Farmakologisk smärtbehandling

Transkript

1 10 Farmakologisk smärtbehandling M ADS W ERNER M ARIE L UNDBERG

2 Överläkare MADS WERNER Smärtenheten vid Anestesi- och IVAkliniken, Universitetssjukhuset, Lund Författare: Smärtsjuksköterska MARIE LUNDBERG Smärtenheten vid Anestesi- och IVAkliniken, Universitetssjukhuset, Lund Illustrationer av Mads Werner i samarbete med Elixir Reklambyrå AB. Janssen-Cilag AB och författarna.

3 I NTRODUKTION TILL SMÄRTBEHANDLING Farmakologisk smärtbehandling förutsätter behandlingsmål samverkande metoder smärtanalys Bild 1A Smärtbehandling har en hög prioritet ur humanitär synvinkel och en väl genomförd smärtbehandling leder också till fysiologiska vinster. Den smärtutlösta frisättningen av stresshormoner medför oönskade cirkulatoriska och metabola effekter, som kan minskas genom analgetikatillförsel. Smärta leder till immobilisation. Den rörelsebefrämjande funktionen av smärtbehandlingen motverkar uppkomsten av djup ventrombos, tarmatoni och atelektaser, men kanske viktigast av allt ökar cancerpatientens livskvalitet. Farmakologisk smärtbehandling förutsätter: - behandlingsmål - samverkan mellan metoder och mellan ämnesområden - en adekvat smärtanalys 3

4 ml 085 CADD-PCA Behandling av cancerrelaterad smärta smärttillstånd smärtanalys Behandlingsmål ostörd nattsömn smärtlindring i vila smärtlindring i rörelse utredning behandling av tumör kurativ/palliativ kirurgi strålbehandling cytostatika symtomatisk smärtbehandling smärtlindring smärtfrihet Bild 1B Behandlingsmålen för den farmakologiska smärtbehandlingen bör vara realistiska. WHO s delmål är: - ostörd nattsömn - smärtlindring i vila - smärtlindring i rörelse Farmakologisk smärtbehandling är enbart en symtombehandling. Utredning av orsaken till smärtorna är en förutsättning för en kausalt riktad onkologisk behandling med cytostatika, strålbehandling eller kirurgi. En samverkan mellan symtomlindrande och kausala åtgärder är nödvändig för att erhålla ett optimalt behandlingsresultat på kort och lång sikt. Smärtanalys nociceptiv smärta neurogen smärta Konventionell behandling bisfosfonater TCA glukokortikoider paracetamol/nsaid svaga opioider paracetamol/nsaid starka opioider paracetamol/nsaid glukokortikoider TENS TCA antiepileptika sc/iv PCA Specialiserad behandling EDA IDA kordotomi Bild 1C 4 En tredje förutsättning för smärtbehandling är smärtanalysen. Analysen, som bygger på anamnestiska uppgifter och kliniska fynd, leder till en indelning i nociceptiva och neuropatiska (=neurogena) smärttillstånd. Figuren illustrerar en smärtanalysbaserad algoritm för konventionella och specialiserade smärtbehandlingsmetoder.

5 Farmakologi WHO s trappa paracetamol NSAIDs opioider Bild 1D Inom den konventionella läkemedelsbehandlingen intar WHO s trappstegsmodell för behandling av cancerrelaterad smärta en central plats. I trappan ingår paracetamol, antiflogistika (NSAIDs) och opioider. 3 starka opioider paracetamol/nsaid 2 svaga opioider paracetamol/nsaid 1 paracetamol/nsaid Cancer pain relief. WHO, 1986 Bild 2A Trappan är förvisso enkelt utformad, men den måste anses vara ett effektivt verktyg för farmakologisk behandling av cancersmärta. Nociceptiva smärttillstånd, av somatiskt eller visceralt ursprung, svarar ofta mycket väl på dessa läkemedelskombinationer. Neuropatiska smärttillstånd är däremot relativt ofta opioidresistenta, vilket kan kräva användning av höga morfindoser, varför tilläggsbehandling med tricykliska antidepressiva, antiepileptika, glukokortikoider, anestesiologiska blockader eller TENS ofta är nödvändig. Smärttillstånd med varierande intensitet (aktivitets- och lägesrelation, paroxysmal lancinerande smärta) kräver ofta specialiserade smärtbehandlingsmetoder med PCA eller spinal läkemedelstillförsel. 5

6 Trappstegsmodellen innehåller en smärtintensitetsstyrd gradering av läkemedelsbehandlingen. Således rekommenderas på steg 1, vid lättare smärttillstånd, paracetamol och/eller NSAID. Vid smärttillstånd av moderat intensitet, steg 2, bibehålles behandling med paracetamol och/eller NSAID med tillägg av svaga opioider (dextropropoxifen, kodein eller tramadol). Vid svåra smärttillstånd, steg 3, byts svaga opioider ut mot starka opioider (morfin, ketobemidon, fentanyl, hydromorfon, metadon och oxykodon). Smärtbehandlingen bör dock anpassas till aktuell smärtintensitet, varför trappstegsmodellen i sig inte avspeglar någon kronologi i smärtbehandlingen. Vid tveksamhet om smärtintensiteten motsvarar exempelvis steg 2 eller steg 3, bör det mest behandlingsintensiva trappsteget väljas, eftersom en ineffektiv smärtbehandling lätt leder till förlust av patientens förtroende för smärtbehandlingen. Parallelltrappa 2 3 laxantia & antiemetika starka opioider paracetamol/nsaid laxantia svaga opioider paracetamol/nsaid 1 ulcus-profylax Användning av NSAIDs till utsatta patientgrupper t ex äldre, patienter med dåligt allmäntillstånd, patienter som beparacetamol/nsaid Bild 2B Trappstegsmodellen innebär en kombinationsbehandling med potenta läkemedel med risk för allvarligare somatiska eller psykiska biverkningar. Ulcerationer i mag/tarm-kanalen, obstipation, illamående, dåsighet, förvirringstillstånd och psykoser är några av dessa potentiella biverkningar. Riktlinjer för det farmakologiska bemötandet av somatiska biverkningar finns skisserade i en parallelltrappa. 6

7 handlas med glukokortikoider ökar risken för ulcerationer i mag/tarm-kanalen. Det kan därför vara indicerat att kombinera behandlingen med läkemedel som har profylaktisk effekt mot ulcusutveckling: misoprostol (Cytotec ) eller protonpumpshämmare (Losec, Pariet ). Svaga opioider medför en risk för obstipation, varför kostinformation bör ges och förskrivning av exempelvis ett osmotiskt aktivt laxerande medel som laktulos (Laktulos, Duphalac ) bör övervägas. Starka opioider har en utpräglat obstiperande effekt, vilket förutsätter samtidig behandling med motorikstimulerande laxantia, natrium-pikosulfat (Laxoberal ) eventuellt i kombination med laktulos. Vid start av behandling med starka opioider drabbas drygt en tredjedel av behandlingskrävande illamående och kräkningar. Vissa rekommenderar därför profylaktisk behandling med ett antiemetikum, exempelvis cyclizin (Marziné ) eller haloperidol (Haldol ). Opioidinducerat illamående är ofta övergående, vilket innebär att behandlingen kan sättas ut efter 1 2 veckor. Ur differentialdiagnostisk synpunkt bör andra orsaker till illamående hos den morfinbehandlade patienten alltid övervägas, exempelvis otillräcklig smärtlindring, obstipation, gastrit, hyperkalcemi, infektion eller övrig läkemedelsbehandling. För ytterligare information hänvisas till kapitel 12: Handläggning av biverkningar och andra problem. 7

8 EAA EAA NMDA NO NMDA = N-methyl-D-aspartat AMPA = α-amino-methyl-isoxazol-propionat EAA = excitatoriska aminosyror SP = substans P NOS = NO-syntas NO = kvävemonoxid NK-1 = neurokinin AMPA NOS bakhornsneuron SP NK-1 primär-afferent neurotransmittorer i bakhornet Bild 2C Bilden anger viktiga neurotransmittorer i det nociceptiva systemet i ryggmärgens bakhorn. Inflöde av nociceptiva impulser medför en frisättning av excitatoriska aminosyror (EAA) och neuropeptider (substans P, neurokininer). De excitatoriska aminosyrorna binds till AMPA- och NMDA-receptorer, vilket leder till aktivering av ett second messenger -system med frisättning av bland annat kvävemonoxid (NO). Dessa processer är viktiga för bearbetningen ( wind-up ) och fortledningen av nociceptiva impulser i centrala nervsystemet. 8

9 Farmakologi WHO s trappa paracetamol NSAIDs opioider NHCOCH 3 OH paracetamol Bild 2D Paracetamol är ett basanalgetikum med en årlig försäljning i Sverige på 130 miljoner definierade dygnsdoser. Omräknat motsvarar detta en årlig förbrukning av 1 miljard tabletter! Paracetamol har en svag analgetisk och antipyretisk effekt med mycket ringa antiinflammatorisk effekt. Tidigare har paracetamol klassats som ett perifert verkande analgetikum. Stödet i litteraturen för en sådan verkningsmekanism är inte övertygande. Paracetamol kan visserligen fungera som scavenger av fria radikaler i skadad vävnad, men andra verkningsmekanismer spelar förmodligen en större roll. smärtreaktion i sekunder (SBL-reaktion) EAA NMDA NO EAA AMPA NOS bakhornsneuron (n = 6) (mean ± SEM) SP NK-1 0 primär afferent substans P intratekalt paracetamol (200 mg/kg) substans P intratekalt Björkman R. Central nociceptive effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs and paracetamol. Experimental studies in the rat paracetamol - central verkningsmekanism Bild 2E En forskargrupp i Göteborg 1 har, i en experimentell råttmodell med intratekalt tillfört läkemedel visat, att paracetamol minskar bildandet av NO i bakhornsneuron. I studien undersökte man smärtbeteendet hos råttor genom uppskattning av så kallade SBL-reaktioner (scratching-biting-licking) efter injektion av substans P via en intratekalt belägen kateter. 9

10 (mean ± SD) 20 mg/kg rektalt (Gaudreault P et al. Can J Anaesth 35: , 1988) Substans P aktiverar nociceptiva bakhornsneuron, vilket leder till ett smärtbeteende. En grupp råttor fick förbehandling med paracetamol, medan den andra gruppen fungerade som kontroll. Resultatet från studien visade att förbehandling med paracetamol åstadkom ett signifikant mindre smärtbeteende hos råttorna. Eftersom substans P åstadkommer en central nociceptiv retning, kunde man fastställa att den analgetiska effekten av paracetamol i denna modell var av centralt ursprung. Angreppspunkten för paracetamol är förmodligen en hämning av NOsyntas i nociceptiva, centralt belägna, neuron. Paracetamol bas-analgetikum antipyretiskt S-konc. paracetamol µmol/l Farmakokinetik proteinbindning distr. volym min. eff. konc halveringstid (β) clearance 0 % 0.95 l/kg µmol/l 2.0 h 5 ml/min/kg n = 20 4,4 ± 1,4 år 17,9 ± 2,7 kg 0 tid minuter Biverkningar leverpåverkan svettningar exantem Beredningsformer tabletter mixtur suppositorier Bild 3A Absorptionen av paracetamol efter peroral tillförsel är relativt snabb (30 60 minuter) med en biotillgänglighet kring 100%. Vid rektal tillförsel i suppositorieberedning är biotillgängligheten något lägre (cirka 60%) och som figuren anger (barn) är tiden till det att maximal plasmakoncentration, t max, uppnås ganska lång, minuter. Ett stort antal studier på vuxna med rektalt tillförda doser på 0,5 2 g har visat mycket variabel absorption, förlängd t max och maximala serumkoncentrationsvärden under den minimala analgetiska koncentrationen 2. Rektal tillförsel av paracetamol till vuxna bör därför av farmakokinetiska hänsyn om möjligt undvikas. Paracetamol metaboliseras i levern och de konjugerade metaboliterna utsöndras framför allt via njurarna. Den rekommenderade maximala dygnsdosen till frisk vuxen, 4 g, bör ej överskridas. Då paracetamol är potentiellt 10

11 levertoxiskt bör doseringen anpassas efter patientens leverfunktion och ålder. Paracetamol kan kombineras med NSAID-preparat, vilket ur teoretisk synpunkt kan vara en fördel, med tanke på skilda verkningsmekanismer. Kombinationen medför dock en ökad risk för njurtoxicitet, varför njurfunktionsparametrar (kreatinin och urea) regelbundet bör följas vid sådan behandling. Nyare undersökningar antyder att långvarig kombinationsbehandling också kan medföra en lätt ökad risk för övre gastrointestinal blödning 3. Långvarig användning av paracetamol i brusberedning bör undvikas på grund av en hög natriumhalt (motsvarande 130 mmol/dygn), vilket kan leda till ödembenägenhet och hjärtinsufficiens. Paracetamol finns även som en pro-drug för intravenös tillförsel (Pro-Dafalgan ). Indikationerna för användning är tillstånd där enteral tillförsel ej är genomförbar, exempelvis vid illamående och diarré. Preparatet, som är ett licensläkemedel, används för närvarande mest inom pediatrisk onkologi och pediatrisk postoperativ vård. 11

12 O HOCCH Cl 2 NH Cl Farmakologi WHO s trappa paracetamol NSAIDs opioider NHCOCH 3 OH paracetamol diklofenak Bild 3B 2002 fanns det i Sverige ca 20 inregistrerade NSAIDs, inklusive acetylsalicylsyra, fördelade på ca 50 olika handelspreparat. Imponerande! Antiinflammatoriska effekter fosfolipider glukokortikoider fosfolipas cyklooxygenas arakidonsyra lipooxygenas leukotriener NSAIDs endoperoxider prostacyklin PGF 2α PGE 2 PGD 2 thromboxan Bild 3C 12 Av fysiologiföreläsningen framgick att en viktig del av den akuta inflammationen är en enzymfrisättning från leukocyter och makrofager i skadad vävnad. Dessa enzymsystem bryter bland annat ner fosfolipid-haltiga cellmembraner från skadade celler. Det mest kända enzymsystemet är cyklooxygenas (COX), som katalyserar bildningen av prostaglandiner och thromboxaner. Prostaglandiner sensitiserar nociceptorerna, vilket leder till ett ökat inflöde av nociceptiva signaler till centrala nervsystemet. NSAIDs kan genom sin hämning av COX minska bildningen av prostaglandiner, vilket leder till ett minskat inflöde av nociceptiva signaler och därmed smärtlindring. Glukokortikoider har också en kraftig inflammationsdämpande effekt genom påverkan på fosfolipas-systemet, vilket leder till hämning av både prostaglandin- och leukotrienbildningen.

13 Cyklooxygenas hämning COX-1 fysiologisk COX-2 inflammation NSAIDs NSAIDs Bild 3D Cyklooxygenas består av två isoenzymer, COX-1 med en fysiologisk funktion och COX-2 med en inflammatorisk funktion. Under fysiologiska förhållanden frisätts COX-1 bl a i ventrikelslemhinnan, vilket leder till bildning av prostaglandiner som skyddar slemhinnan mot ulceration. COX-1 medför frisättning av PGI 2 (prostacyklin), vilket bl a är av betydelse för reglering av njurblodflödet och systemet anses dessutom ha betydelse för en optimal trombocytfunktion. COX-2-systemet aktiveras vid vävnadsinflammation och antas även spela en roll inom den nociceptiva signaltransmissionen i centrala nervsystemet. NSAID-preparat påverkar både COX-1 och COX-2. Hämning av det fysiologiska COX-1 är ej önskvärd, eftersom det kan leda till ulcerationer i magtarm-kanalen, njurinsufficiens samt blödningsstörningar. Även om vissa av de äldre preparaten diklofenak, meloxicam, etodolak och nabumeton har en viss COX-2-selektivitet är det för närvarande celecoxib, rofecoxib och valdecoxib som har den högsta klinisk relevanta specificiteten. Det första preparatet, celecoxib, godkändes av FDA (Läkemedelsverket i USA) Rofecoxib godkändes i Sverige Antalet publicerade kontrollerade kliniska studier är fortfarande relativt litet och säkra slutsatser om analgetisk effekt och det generella biverkningsmönster kan inte göras 4. Det är dock rimligt att anta att den analgetiska effekten är jämförbar med icke-selektiva NSAID. Det finns också klara belägg för att allvarliga biverkningar från mag tarmkanalen vid långvarig användning förekommer i mycket mindre 13

14 omfattning med selektiva COX-2-hämmare. Riskerna för påverkan av njur-, hjärt- eller lungfunktionen är dock tillsynes oförändrade. NSAIDs verkningsmekanismer PAG endorfiner? cyklooxygenas supraspinal inhibition PAG = periakveduktal grå substans NO-syntas cyklooxygenas Bild 4A NSAIDs har i likhet med paracetamol tidigare klassats som perifert verkande analgetika. Ett stort antal studier har dock visat att preparaten, förutom en perifer inflammationsdämpande effekt, även har centrala effekter. Exempelvis anses diklofenak (Voltaren ) påverka det nociceptiva systemet på både ryggmärgs- och hjärnstamsnivå. NSAIDs har således både perifera och centrala effekter. Det är intressant ur onkologiskt perspektiv att COX-2 reglerar spridningen av djurexperimentella kolontumörer. Selektiva COX-2-hämmare har i dessa modeller en tumörminskande effekt. Epidemiologiska studier indikerar att långvarigt, regelbundet intag av NSAID reducerar risken för uppkomst av koloncancer med uppemot 50%. En uppmärksammad svensk studie kunde visa att tillförsel av NSAID eller prednisolon till patienter med cancerrelaterad malnutrition gav en signifiknat ökad överlevnad jämfört med placebo 5. En hämmande effekt på cytokin eller prostaglandin produktionen är en sannolik förklaring. COX-2 antas dessutom spela en roll vid inflammatoriska tillstånd i CNS, speciellt vid Alzheimers sjukdom. Epidemiologiska studier har också här visat en preventiv effekt av långvarigt intag av NSAID. 14

15 NSAIDs: Klinisk farmakologi generiskt namn handelsnamn halveringstid (timmar) clearance (ml/min/kg) distrib.volym (l/kg) diklofenak ketorolak ASA Voltaren Toradol Magnecyl ,2 0,55 9,3 0,17 0,25 0,15 biverkningar CNS-påverkan astma NSAID-gastroenteropati erosioner ulcerationer dyspepsi diarré leverpåverkan njurinsufficiens trombocytdysfunktion Bild 4B De flesta NSAID-relaterade biverkningar kan tillskrivas hämning av det fysiologiska COX-1. Listan över biverkningar är lång, varför noggrann anamnes och riktad provtagning med avseende på leverfunktion, njurfunktion, hjärt-lungfunktion, tidigare besvär i mag-tarmkanal samt blödningsbenägenhet är mycket viktig inför start av behandling med denna preparatgrupp. Det NSAID som är associerat med flest biverkningar är utan tvekan acetylsalicylsyra, ASA, varför användning av detta preparat i smärtlindrande syfte bör undvikas. Övriga NSAIDs skiljer sig förmodligen inte från varandra med avseende på biverkningar, vid ekvianalgetisk dosering. Vid den initiala behandlingen med NSAIDs kan det vara en fördel att använda preparat med kort halveringstid, som t ex diklofenak (Voltaren ), ketoprofen (Orudis ) eller ketorolak (Toradol ). Uppstår biverkningar initialt under behandlingen är det fördelaktigt med en snabb elimination av preparatet. En praktisk farmakologisk grundregel är att eliminationen av ett läkemedel sker inom 6 terminala halveringstider. Jämför man således diklofenak (Voltaren ) och naproxen (Naprosyn ) med halveringstider på 2 respektive 13 timmar, ger detta eliminationstider på ett halvt respektive tre dygn. NSAIDs har en hög grad av bindning till transportproteiner i plasma. Patienter med avancerad cancersjukdom har ofta en hypoalbuminemi, varför den fria fraktionen av läkemedel i plasma ökar. Doserna av NSAIDs till dessa patienter bör där- 15

16 för reduceras. En del cancerpatienter har en rubbad hemostas, antingen på grund av primärsjukdomen eller på grund av den onkologiska behandlingen. Behandling med NSAIDs kan därför leda till livshotande blödningskomplikationer. Kontroll av hemostasvärden (APT-tid, PT, TRC, blödningstid) är därför viktig innan behandling påbörjas. Farmakologi O HOCCH Cl 2 NH Cl WHO s trappa paracetamol NSAIDs opioider NHCOCH 3 N CH 3 OH paracetamol diklofenak OH O morfin OH Bild 4C Opioider intar en central plats inom behandlingen av cancerrelaterade smärttillstånd. Inhibitoriska banor neurotransmittorer opioider diklofenak? PAG β-endorfin klonidin antidepressiva tramadol LC noradrenalin NRM 5-HT opioider enkefalin Bild 4D De flesta kliniskt använda opioider aktiverar det nedåtstigande inhibitoriska bansystemet genom bindning till µ-receptorer, företrädesvis i den periakveduktala grå substansen i hjärnstammen. Bilden illustrerar även att opioider kan ha specifika angreppspunkter direkt i bakhornet, vilket förklarar den analgetiska effekten av spinalt tillfört morfin. Locus coeruleus (LC) samt nucleus raphe magnus (NRM), båda belägna i 16

17 hjärnstammen, utgör viktiga relästationer i det nedåtstigande bansystemet. I dessa ingår noradrenalin och serotonin (5-HT) som viktiga neurotransmittorer. Tricykliska antidepressiva (amitriptylin, klomipramin), α 2 -agonisten klonidin (Catapresan ) och den svaga opioiden tramadol påverkar dessa noradrenerga och serotonerga relästationer. Opioider anses traditionellt tillhöra gruppen centralt verkande analgetika, men ett antal studier har visat att intraartikulär administrering av en liten dos morfin (1 4 mg) efter knäplastiker ger en långvarig postoperativ smärtlindring. Detta indikerar i tillägg en perifer verkningsmekanism, eftersom motsvarande morfindoser givet systemiskt ej har någon analgetisk effekt. Endorfinreceptorer har påvisats på inflammationsceller samt på nociceptorer. Morfin är alltså också ett perifert verkande analgetikum! Svaga opioider - farmakokinetik T 1/2β duration p.o. rektalt s.c./i.m. (p.o. timmar) (mg) (mg) (mg) (timmar) kodein (45) dextropropoxifen tramadol ekvianalgetisk med 5-10 mg morfin s.c. Bild 5A Svaga opioider användes i kombination med paracetamol/ NSAID vid smärta av moderat intensitet motsvarande steg 2. På marknaden finns för närvarande kodein, dextropropoxifen och tramadol. Kodein är en naturligt förekommande opioid i extraktet från opiumvallmon, papaver somniferum. Vissa humana vävnader har förmågan att syntetisera kodein, vilket gör den till en endogen opioid (!). Cirka 10% av kodeinet omvandlas via leverenzymet CYP2D6 till morfin. Kodeinets analgetiska effekt är 17

18 således en ren morfineffekt. Ur ekvianalgetisk synpunkt motsvarar mg kodein således 10 mg morfin subkutant. Det bör observeras att drygt 10% av befolkningen metaboliserar kodein långsamt, vilket innebär att dessa personer har en ytterst ringa analgetisk effekt av preparatet. Kodein har en terminal halveringstid kring 3 timmar och en effektduration kring 4 timmar. Biverkningarna är karakteristiska opioidbiverkningar såsom obstipation, illamående, yrsel och sedering. Kodein finns som monopreparat (25 mg) samt som kombinationspreparat med paracetamol (Citodon, Panocod ) och acetylsalicylsyra (Treo comp). Dextropropoxifen är en syntetisk svag opioid med en terminal halveringstid på 6 12 timmar. Dextropropoxifen metaboliseras i levern till bl a norpropoxifen med en halveringstid upp mot 30 timmar. Metaboliterna utsöndras genom njurarna. Dextropropoxifen har en sämre terapeutisk bredd än övriga svaga opioider med risk för allvarlig myokard- och CNS-toxicitet även vid lättare överdosering. Allvarligare intoxikationer med letal utgång finns således beskrivna vid användning av dygnsdoser % över det rekommenderade området. Dextropropoxifen finns som monopreparat (Dexofen, Doloxene, dextropropoxifen-napsylat) och som kombinationspreparat med paracetamol (Distalgesic, dextropropoxifenklorid). Dextropropoxifen-napsylat 100 mg är ekvianalgetisk med 65 mg dextropropoxifenklorid och 5 10 mg morfin subkutant. 18 Tramadol (Nobligan, Tradolan ) är en speciell opioid med relativt svag affinitet för µ-receptorn. Den påverkar även aktiviteten i det nedåtstigande inhiberande bansystemet genom en hämning av serotonin- och noradrenalinåterupptaget. Biotillgängligheten efter peroral tillförsel är 70 90%, den terminala halveringstiden och effektdurationen är 5 6 timmar. Tramadol metaboliseras i levern bland annat genom inverkan av CYP2D6 och utsöndras genom njurarna. Förlängd elimination ses vid lever- och njurinsufficiens.

19 Biverkningsincidensen med avseende på illamående, yrsel och sedation skiljer sig förmodligen inte från övriga svaga opioider. Kombinationsbehandling med antidepressiva eller MAOhämmare kan leda till kramper. Tramadol har en lägre missbrukspotential än kodein och förmodligen en större terapeutisk bredd än dextropropoxifen. Preparatet kan ges parenteralt, vilket kan vara en fördel vid tillstånd med påverkad mag-tarmfunktion. Den analgetiska effekten kan jämföras med övriga svaga opioider, varför tramadol inte bör användas vid svårare smärttillstånd. Svaga opioider bör ej kombineras med starka opioider. Är smärttillståndet av en intensitet som kräver regelbunden tillförsel av en stark opioid (steg 3) ersätter denna den svaga opioiden. Observera att dygnsdoserna 400 mg dextropropoxifen-napsylat (ex Dexofen 100 mg x 4) eller 240 mg kodein (ex i Citodon 2 tabl. x 4) är ekvianalgetiska med 40 mg morfin p.o.! plasmakoncentration 1000 (nmol/l) morfinmetaboliter (intravenös tillförsel) M3G = morfin-3-glukuronid M6G = morfin-6-glukuronid 1 Mo = morfin timmar 10 mg morfin i.v. (20 min) Westerling D et al Bild 5B Morfin är, med en mycket omfattande dokumentation, referensläkemedlet vid behandling av svår cancersmärta. Morfin metaboliseras dels till en potent analgetisk metabolit, morfin- 6-glukuronid (M6G), med en något längre terminal halveringstid än morfin (170 minuter respektive 115 minuter) dels till en icke analgetisk metabolit, morfin-3-glukuronid (M3G). Bilden visar plasmakoncentrationerna av morfin, M6G och M3G efter intravenös infusion av 10 mg morfin till friska försökspersoner. 19

20 diklofenak CH 3 Starka opioider - farmakokinetik N T 1/2β duration p.o. rektalt s.c./i.m. (p.o. timmar) (mg) (mg) (mg) (timmar) epiduralt (mg) intratekalt (mg) OH O OH morfin morfin ,1-0,2 ketobemidon hydromorfon fentanyl ,2 0,05 - Observera att stora individuella variationer förekommer! Källor: Goodman & Gilman, 1992 Patt, RB, 1993 Eriksen J, Jensen NH, 1990 Bild 5C Bilden ger en översikt över kliniskt använda starka opioider: morfin, ketobemidon, hydromorfon samt fentanyl. Morfinets biotillgänglighet efter peroral tillförsel är låg, kring 30 50%, på grund av snabb första-passage elimination i levern. Ekvianalgetisk omräkning innebär således att 10 mg morfin subkutant motsvaras av mg morfin peroralt. Eliminationen är lever- och njurberoende, vilket medför risk för ackumulering och överdosering vid lever- och njurinsufficiens. Ackumulering av M3G kan medföra generaliserad hyperalgesi, myoklonier samt kramper, varför njurfunktionsparametrar bör kontrolleras regelbundet vid morfinbehandling. Morfinets biverkningar är välkända och förmodligen skiljer sig övriga starka opioiders biverkningsmönster ej i stort från morfinets. Den andningsdeprimerande effekten beror på ett minskat svar från centrala kemoreceptorer på CO 2 -stegring (hyperkapni) och O 2 -minskning (hypoxemi). Smärta (nociception) medför emellertid en ökad reaktion på hyperkapni och hypox-emi, vilket leder till en ventilationsökning. Smärta kan därför sägas motverka morfinets andningsdeprimerande effekt. En kliniskt betydelsefull andningspåverkan kan enbart förväntas vid en obalans mellan morfintillförsel och aktuell smärtintensitet. Morfindoseringen bör därför alltid anpassas efter den aktuella smärtintensiteten, en princip som utnyttjas i pumpar för subkutan morfintillförsel med PCA-teknik. 20

21 Den initiala inställningen av morfin sker genom regelbunden tillförsel av kortverkande preparat 4 6 gånger dagligen, där patienten också skall ha tillgång till extradoser vid genombrottssmärta. Initiala underhållsdoser för en äldre patient kan vara 5 mg x 4 och för en yngre patient 10 mg x 6. Extradoserna bör motsvara 1/6 av dygndosen, vilket ger 2,5 5 mg respektive 10 mg. En patientförd smärtdagbok med anteckningar om tidpunkter för intag av extradoser och deras smärtlindrande effekt är av utomordentligt stort värde för att uppnå optimalt behandlingsresultat. När stabil smärtbehandling har uppnåtts, ges den sammanlagda dygnsdosen som långverkande preparat (Dolcontin, Depolan ) uppdelad på två till tre doseringstillfällen per dygn. Depotberedningar finns som mixtur (Dolcontin depotgranulat för mixtur) och som kapsel (Dolcontin Unotard) för användning två respektive en gång dagligen, introducerats. Under ett sjukdomsförlopp förekommer ofta fluktuationer i smärtintensiteten, vilket kräver anpassning av morfintillförseln. Onkologiska behandlingsmetoder ger ofta en effektiv tumörreduktion som på sikt minskar morfinbehovet. Progress av cancern kan kräva ökning av morfintillförseln. Vid nedtrappning rekommenderas ofta en reduktionstakt på 10% av den initiala dosen var tredje dygn tills en ny stabil behandlingsnivå uppnås. Snabbare minskning kan medföra utveckling av abstinenssymtom som oro, svettningar, frossa, kylkänsla, snuva, allmän sjukdomskänsla och hjärtklappningar. Abstinensutveckling kan i svåra fall medföra en livshotande påfrestning för cirkulationsorganen. Patienten bör informeras om tidiga symtom på abstinensutveckling och att dessa symtom enkelt kan behandlas med tillförsel av extradoser morfin. Vid ökning av morfindosen är det viktigt att göra en effektiv dosjustering. Dosökningar på mindre än 20% är sällan effektiva och kan därför leda till att patienten tappar förtroende för smärtbehandlingen. 21

22 Ketobemidon är en syntetisk opioid som har använts inom behandlingen av postoperativ smärta och cancerrelaterad smärta i mer än 40 år. Ketobemidon är ur farmakologisk synvinkel ett intressant alternativ till morfin, t ex vid oacceptabla ihållande biverkningar: kraftigt illamående, hallucinationer, hudklåda eller kognitiv dysfunktion. Biotillgängligheten efter oralt intag är 35%, den terminala halveringstiden i plasma är 3 timmar och effektdurationen 4 6 timmar. Ketobemidon metaboliseras i levern och utsöndras huvudsakligen via njurarna. Metaboliternas effekter är ofullständigt studerade, men kliniska erfarenheter tyder på att ketobemidon även kan användas vid allvarligare njurinsufficiens utan risk för ackumulering. Ketobemidon finns i depotberedning (Ketodur ) för peroralt bruk med en biotillgänglighet på 25% och en effektduration på 8 12 timmar. Om man önskar byta till ketobemidon i depotberedning för en patient som står på långverkande morfin (100 mg x 2), ger ekvianalgetisk omräkning en ketobemidondos om 75 mg x 2 (alternativt 50 mg x 3). Om patienten har en förlängd elimination av morfin (t ex njurinsufficiens) bör de första doserna av ketobemidon reduceras (25 50 mg x 2) då risk för överdosering annars kan föreligga. Tillgång till extradoser snabbverkande ketobemidon vid smärtgenombrott eller tecken till abstinensutveckling (1/6 del av dygnsdosen, ex T. Ketogan Novum 5 mg, 5 st vid behov) är viktig, speciellt i övergångsperioden. Hydromorfon är en potent opioid, nära besläktad med morfin. Den är 5 gånger mer potent än morfin och används vid smärttillstånd som kräver tillförsel av mycket höga parenterala opioiddoser (mer än 10 mg morfin/timme), i syfte att minska injektatets volym. Hydromorfon ingår i kombinationspreparat Dilaudid-Atropin (2 mg hydromorfon/0,3 mg atropinsulfat per ml). Atropinets antikolinerga biverkninger (munntorrhet, tackykardi, urnretention) gör att kombinationspreparatet endast bör användas under kort tid och i låga doser. 22

23 Oxykodon har en kemisk struktur som påminner om morfin. Biotillgängligheten är betydligt högre 60 80% och halveringstiden i eliminationsfasen är mer än 5 timmar, vilket avspeglas i den längre effektdurationen 6 8 timmar. Oxykodon biotransformeras i tarm och lever till inaktiva metaboliter och utsöndras via urinen. Vid njurinsufficiens ses som vid morfin ackumulering som kan leda till biverkningar. Oxykodon finns i depåberedning med en klinisk verknings- och biverkningsprofil som är jämförbar med depåmorfinpreparatens 6. Det finns kliniska data som antyder att oxykodon kan påverka neuropatiska smärttillstånd 7. Metadon är en syntetisk opioid som har en speciell farmakokinetik med stor risk för ackumulering. Analgetikabehandling med metadon kräver speciella farmakokinetiska kunskaper och bör därför vara en specialistuppgift. peroral opioid? parenteral opioid hyperemesis mekaniskt hinder dålig tarmabsorption påverkad medvetandegrad paroxysmala smärtor Bild 6A Opioider bör ges på ett så enkelt sätt som möjligt för patienten, antingen peroralt eller transdermalt 8,9. Rektal tillförsel bör undvikas på grund av dessa beredningars extremt variabla biotillgänglighet. Vid sväljningssvårigheter, kräkningar, mekaniskt hinder i mag-tarmkanal, diarré, dålig tarmabsorption eller medvetslöshet används transdermal eller parenteral tillförsel. 23

24 Patienter och vårdpersonal upplever ibland en bättre smärtlindrande verkan av injektioner än av tabletter, men den analgetiska effekten skiljer sig ej mellan parenteralt och peroralt tillförd opioid, förutsatt att ekvianalgetisk dosering används! Intermittent parenteral tillförsel av läkemedel är associerad med flera biverkningar såsom sedering, illamående och ökad infektionsrisk. Om man observerar bättre effekt av injektionsberedningar indikerar detta antingen en låg peroral biotillgänglighet (öka den perorala dosen!) eller att ett ökat omvårdnadsbehov föreligger (samtala, ge stöd och informera!). Opioidinjektioner plasmakoncentration (ng/ml) 1000 toxicitet 100 analgesi 10 ingen effekt timmar intravenöst subkutant Bild 6B Intermittenta injektioner av opioider bör företrädesvis ges subkutant. Intravenös administration bör reserveras mycket akuta intensiva smärttillstånd, framför allt postoperativt, då en kort anslagstid har en hög prioritet. Den intravenösa tekniken kräver upprepad tillförsel av små doser (ex morfin 1 2 mg) under noggrann utvärdering av effekt och biverkningar. Tekniken medför vid hög injektionshastighet mycket höga plasmakoncentrationer, vilket ger en snabb analgesi men ofta också biverkningar, t ex sedering, illamående och andningspåverkan. Subkutan tillförsel (ex morfin 10 mg) ger på grund av en depoteffekt en betydligt jämnare plasmakoncentrationskurva med mer långvarig analgesi och mindre risk för biverkningar. Givetvis kräver även den subkutana metoden noggrann utvärdering av effekt och biverkningar. Intramuskulära injektioner bör undvikas, eftersom de är smärtsamma och absorptionen variabel. 24

25 ml 085 CADD-PCA Bild 6C Kontinuerlig subkutan tillförsel av opioid (morfin, ketobemidon eller hydromorfon) genom ett pumpsystem ger betydligt jämnare plasmakoncentrationer och därmed ofta en bättre analgesi, jämfört med intermittenta injektioner. Pumpsystemen, som alla är bärbara, är antingen rent mekaniska, s k elastomera pumpar (Homepump/Eclipse, Baxter Infusor ) eller elektromekaniska (Abbott Pain Manager (APM), Graseby 2000, 5800 Deltec, CADD Legacy ). Pumpen kopplas till en subkutant placerad tunn plastkateter (ex Neoflon ) som är fixerad till huden med ett plastförband (ex Tegaderm, Bioclusiv ). Pumpreservoaren fylls under sterila förhållanden, vanligtvis på apotek. Pumpen och s.c.-katetern utgör ett slutet system och har ur aseptiksynpunkt en hållbarhet på en vecka. Pumparna ger ett kontinuerligt flöde och flertalet har inbyggda funktioner för patientstyrd extradosering (PCA-funktion). PCA-tekniken, som i Sverige har använts i drygt 20 år, baseras på att smärtupplevelse är subjektiv, att smärtintensiteten kan variera från timme till timme samt att opioidernas farmakokinetik är högst individuell. Smärtbehandlingen styrs därför bäst av patienten själv. En tryckknapp aktiverar PCApumpen som därvid levererar en förinställd dos av opioid. Pumpen är spärrad mot oavsiktlig överdosering. Tekniken kan med fördel också användas vid rörelserelaterade smärttillstånd. Pumparna används även för intravenös och spinal tillförsel av läkemedel. 25

26 Transdermalt terapeutiskt system för fentanyltillförsel (Durogesic ) ocklusionsmembran epidermis 0.5 mm { läkemedelsreservoar hastighets kontrollerande membran häftskikt med startdos dermis kapillär Bild 6D Depotplåsterberedningen TTS-fentanyl (transdermal therapeutic system, Durogesic ) introducerades i Sverige Fentanyl är en kortverkande opioid, gånger mer potent än morfin. Fentanyl har tidigare använts främst inom anestesi och intensivvård. Vid kontinuerlig tillförsel via plåster får fentanyl dock en långverkande profil. Transdermala läkemedelsberedningar ger ofta relativt konstanta terapeutiska plasmakoncentrationer och har tidigare använts för tillförsel av bl a skopolamin, glycerylnitrat och östradiol. Durogesicplåstret har en tjocklek på 0,5 mm och består av en polyesterreservoar innehållande fentanyl-gel, ett hastighetsreglerande membran och ett häftskikt av silikon. Efter applikation på huden byggs en depå av fentanyl långsamt upp i de övre hudlagren. Från denna sker sedan en frisättning av aktiv substans till blodbanan. Durogesic finns i fyra olika plåsterstorlekar, det minsta tillför 25 µg fentanyl/timme (10 cm 2 ) och det störtsta 100 µg/timme (40 cm 2 ). I tabellen nedan återges en ekvianalgetisk jämförelse mellan Durogesic och morfin: Durogesic dos Morfin givet per os Morfin givet s.c. eller i.m. 25 µg/tim* mg/dygn* 1 mg/timme* 50 µg/timme mg/dygn 2 mg/timme 75 µg/timme mg/dygn 3 mg/timme 100 µg/timme mg/dygn 4 mg/timme * Observera att Durogesic dosen och morfin s.c. och i.m. är angiven per timme medan morfindoseringarna anger den totala dygnsdosen 26

27 TTS-fentanyl (Durogesic ) Time to minimum effective concentration after application: blood fentanyl concentration ng/ml TTS change TTS removal hours Blood fentanyl concentration in three patients. TTS 75 g/h were changed 24 hr and removed 48 hr after first application Gourlay GK, Mather LE, 1991 Bild 7A I figuren återfinns plasmakoncentrationerna från 3 patienter vilka behandlades med Durogesic 75 µg/timme. I denna kinetikstudie applicerades det första plåstret vid tidpunkten 0 och efter 24 timmar applicerades ett andra plåster (i klinisk praxis byts plåstret var 3:e dygn). Koncentrationskurvorna visar också det för opioider karakteristiska mönstret med stor interindividuell spridning. Kurvorna visar att absorptionen av fentanyl är en relativt långsam process, vilket innebär att patienten behöver kortverkande opioder att ta v b under titreringsperioden. En preliminär utvärdering av den smärtlindrande effekten kan tidigast göras efter 24 timmar. Steady-state förhållanden kan förväntas först efter andra eller tredje plåsterbytet. För att upprätthålla effektiva plasmakoncentrationer bör depotplåstret bytas var tredje dygn. Den terminala halveringstiden (halveringstid i eliminationsfas) anges i litteraturen till 16 ± 7 timmar (medelvärde ± SD). Den transdermala administrationsvägen utgör ett viktigt behandlingsalternativ när injektions- eller pumpbehandling övervägs. Erfarenheter från palliativ medicin i England tyder dessutom på att Durogesic, med enkel administrationsform och få doseringstillfällen, av många patienter med svår cancerrelaterad smärta upplevs som ett likvärdigt, eller i vissa fall bättre, alternativ till peroralt morfin i depotberedning med avseende på smärtlindringskvalitet och livskvalitet

28 Ett enkelt och relativt nytt administrationssätt är oralt transmukosalt fentanyl (OTFC). Frisättningen sker via en applikator och fentanylet absorberas genom munslemhinnan. OTFC har ett snabbt anslag (<5 min) och kan vara ett alternativ vid genombrottsmärta, som behandling vid procedurrelaterad smärta eller som premedicinering. Klåda och illamående är vanligt förekommande vilket kan begänsa användningsområdet. OTFC, oralt transmukosalt fentanyl finns inregistrerat i Sverige sedan november 01 (Actiq ). Några viktiga punkter: Durogesic skall enbart användas vid opioidkänsliga smärttillstånd. Durogesic har som övriga depotberedningar bäst effekt vid stabila smärttillstånd. Vid tillstånd med en framträdande episodisk smärtkomponent, exempelvis rörelserelaterad smärta, kan Durogesic användas som basal smärtbehandling, men tillgång till snabbverkande opioid (ex morfin, ketobemidon) är viktig. Strålbehandling, cytostatikabehandling och kirurgi ger ofta akuta ändringar i smärtintensiteten, vilket kan föranleda dosjustering av smärtbehandlingen. Patienten bör vid smärtgenombrott alltid ha tillgång till extradoser snabbverkande morfin eller ketobemidon. Extradosen uträknas som 1/6 av dygnsdosen. Exempelvis bör en patient som behandlas med Durogesic 25 µg/timme rekommenderas tabl morfin mg eller tabl Ketogan Novum 10 mg vid smärtgenombrott. Motsvarande ekvianalgetiska, parenterala doser är inj morfin 5 mg s.c. eller inj Ketogan Novum 3,5 mg s.c. Ett annat alternativ är Actiq. Regelbunden smärtskattning, t ex med visuell analog skala (VAS) eventuellt kompletterad med patientförd smärtdagbok, underlättar i hög grad den initiala analgetika-inställningen. Durogesic ger som övriga opioider en påverkan på tarmen med obstipation som följd. Även om flera nya studier tyder på att obstipationsbenägenheten vid ekvianalgetisk dosering är 28

29 ml lägre för Durogesic än för morfin, bör förskrivning av ett motilitetsbefrämjande laxantium natrium-pikosulfat (Laxoberal ) eventuellt kombinerat med ett osmotiskt aktivt laxantium, laktulos (Laktulos, Duphalac ) eller laktitol (Importal ) vara huvudregeln. Vid övergång från morfin i depotberedning till Durogesic finns ett fåtal fall beskrivna med utveckling av abstinenssymtom som diarré, takykardi och oro, dock med bibehållen analgesi. Symtomen har framgångsrikt behandlats med morfin och klonidin (Catapresan ). Spinal smärtbehandling epidural kateter (EDA) intratekal kateter (IDA) terapisvikt oacceptabla biverkningar neuropatiska smärttillstånd 085 CADD-PCA Bild 7B Spinal tillförsel av opioider och lokalanestesimedel, epiduralt eller intratekalt, användes när oacceptabla biverkningar av analgetikabehandlingen uppstår eller vid behandlingssvikt med konventionella metoder (v g se kapitel 11). Behandlingssvikt förekommer ofta vid rörelserelaterade och neuropatiska smärttillstånd. Metodens fördelar är en förbättrad smärtlindringskvalitet kombinerad med en minskad opioidtillförsel. 29

30 Farmakologi O HOCCH Cl 2 NH adjuvanta farmaka 1. kortikosteroider 2. antidepressiva 3. antiepileptika NHCOCH 3 Cl N CH 3 OH paracetamol diklofenak OH O morfin OH Bild 7C En rad adjuvanta farmaka används antingen för att behandla biverkningar av läkemedelsbehandlingen (v g se kapitel 12) eller för att komplettera smärtbehandlingen. Viktiga kompletterande läkemedel med analgetiska effekter är kortikosteroider, antidepressiva och antiepileptika. Kortikosteroidstudier författare Moertel -74 Greenberg -80 Hanks -83 Bruera -85 Della Cuna -89 Popiela -89 Tannock -89 Vecht -89 randomiserad dubbelblind n kortikosteroid cancer smärttyp effekter ja nej nej ja ja ja nej ja dexametason/ placebo dexametason dexametason/ prednisolon metylprednisolon (MPSS)/placebo MPSS/ placebo MPSS/ placebo prednison dexametason g.i. var. avanc. avanc. avanc. avanc. visceral alla alla alla medullakompr. alla prostata somatisk var. medullakompr. aptit, vikt smärtlindring led + neuropatismärta, ICP smärtlindring, analgetikaintag smärtlindring, aptit, livskvalitet, mortalitet smärtlindring, aptit, livskvalitet, mortalitet skelettsmärta 10 mg = 100 (smärtlindring) Bild 8A Glukokortikoider har en väldokumenterad analgetisk effekt både vid nociceptiv och neuropatisk svår cancersmärta. Kortikosteroiderna som har studerats är metylprednisolon, dexametason och prednisolon. Med förbehåll för prednisolon, som har en viss mineralkortikoid effekt, är det rimligt att anta att det framförallt är preparatens glukokortikoida egenskaper som avspeglar deras analgetiska effekter. Den antiinflammatoriska effekten förmedlas genom en hämning av fosfolipas, vilket leder till en minskad frisättning av algogener som prostaglandin, thromboxan och leukotriener. Minskning av det peritumorala ödem som ses vid cancerengagemang av central eller 30

31 perifer nervvävnad, är en påtaglig effekt som bidrar till minskad nociception. Glukokortikoidernas membranstabiliserande egenskaper vid ektopisk nervcellsaktivitet utnyttjas också inom neuropatibehandlingen. Glukokortikoiderna har visats öka känslan av välbefinnande, förbättra aptiten, minska illamående och ha febersänkande effekter utan att någon ökning av mortaliteten observerats. Cushingoida reaktioner med vätskeretention och utveckling av diabetes mellitus förekommer vid långvarig användning. Psykotiska reaktioner och proximala extremitetsmyopatier har i sällsynta fall rapporterats. Studierna ger tyvärr ej svar på när glukokortikoider skall användas, vilka glukokortikoider som har den bästa analgetiska effekten, vilka doser som bör användas eller hur länge behandling skall fortgå. Författarna anser att: - preparaten fyller en mycket viktig funktion inom behandlingen av cancerrelaterade neuropatiska smärttillstånd - preparat med mineralkortikoid effekt bör undvikas, eftersom dessa ger upphov till vätskeretention med risk för aggravering av smärttillståndet - dexametason (Decadron, Dexacortal ) eller betametason (Betapred, Celeston ) är välfungerande alternativ. Doseringen av dessa preparat kan vara 4 8 mg/dygn (högre vid CNSengagemang) - behandlingen i princip bör vara kortvarig (1 2 veckor) för att undvika biverkningar, inklusive binjurebarksuppression - underhållsbehandling med låga doser i vissa fall kan vara nödvändig för att upprätthålla smärtlindringen - vid samtidig behandling med NSAIDs bör ulcusprofylax sättas in 31

32 Antidepressiva har visats ha gynnsamma analgetiska effekter vid postherpetisk neuralgi, diabetisk smärtsam neuropati och fantomsmärta. Tyvärr finns nästan inga studier gjorda på cancerneuropatier. Doserna har oftast varit lägre än den rekommenderade dosnivån för behandling av depressiva tillstånd, vilket indikerar en egen analgetisk effekt. Den analgetiska effekten antas bero på en hämning av det neuronala återupptaget av viktiga smärtinhiberande neurotransmittorer såsom serotonin (5-HT) och noradrenalin. Första generationens antidepressiva amitriptylin (Saroten, Tryptizol ) och klomipramin (Anafranil ) har givit signifikant bättre analgetiska effekter än nyare SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) preparat citalopram (Cipramil ) och paroxetin (Seroxat ). Effekterna vid cancerrelaterade neuropatier är ofullständigt dokumenterade. Författarnas erfarenheter är att : - amitriptylin och klomipramin kan ha gynnsamma analgetiska effekter vid cancerrelaterade neuropatier - doseringen bör vara åldersanpassad med startdoser om mg per dygn - man initialt bör eftersträva dosering till kvällen på grund av preparatens sederande effekt - successiv doshöjning med mg var tredje dygn till en dygnsdos om mg eller till gränsen för oacceptabla biverkningar är nådd, bör eftersträvas - den rena analgetiska effekten bör inträda efter en veckas behandling med slutdosen. I övriga fall seponeras behandlingen - snabb förbättring av smärttillståndet efter insättningen kan bero på preparatens sömnförbättrande eller ångestdämpande egenskaper Antiepileptika har med framgång använts vid cancerrelaterade neuropatiska smärtillstånd ofta med en neuralgisk komponent. Plexopatier, som vid Pancoast-tumörer eller vid tumörer engagerande plexus lumbosakralis, tillhör gruppen av smärttillstånd som kan svara bra på behandling med antiepileptika. Verkningsmekanismerna antas bero på antingen en natrium- 32

33 kanalblockerande effekt, eller en GABA (γ-amino butyrat) receptorstimulerande effekt, vilket åstadkommer en neuronal excitabilitetsminskning. Det klassiska medlet är karbamazepin (Tegretol ), men även nyare, och mindre toxiska antiepileptika gabapentin (Neurontin ) och lamotrigin (Lamictal ) har använts. Eftersom behandlingseffekten ofta inträder sent och eftersom biverkningarna med antiepileptika kan vara allvarliga, bör man alltid konsultera smärtspecialist när man överväger att behandla en svårt sjuk patient med de traditionella antiepileptika. Bör läsas: Arnér S, Bertler Å. Smärtlindring vid svår sjukdom/skada och i livets slutskede. I: Läkemedelsboken 97/98. Apoteksbolaget AB, Stockholm, Bertler Å. Läkemedelsbehandling av smärta vid cancer eller annan svår sjukdom. Pharmacia & Upjohn Sverige AB, Stockholm. EACP 1. Morphine in cancer pain: modes of administration. Expert Working Group of the European Association for Palliative Care. BMJ 1996;312(7034): EAPC 2. Hanks GW, Conno F, Cherny N, Hanna M, Kalso E, McQuay HJ et al. Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001;84(5): Strang P. Cancersmärta. Astra läkemedel AB, Södertälje, Sverige För den intresserade: Cancer pain relief. WHO, Genève, Hanks W, Justins DM. Cancer pain: management. Lancet 1992;339: Patt RB. Cancer pain. JB Lippincott Company, Pennsylvania Rawal N, Thorén T, Arnér S, Björnsson K. Smärta. Analgetikabehandling med bärbara pumpar. Apoteksbolaget AB, Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug action. Pain 1999;83(3): Werner MU, Strang P (redaktörer). Smärta och smärtbehandling. LIBER

34 För den speciellt intresserade: Ahmedzai S, Brooks D. Transdermal fentanyl versus sustained-release oral morphine in cancer pain: preference, efficacy, and quality of life. The TTS-Fentanyl Comparative Trial Group. J Pain Symptom Manage 1997;13(5): Björkman R. Central antinociceptive effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs and paracetamol. Experimental studies in the rat. Avhandling. Acta Anaesthesiol Scand 1995;(suppl 103):39:1-44. Bruera E, Belzile M, Pituskin E, Fainsinger R, Darke A, Harsanyi Z et al. Randomized, double-blind, cross-over trial comparing safety and efficacy of oral controlled-release oxycodone with controlled-release morphine in patients with cancer pain [see comments]. J Clin Oncol 1998;16(10): Foley KM. Opioids. Neurol Clin 1993;11: Hahn TW, Mogensen T, Lund C, Schouenborg L, Rasmussen M. Highdose rectal and oral acetaminophen in postoperative patients serum and saliva concentrations. Acta Anaesthesiol Scand 2000;44(3): Rawal N, Hylander J, Arnér S. Management of terminal cancer pain in Sweden: a nationwide survey. Pain 1993;54: Garcia Rodriguez LA, Hernandez-Diaz S. Relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Epidemiology 2001;12(5): Gotzsche PC. Non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2000; 320(7241): Lundholm K, Gelin J, Hyltander A, Lonnroth C, Sandstrom R, Svaninger G et al. Anti-inflammatory treatment may prolong survival in undernourished patients with metastatic solid tumors. Cancer Res 1994;54(21): Schug SA, Dunlop R, Zech D. Pharmacological management of cancer pain. Drugs 1992;43: Watson CP, Babul N. Efficacy of oxycodone in neuropathic pain: a randomized trial in postherpetic neuralgia. Neurology 1998;50(6): Westerling D. Studies on morphine and its main metabolites in man and rat. Avhandling, Lunds Universitet Referenslista: 1 Björkman R et al. Central antinociceptive effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs and paracetamol. Experimental studies in the rat. Avhandling. Acta Anaesthesiol Scand. 1995;39: Hahn TW. High-dose rectal and oral acetaminophen in postoperative patients serum and saliva concentrations. Acta Anaesthesiol Scand. 2000; 44(3): Garcia Rodriguez LA. Relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Epidemiology 2001; 12(5): Gotzsche PC. Non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2000; 320(7241): Lundholm K. Anti-inflammatory treatment may prolong survival in undernourished patients with metastatic solid tumors. Cancer Res 1994; 54(21): Bruera E. Randomized, double-blind, cross-over trial comparing safety and efficacy of oral controlled-release oxycodone with controlled-release morphine in patients with cancer pain [see comments]. J Clin Oncol 1998; 16(10): Watson CP. Efficacy of oxycodone in neuropathic pain: a randomized trial in postherpetic neuralgia. Neurology 1998; 50(6): EACP 1. Morphine in cancer pain: modes of administration. Expert Working Group of the European Association for Palliative Care. BMJ 1996; 312(7034): EAPC 2. Hanks GW, Conno F, Cherny N, Hanna M, Kalso E, McQuay HJ et al. Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001; 84(5): Ahmedzai S, Brooks D. Transdermal fentanyl versus sustained-release oral morphine in cancer pain: preference, efficacy, and quality of life. The TTS-Fentanyl Comparative Trial Group. J Pain Symptom Manage 1997; 13(5):