastic Agents. Journal of the National Cancer Institute, Vol 94, no 9, , 2002 c a n c e r v å r d e n #

15 Målriktad behandling möjlighet och utmaning för patienter och personal Hudbiverkningar vid målsökande behandlingar ett kunskapsspridningsprojekt Cancervården idag med målsökande behandlingar är komplex och ställer höga krav på sjuksköterskor som vårdar dessa patienter. Target är ett utbildningsinitiativ för sjuksköterskor i onkologisk vård om behandlingar med målsökande läkemedel. Kursen arrangeras av European Oncology Nursing Society (EONS) med stöd av Merck AB och har genomförts i Sverige av Sjuksköterskor i Cancervård. Kursens innehåll var användning, hantering, administrering, verkningsmekanismer samt omvårdnad av biverkningar hos dessa målsökande behandlingar. Anki Delin Eriksson, RN, MSc, Erén Svensson, RN, BN and Kristina Welinder, RN. The Unit of Research and Development, Department of Oncology, Sahlgrenska University Hospital, Göteborg, Sweden Background Care of cancer patients undergoing treatment with targeted agents is complex and places high demands on the nurses who take care of them. The Target Educational Initiative for Oncology Nurses features a course arranged by the European Oncology Nursing Society (EONS) and conducted in Sweden by The Swedish Cancer Nursing Society. The course syllabus includes mechanisms of action, management, administration, and care of side effects. Our oncology services in Göteborg needed a tool to manage care of cutaneous side effects associated with targeted agents. Purpose To meet clinical needs by creating uniform guidelines and management methods for cutaneous side effects associated with targeted agents, and to integrate these into clinical practice, as well as to reassess the guidelines after 6 months. Method To search the literature for cutaneous side effects associated with targeted agents, and develop evidence-based guidelines. Throughout the process, contact was maintained with specialist physicians and the clinical director in the field. Results Guidelines were formulated. The introduction presents a brief synopsis of targeted agents. The various cutaneous side effects are then presented and ranked according to the method described by the National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0. Pictures of each cutaneous side effect facilitate visualization and grading. After each side effect is graded, suggestions for management are provided. The guidelines also include general advice and information for nurses to give to patients to help prevent cutaneous side effects through self-care. The guidelines are readily accessible in a binder on each unit, as well as on the internal website. Implementation of guidelines began with informational meetings held in the workplace with all occupational categories. After 6 months a questionnaire was sent to all occupational categories at the medical centre to assess the guidelines and find out whether they had been helpful in the assessment of cutaneous side effects. The results showed that those who used the guidelines were generally satisfied with them. They found the material to be informative, appropriate for educational purposes, easy to peruse and well organized. Conclusion The project has resulted in a readily accessible tool that has enhanced knowledge about cutaneous side effects associated with targeted agents and has contributed to both safe and standardized care for patients. Leg.sjuksköterskorna vid FOU-Enheten, Verksamhet Onkologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset; Anki Delin Eriksson, utbildnings- och utvecklingssjuksköterska, Erén Svensson och Kristina Welinder, studiesjuksköterskor. Kontakt: anki.delin.eriksson@vgregion.se Deltagarna som gick denna utbildning fick i uppdrag att utföra ett kunskapsspridningsprojekt utifrån det behov som fanns inom den egna verksamheten. Vi arbetar inom Verksamhet Onkologi på Sahlgrenska Sjukhus (su/s) i Göteborg. Inom vår verksamhet fanns ett behov av ett enkelt verktyg i samband med omhändertagande av hudbiverkningar vid målsökande behandlingar. Syftet med vårt projekt blev då att utifrån verksamhetens behov skapa enhetliga riktlinjer och arbetsmetoder vid hudbiverkningar i samband med målsökande behandlingar samt att implementera dessa ute i den kliniska verksamheten. I projektet ingick även att utvärdera riktlinjerna efter sex månader. Målgruppen i detta arbete var all vårdpersonal på kliniken. Utifrån den litteratur som vi använt oss av i kursen, samt artiklar som vi sökt, arbetade vi fram ett pm. Detta pm innehåller en kort medicinsk bakgrund om målsökande behandlingar. Därefter presenteras de olika hudbiverkningarna graderade enligt National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events v3,0 (ctcae). För att visualisera och på så sätt underlätta bedömningen av grad finns bilder på respektive hudbiverkan och efter varje gradering anges förslag på åtgärd. I riktlinjerna finns också allmänna råd och information som sjuksköterskorna skall ge till patienterna. Detta för att patienterna skall kunna bedriva egenvård och förebygga hudbiverkan. Under arbetets gång hade vi kontinuerlig kontakt med en specialistläkare på kliniken som granskade utifrån ett medicinskt perspektiv. c a n c e r v å r d e n #

16 Målriktad behandling möjlighet och utmaning för patienter och personal Under implementeringsfasen togs kontakt med verksamhetschef och vårdenhetschefer för att därefter ge information på arbetsplatsträffar till alla yrkeskategorier. Riktlinjerna finns lättillgängligt på varje enhet i en pm-pärm samt på den interna webbsidan. En utvärdering gjordes efter sex månader i form av en enkätundersökning där syftet var att undersöka om riktlinjerna hade varit till stöd vid bedömningar av hudbiverkningar. Denna lämnades ut till alla yrkeskategorier på kliniken. Det visade sig att de som använt riktlinjerna överlag var nöjda. De tyckte att materialet var informativt, bra underlag för undervisning, lättöverskådligt och väl strukturerat. Vårt Kunskapsspridningsprojekt har vi dessutom presenterat i form av en poster på ecco 2009 i Berlin. Vi ska här illustrera hur PM:et är upplagt. Vi väljer att presentera riktlinjerna med början från de allmänna råden och därefter graderingarna. Medvetet har vi utelämnat den bakgrund som beskriver den medicinska delen och refererar för det till annan artikel i tidningen. PM Hudbiverkningar vid målsökande behandlingar Allmänna råd Patienten bör informeras om risken för hudproblem innan start av behandling och vikten av förebyggande behandling med milda hudvårdsprodukter. Informera också patienten om hur utslagen ser ut och att det är en vanligt förekommande biverkan. Patienten utvecklar långsamt torr hud allteftersom behandlingen fortskrider. Riskfaktorer för ökad torrhet är ålder, tidigare behandling med cytotoxiska läkemedel och tidigare atopiskt eksem. Acneliknande utslag Uppträder efter några dagars behandling och kulminerar efter 2 9 veckor, kan variera i intensitet. Visar sig som erytematösa follikulära knottror som kan utvecklas till varfyllda blåsor. Sammanflytande smärtsamma sårskador i svåra fall. Utslagen är oftast koncentrerade till överkroppen och områden med många talgkörtlar t ex ansikte, hals, skuldror, bakom öronen, över bålen (v-form) och hårbotten. Grad Acneutslag Åtgärd 1 Mild Inga subjektiva besvär Överväg lokalbehandling t ex krämer med antimikrobiell effekt och antibiotikakrämer 2 Måttlig Subjektiva besvär Lokal och/eller systemisk behandling t ex kortisonkräm omfattande mer än i kombination med antibiotika peroralt. 50 % av kroppsytan Obs! Hydrokortison kan framkalla akuta hudbesvär samt att ha de problem som kan uppträda vid långtidsbehandling i åtanke. 3 Svår Generella eller kraftigt Lokal och systemisk behandling. Som grad 2+ ev kontakt med inflammatoriska utslag hudkonsult. Paus i behandling alternativt dosjustering omfattande mindre än 50 % av kroppsytan. Smärta 4 Allvarlig Generella ulcerationer, Avsluta behandling. Kontakta hudkonsult. nekros, blåsbildning. Allmänpåverkan Eksem/klåda Kan uppstå efter flera veckors behandling. Grad Eksem/klåda Åtgärd 1 Mild Maculopapulär 1 rodnad, lokaliserad klåda Lokalt mjukgörande 2 Måttlig Rodnade utslag/klåda/fjällning. Grupp II steroid, lokalt ev antihistamin peroralt. Subjektiva besvär mindre än 50 % av kroppsytan. Intensiv/utbredd klåda. 3 Svår Generell erythrodermi 2. Grupp III steroid. Antihistamin p.o. Vätskande Papulära utslag ev blåsor. Fjällning. badda med alsolsprit och smörj med Mer än 50 % av kroppsytan. Uttalad klåda. Betametason med chinoform (bakteriedödande) 4 Allvarlig Generell exfoliativ 3 / Se grad 3 Bullös 4 ulcerativ dermatit 5. Ev. hudkonsult 1 utslag som består av både fläckar och blemmor 2 samlingsnamn för olika hudsjukdomar med stark allmän hudrodnad 3 avskalning eller avflagning 4 hudblåsa som är större än 0,5 cm 5 hudinflammation Torr hud (xerosis) Utvecklas gradvis, kan uppstå efter flera veckors behandling och kan medföra klåda. Kan uppträda var som helst på kroppen. Grad Torr hud Åtgärd 1 Mild Asymtomatisk Mjukgörande kräm 2 Måttlig Lätta symtom Mjukgörarande kräm 3 Svår Mjukgörarande kräm; diskussion med hudkonsult; ev dosjustering 4 Allvarlig Mjukgörarande kräm; diskussion med hudkonsult; ev dosjustering Nagelförändringar Uppstår oftast efter cirka åtta veckors behandling med främst paronykier 6 och ibland pyogent 7 granulom 8. Grad Nagelförändringar 1 Mild Missfärgning/ojämnheter. 2 Måttlig Smärta nagelbädd. Nagelavlossning. Infektioner. Åtgärd Badda med alsolsprit, vid candidaparonyki använd antimykotikum kräm med hydrokortison. Pyogent granulom penslas med 2 % lapislösning, oftast behövs elektro-koagulation, remiss till dermatolog. Operera ej delar av eller hela nageln Överväg lokal antibiotika eller lokal steroid behandling. 6) inflammation I nagelvalsen och dess bindväv. 7) varbildande 8) svullnad eller svulst bestående av granulationsväv Fissurer Uppkommer på fingertoppar, nagelband, hälar och tår. Behandlas med: Alsolspritkompress alt. Sorbact alt. väteperoxid, vid behov kräm Betametason med chinoform (bakteriedödande). Fuktighetsbevarande hydrocoloidplattor kan skrivas på recept. Hår/Ögonfransar Hårförändringar uppkommer vid långtidsbehandling. Hårstrukturen ändras och blir finare och mjukare samt ögonfransarna kan bli längre och i vissa fall falla av. Långa och besvärande ögonfransar kan klippas, vid svårigheter eller risk för skada kontakta ögonläkare. Genomgående för alla biverkningar gäller det att vara uppmärksam på ev sekundärinfektioner, tag en sårodling, sätt in p.o antibiotika initialt och avvakta odlingssvar för korrigering av initial ordination. 20 c a n c e r v å r d e n #1 2010

17 Målriktad behandling möjlighet och utmaning för patienter och personal Det acneliknande utslagen utvecklas normalt under de första behandlingsdagarna och når sin topp efter omkring 2 9 veckor, varefter de gradvis avtar. Patienten som drabbas av utslag kan behöva extra stöd och uppmuntran. Teamet skall vara observant på tecken som depression och isolering r/t utslag i t ex ansiktet. Patienten kan behöva psykologiskt stöd vid svåra hudutslag. Nagelskador inträffar senare under behandlingen, 4 8 veckor efter start. Patienten bör undvika våtkontakter. Informera vikten av att inspektera sina naglar. Använd gärna sandaler om möjligt. Informera patienten att inte klämma på blåsor då detta kan leda till ärrbildning och bakteriell infektion. Vid oral administrering av egfr hämmare skall tabletten intas på tom mage eftersom föda kan öka absorptionen och därmed serumkoncentrationen och risk för biverkningar. Läkemedlet skall tas regelbundet. Uppmana patienten att använda sig av hjälpmedel som medicindo- sett, eller kalender för optimal följsamhet. Övervaka följsamheten genom täta kontakter med patienten. Informera patienten om att inte sluta ta medicinen vid förväntade biverkningar av låg grad. Information till patienten Informera patienten om nedanstående åtgärder för att förebygga eventuella hudbiverkningar. Använd: oparfymerade fuktkrämer/mjukgörande från behandlingens början t ex Eucerin. milda, oparfymerade duscholjor och badoljor i stället för duschgel och tvål, ljummet vatten vid bad och dusch. solskyddsmedel vid solexponering. vattenbaserad make-up. Vid borttagande av make-up använd hudvänlig flytande ansiktsrengöring. Informera patienten om att undvika: exponering för solljus, kraftiga vindar och fukt starka tvätt, disk och rengöringsmedel stark parfym vanlig kosmetisk make-up hudprodukter som innehåller alkohol åtsittande kläder egenbehandling med receptfria acnemedel vilka leder till uttorkning n Referenslitteratur Lindskog, Zetterberg. 2004, Medicinsk Terminologi Mendelsohn, J., 2001: Endocrine-related Cancer. Volym 8. s.3-9. Seagert, S & Van Cutsem, E, 2005; Ann Oncol. Vol 16 (9) Target, 2006, Target initiativet EGFRhämmare vid behandling av cancer, Kurspärm, European Oncology Nursing Society. Thomas M, Cetuximab: Adverse Event Profile and Recommendations for Toxicity Management. Clin J Oncol Nurs 9(3) Wood, L., m.fl., 2003: Molecular and Targeted therapies in cancer: from concept to Chairside. ONS-monografi. Volym 1 Nummer 1. Uppmuntra patienten till att i ett tidigt skede ta upp och diskutera hudbiverkningar med vårdteamet.

18 Målriktad behandling möjlighet och utmaning för patienter och personal Källa: Genentech Som en bunke spagetti Targetläkemedlens väg till Nya targetläkemedel blir ett allt vanligare behandlingsalternativ på vår onkologiska klinik och dagvårdsavdelning. Att först och främst själv lära mig förstå grunderna i dessa nya läkemedels väg till ett behandlingsresultat, för att sedan kunna informera patienter kändes mycket viktigt. Christin Näslund, forskningssjuksköterska, Onkologkliniken, Länssjukhuset Sundsvall-Härnösand, Sundsvall christin.naslund@lvn.se Bland det första jag stötte på, när jag letade information om dagens revolutionerande läkemedel inom onkologi, var bilden av cellens signalvägar för dessa små och stora antikroppar. Det är en bild som ser ut som en bunke spagetti, eller som andra väljer att kalla det, en skiss av Londons tunnelbanesystem. När jag sedan fick förmånen att delta i den första Targetkursen i Sverige, en kurs som initierats av European Oncology Nursing Society (eons) med stöd från Merck AB och som genomfördes av Sjuksköterskor i cancervård, ingick ett obligatoriskt kunskapsspridningsprojekt. Mitt val av ämnesområde kändes självklart. Jag hade redan upptäckt, att jag gång på gång behövde repetera och uppdatera mina kunskaper för att få den komplicerade verkningsmekanismen att fastna i minnet. Information finns i massor det blev jag snabbt varse! Dock, den information jag kände var relevant för mig som sjuksköterska och den som gick att förmedla till patienten, var spridd och diger att sovra i. Hur gör man då läkemedlens komplexa mekanism i och utanför cellerna, något sånär begriplig på ett kortfattat, tydligt, lättillgängligt och i det dagliga arbetet på vår behandlingsavdelning, användbart sätt? Jag kände det som en utmaning att försöka! 22 c a n c e r v å r d e n #1 2010

19 Målriktad behandling möjlighet och utmaning för patienter och personal Lättillgänglig uppslagsbok Jag hade en idé om någon typ av lätttillgänglig uppslagsbok som jag först förankrade med mina kollegor på onkologmottagningen. Mina kollegor var positiva. Det fanns ett uttalat behov och vår klinikchef godkände projektet. Målgrupp för mitt projektarbete blev sjuksköterskor på onkologkliniken i Sundsvall. Syftet var att utarbeta och fortlöpande uppdatera faktablad, ett för varje Targetläkemedel, som används på vår klinik. Därefter samla dem i en lätttillgänglig pärm. Jag funderade igenom vad vi sjuksköterskor behöver för kunskapsgrund för att på ett tryggt sätt kunna informera vad som är primärt att ha med vid information till patienterna. Dels utifrån vad som är medicinskt viktigt att ha kunskap om; läkemedlens biverkningprofil, dels vad dagens patienter ofta frågar; hur fungerar läkemedlet?, det är alltså ingen cytostatika/cellgift?, hur och när ska jag ta tabletterna? Jag hade inte intentionen att redovisa hur biverkningarna behandlas, detta är ett kapitel för sig, som dessutom flera av mina kollegor beskrivit i egna projekt. Vi har även utvecklat mallar för riktade frågor målet och gradering av biverkningar vid uppföljande toxicitetskontroller via telefonkontakt med patienterna. Relevant information för sjuksköterskor Grundläggande och relevant för oss sjuksköterskor, och även för dagens pålästa patienter, ansåg jag det vara att ha med information om följande: Läkemedlets generiska namn och produktnamnet, t ex Cetuximab/Erbitux. Typ av Targetläkemedel (eftersom namnet i sig förmedlar information), t ex chimär monoklonal antikropp. Indikation (jag begränsade mig till att uppge de indikationer som är relevanta för vår verksamhet), t ex metastaserad coloncancer. Beredningsform, IV Infusion. Doseringsprincip, t ex veckovis/uppladningsdos. Viktig information vid administrationstillfället såsom premedicinering eller inte, t ex T Cetirizin, Inj betapred. TRASTUZUMAB TYP INDIKATION BEREDNINGSFORM DOSERING PREMEDICINERING SPECIFIKA OBSERVATIONER VERKNINGSMEKANISM / TARGET Specifika observationer angående biverkningar, infusionsrelaterade; t ex frossa, dyspné eller fördröjda, t ex hud; rash, acneliknande utslag. Kortfattat om verkningsmekanism/ target, t ex blockering av egfr, celloch kärltillväxt hämmas. När jag kom till den sista punkten på faktabladet, insåg jag behovet av en lättförståelig generell översikt hur Targetläkemedlen fungerar på sin väg genom cellen. I och med att jag i text började beskriva detta, kände jag att en illustration också behövdes. Det resulterade i en mycket schematisk bild av cellen och dess signalvägar. När jag sedan betraktade vad jag skrivit och ritat, kände jag starkt, att jag som användare av informationspärmen, också skulle vilja ha en lista med ordförklaringar. Jag utgick från den bild och text jag slutligen bestämt mig för att använda, och kompletterade med ordförklaringar ordnade i bokstavsordning. Resultatet blev slutligen en uppslagsbok i pärmformat med titeln Något om Targetläkemedel och verkningsmekanism sjuksköterskehandledning, onkologkliniken, Sundsvalls sjukhus. Pärmen är strategiskt placerad på vår sjuksköterskeexpedition på dagvårdsavdelningen. Ett blad för varje registrerat Targetläkemedel allteftersom det börjar användas på vår onkologklinik i Sundsvall. Pärmen består i nuläget av 17 sidor. Utvärdering genom frågeformulär Hur skulle då detta projekt utvärderas? Jag valde att göra ett formulär, vilket jag satte på framsidan av informationspär- HERCEPTIN (Roche) Humaniserad monoklonal antikropp Bröstcancer Infusion iv Veckovis alt var 3:e vecka Kur 1 (uppladdningsdos) 90 min, därefter 60 (30) min T Cetirizin, T Alvedon Infusionsrelaterat: frossa, feber, hypotension, bronkospasm Hjärttox (svikt) LVEF-kontroller Blockerar specifikt HER2, obligatorisk testning av överuttryck Andra troliga verkningsmekanismer: nedreglering av vissa angionetiska tillväxtfaktorer, förstärker effekten av cytostatika. Kan även stimulera kroppens eget immunförsvar, vilket ev bromsar tillväxt av tumörceller Pärmen innehåller grundläggande information om i nuläget nio targetläkemedel, här exemplifierat av bilden för Hercptin. Motsvarande sidor finns i nu lägeet för läkemedlen Avastin, Erbitux, Glivec, Nexavar, Sutent, Tarceva, Tyverb samt Vectibix. CN CN 2008 NÅGOT OM NÅGOT TARGETLÄKEMEDEL OM TARGETLÄKEMEDEL OCH VERKNINGSMEKANISM OCH VERKNINGSMEKANISM TILLVÄXTFAKTORRECEPTOR extern del TILLVÄXTFAKTORRECEPTOR transmembran del TILLVÄXTFAKTORRECEPTOR intern del RECEPTORTYROSINKINAS (vissa receptorer har eget kinas i sin struktur) CELLMEMBRAN CYTOPLASMA CELLKÄRNA med transkriptionsfaktorer, förbereder celldelningen CN 2008 KINASER FOSFAT SJUKSKÖTERSKEHANDLEDNING, ONKOLOGKLINIKEN, SUNDSVALLS SJUKHUS SJUKSKÖTERSKEHANDLEDNING, ONKOLOGKLINIKEN, SUNDSVALLS SJUKHUS CN Kontakta författaren för att ta del av pärminformationen i sin helhet. Källor: FASS på internet, läkemedelsföretagens broschyrer med specifik läkemedelsinformation, en artikel i Onkologi i Sverige, nr 4-07, s 52 57, och kurspärmen vi använde i utbildningen, Targetinitiativet, kurspärm, EONS, Ras Raf LIGAND ex tillväxtfaktor: EGF, HER2 SIGNALÖVERFÖRINGSVÄG via BUDBÄRARPROTEINER (= aminosyror ex tyrosin) Budbärarproteinernas namn, (ex Ras, Raf) beskriver endast molekylen Kinaser aktiverar proteinet genom att binda fosfat till aminosyran men. På arbetsplatsträffar informerade och påminde jag om att varje gång pärmen användes som uppslagsverk skulle formuläret fyllas i. Min ambition var att efter tre månader, utifrån givna kommentarer, utvärdera om materialet varit användbart. Resultatet blev, att de kommentarer som skrevs ner kom ganska omgående och var positiva. Därefter har jag muntligen fått positiv respons. Efter att ha blivit ombedd att berätta om projektet och dess resultat på klinikens utbildningar för cytostatikakörkort, har även våra andra avdelningar på kliniken, strålbehandlingsavdelning och vårdavdelning, efterfrågat och fått en egen pärm. Sammanfattningsvis uppfattade jag att jag hade lyckats förmedla grundläggande fakta angående Targetläkemedlen på ett tydligt och kortfattat sätt. Positiv respons från mina sjuksköterskekollegor och läkare på kliniken har bekräftat detta. n c a n c e r v å r d e n #

20 P o r t r ä t t e t B i r g i t H R a s m u s s e n Privat foto. Danskan som fastnade i norr Mitt under en av oräkneliga snöstormar denna vargavinter, talar vi med professorn i Omvårdnad vid Umeå Universitet, sjuksköterskan Birgit H Rasmussen. Vi talar om nyfikenhet som drivkraft, om världens finaste yrke, om palliativ forskning och vikten av att nå ut med den nya kunskapen i den kliniska verksamheten. Eva Gärdsmo Pettersson ljournalist, medlem i Cancervårdens redaktion eva.vesuvius@telia.se Det är en spännande resa som Birgit H Rasmussen gjort sedan hon blev legitimerad sjuksköterska hemma i Köpenhamn, En resa som styrts av nyfikenhet och en egen vilja att lära mer. Jag har alltid vetat att det var sjuksköterska jag ville bli. Det är världens finaste yrke och är något att vara mycket stolt över att vara, säger hon. Hennes egen drivkraft som sjuksköterska har tagit henne till många olika länder. Förutom i Danmark, så har Birgit arbetat i Peru, usa, Norge och sedan 1992 i Sverige. Idag är hon en väl ansedd forskare inom palliativ vård och vård i hemmet sett ur olika patientgruppers perspektiv, men att det skulle bli dessa forskningsområden var inte hela tiden självklart. Hon har arbetat som volontär, samt inom specialistområdena medicin och infektion, innan fokus blev mer inriktat på omvårdnaden av patienter i livets slutskede tog hon en vårdlärarexamen i Köpenhamn. Det väckte, berättar hon medan snön viner utanför husknuten, hennes teoretiska kunskapstörst men fortfarande inte med tanke på egen forskning. Det var ännu ovanligt med forskande sjuksköterskor på den tiden. Forskarlustan väcktes istället på allvar i usa några år senare. Jag arbetade som sjuksköterska i usa och fick erbjudande om att studera på University of Illinois ledde studierna fram till en Master of Science och det var först då jag blev riktigt intresserad av att själv forska, minns Birgit H Rasmussen. Ville till Sverige Efter usa-åren flyttade Birgit till Norge och det var där den egentliga inriktningen på palliativ omvårdnad började. Efter några år ville hon gå en doktorandutbildning. Hon visste att Sverige fått sin första professur i omvårdnad och ville därför gärna gå utbildningen i Sverige. 24 c a n c e r v å r d e n #1 2010