Kompendium njurfysiologi Homeostas HT15 Jonas Liefke

Transkript

1 Kompendium njurfysiologi Homeostas HT15 Jonas Liefke Sida Titel Block 1 PBL 5 Njurar och urinvägar 2 Njurens funktioner- översikt 2 Anatomi 7 Produktion av primärurin 10 Produktion av sekundärurin 18 Urinvägar och urinblåsa 19 Vätskebalans Block II PBL 6 Elektrolyt/ vatten/ syra/bas 22 Saltbalans 23 Njurens roll i volymreglering 24 RAAS, Aldosteron, ADH, ANP 29 Blodtrycksreglering lokalt och centralt 31 Syra/ Bas reglering 34 Diuretika samt RAAS- farmaka 38 Kort avsnitt med sjd 39 Bilder och flödesschema Referenser: Boron 2nd ed 2012, Vanders, Marieb, föreläsningar och extentor. 1

2 Riktlinjer njurar och urinvägar I och II Studiemål PBL 5. Njuren Njurens histologi och anatomi Blodförsörjning Nefron, uppbyggnad - kortikal - juxtamedullär Njurens funktion, fokus på K+, Na+, glukos, aa, H2O och HCO3/ H+ - filtration - reabsorption - sekretion Reglering av urinproduktion - ADH - Aldosteron - Alkohol/träning/ koffein Törst - reglering och signalering Block 1. Morfologi och funktion Njurens funktioner 1. Regleringen av vatten, jonkoncentrationer och syra-bas balans (tsm med lungorna) 2. Exkretion av metabola skräpprodukter från blodet, urea från degraderat protein, urinsyra från nukleinsyror, kreatinin från muskulatur, slutprodukterna från gamla erytrocyter osv. 3. Exkretion av kroppsfrämmande substanser, ex farmaka 4. Gluconeogenes. Vid förlängd fasta, gukos från aa. 5. Bryter ned insulin och PTH 6. Produktion av hormon och enzym a. Erytropoietin, EPO. Celler i cortex och medulla sekreterar EPO som respons på minskat PO2àökar bildandet av röda blodkroppar genom att stimulera hematopoietiska stamceller i benmärgen. (hög höjd, anemi, nedsatt lungfunktion) b. Renin (enzym)à angiotensinogenàangiotensiniàangiotensin IIàAdrenal cortexàaldosteron. Blodtryck och natriumbalans. c. Konverterar inaktivit D-vtiamin till den aktiva à1.25-dihydroxyvitamin D3 (kalcitriol), reglerar Ca2+ balans Beskriv njurens uppbyggnad ur makroskopiskt och mikroskopiskt perspektiv samt hur njurens blodkärl förlöper Njurarna är parade och ligger retroperitonealt på bukhålans bakre vägg. Den vänstra sitter högre upp än den högra pga leverns placering på höger sida. På respektive njure sitter binjuren som rent funktionellt är ett annat organ. Från costae 12àL3. Fakta Längd 12cm Bredd 6 cm Tjocklek 3cm 2

3 En manlig njure väger g, en kvinlig njure g. Antal nefron: 1 miljon/ njure Totalt njurblodflöde, ca 1.2 liter per minut. Dvs 25% av CO Renalt plasmaflöde RPF 625ml/ min. GFR, glomerular filtration rate, 125ml/ min. 180 liter primärurin per dygn Filtrationsfraktion, 125/625 ca 20%. Dvs ca 20% av blodplasma som når njuren kommer att filtreras igenom. Makroanatomi Ren- Njure Hilum renale Sinus renalis Cortex renalis Medulla renalis Pyramides renales Pappilae renales Calyx minorà Calyx majorà Pelvis renalis- Njurbäckenà B KIDNEY Fibrous capsule Cortex Renal sinus Renal vein Medulla (pyramid) Capsule Ureter- Urinledare à Vesica urinaria. Urinblåsa - Ostium uretaris. Öppningar där där ureter leder in. - Trigonum vesicae. Triangelformad del av basen på urinblåsan. Urethra masculina/ feminina. Urinröret. Renal artery Renal pelvis Medullary rays Ureter Interlobar artery Papilla of pyramid Major calyx Minor calyces Cortex renalis är granulär pga innehållet av glomeruli, bowmans kapsel och kapillärer. Medulla renalis är ljusare och innehåller ffa parallella strängar av tubuli och blodkärl. Nefron Den primära funktionella enheten i njuren är nefronet. Av de ca 1 miljon nefron i varje njure är ca 10-15% juxtamedullära,, medan 85-90% är corticala. - De corticala nefronen har en kortare slynga som knappt når ner i medulla. Bredvid dessa finns peritubulära kapillärer i komplexa nätverk. - De juxtamedullära nefronen har en Henles slynga som går djupt in i medulla är med och skapar en stor osmotisk gradient som är med i reabsorptionen av vatten. Bredvid dessa går vasa recta vilka spelar stor roll i nefronets funktion. Anatomi: - En filtrerande del, renal corpuscle - Tubule som sträcker sig från den filtrerande delen till samlingsröret. 3

4 Renal corpuscle Den filtrerande delen kallas i renal corpuscle och består av - Bowmans kapsel - Mesangiala celler - Glomerulus (kärlnystan) Denna består i sin tur av en afferent och en efferent arteriol Glomerulus kan ses som en knytnäve som tryckt in i en dåligt pumpad ballong (bowmans kapsel). Bowmans kapsel har således två skikt med ett hålrum i mellan. Hålrummen bildar tubuli och samlar upp filtrat från blodet. Bowmans kapsel - Parietalt lager. Består av enkelskiktat plattepitel - Visceralt lager 1. Fenestrerat kapillärendotel (fenestrerade kapillärer). Negativt laddat glykocalyxstopp för negativt laddade makromolekyler. 2. Lamina basalis. Basalmembran (neg laddat). Består av typ IV kollagen, laminin samt integrin som binder endotelceller basalmembran och podocyterna ihop. 3. Podocyter med fotprocesser och filtration slits. I närheten av bowmans kapsel finns även mesengiala celler som dock inte är med filtrationen. 4

5 Juxtaglomerulära apparaten, JGA I nära kontakt med glomeruli finns kontraktila mesangialceller. Dessa är kontinuerliga med VSMC i afferenta och efferenta arteriolerna. Området där dessa tre möts kallas för Den juxtaglomerulära apparaten och innehåller 1. Extraglomerulära mesangialceller 2. Macula densa celler. 3. Granulaceller/Juxtaglomerulära celler/ JG-celler. JGceller- producerar och ustöndrar renin. Dessa finns i väggen på den afferenta arteriolen. Baroreceptorer, stretch receptorer, i den afferenta arteriolen fyrar vid minskat flödeà renin utsöndras från JG celler. Macula densa celler- specialiserade epitelceller i den tjocka ascenderande delen av henles slynga (TAL)/ Distala tubuli där den kommer i nära kontakt med glomerulus. Dessa celler har osmoreceptorer som känner av Na+ koncentration i blodet. Vid ökning av Na+ så stimuleras den afferenta arteriolen till att konstringeras och vi får ett minskat GFR. Det tubulära systemet - Proximala tubuli PCT. - Henles slynga descending/ smal - Henles slynga Ascendeing, tjockare del. - Distala tubuli, DCT. - Samlingsrör, collecting duct. CCT Varje tubuli är omgärdat av ett kapillärnät skapat av en fortsättning av den efferenta 5

6 arteriolen, dessa kallas peritubulära kapillärer. Vidare så bildar dessa kapillärer vener som lämnar njuren via hilum renale. Runt de juxtamedullära nefronen finner vi vasa recta vilka är en del av de peritubulära kapillärerna som följer tubuli långt ner i medulla. Connecting tubule (CNT) Initial collecting tubule (ICT) CNT DCT Distal convoluted tubule (DCT) Juxtamedullary nephron Afferent arteriole Bowman s capsule and space Cortical collecting tubule (CCT) Macula densa PST TAL PCT Superficial nephron CORTEX Proximal convoluted tubule (PCT) Proximal straight tubule (PST) Thick ascending limb of Henle s loop (TAL) Outer stripe Inner stripe tdlh OUTER MEDULLA Outer medullary collecting duct (OMCD) Thin descending limb of Henle s loop (tdlh) talh Thin ascending limb of Henle s loop (talh) INNER MEDULLA Inner medullary collecting duct (IMCD) Duct of Bellini Blodkärl Aorta abdominalis à aa renalis à Hilum renaleà ramus anterior et posterior a. renalis à a. Interlobaris àa arcuataàa interlobularisà afferent arteriol à glomeruli (kapillärnät) àefferent arteriolà Peritubulära kapillärer / Vasa recta kring henles slynga à v. interlobularis à v. Arcuata à v. Interlobaris à v. Reanlis àvena cava inferior Blodflödet till njuren och således GFR och glomerular plasma flow regleras genom resistansändringar i både den afferenta och den efferenta arteriolen. Blodkärlssystemet som njuren har, med två kapillära nätverk, tsm med arteriolernas förmåga att öka resistansen gör att vi får ett väldig lågt hydrostatiskt tryck i de peritubulära kapillärerna/ vasa recta. De peritubulära kapillärerna har två funktioner: 1. De förser epitelcellerna med näringsämnen och syre 2. De tar upp tubulis reabsorberade ämnen från intersititalrummet Lymfatisk vävnad finns endast i cortex där de transporterar bort protein från interstitiet. 6

7 90% av blodet som lämnar glomeruli perfunderar cortex medan endast 10% perfunderar medulla. Detta hjälper till att hålla medulla hyperton, dvs blodet sköljer inte bort osmotiskt aktiva ämnen i så stor grad. Det finns tre ställen i kroppen där vi har dubbla kapillärnät. Dvs seriekopplade kapillärnätverk. 1. Vena porta där vi har ett kapillärsystem nära tarmen och ett på väg in i levern 2. I njuren och nefronet där vi har glomerulus och sedan peritubulära kapillärer 3. I hjärnan där vi först har ett kapillärt nätverk kring hypothalamus, där hormon utsöndras, dessa blodkärl fortsätter sedan och skapar ett kapillärt nätverk kring hypothalamus där andra styrande hormon utsöndras för att kunna nå kroppen och systemkretsloppet. Njurens innervering Njuren har endast sympatiskt innervering. Plexus coeliacus. Katekolaminerà 1. Vasokonstriktion 2. Ökad Na+ reabsoprtion i PCT 3. Stimulerar Renininsöndring. Förklara hur njuren skapar ett primärt filtrat Mängden plasma i blodet är ca 3 liter. Mängden blod som når njurarna är ca liter per minut vilket är ca 20-25% av hjärtminutvolymen. När blodet flödar genom glomerulus kommer ca 20% av blodplasman att filtreras igenom bowmans kapsel in i tubuli. Plasmavolymen är ca 600mL/ minut vilket gör att det bildas 125mL/minut primärt filtrat (i.e primärurin eller ultrafiltrat). 180 l primärurin per dygn. Resten av blodet, dvs de resterande 475 ml lämnar glomerulus och åker vidare i den efferenta arteriolen. Blodet når glomerulus via den afferenta arteriolen och vätskan kommer sedan att filtreras ut till tubuli genom att först penetrera de fenestrerade endotelcellerna, sedan basalmembranet och till sist genom slitsarna mellan podocytutskotten. Substanser kan lämna tubuli genom reabsorption till de peritbululära kapillärerna och substanser kan komma in i tubuli genom sekretion från de peritubulära kapillärerna. Exkretion (det vi urinerar) = Volym filtrerat + volym sekretion volym reabsoption Några vettiga frågor att ställa sig gällande njurens verkan på en viss substans 1. Till vilken grad filtreras substansen till tubuli? 2. Kan ämnet reabsorberas 3. Kan ämnet sekreras 4. Vilka faktorer reglerar till vilken grad ämnen filtreras, reabsorberas och sekreras Filtratet består av ungefär samma ämnen som blodplasma, dvs elektrolyter, glukos, aminosyror och vatten, här finns inga celler. Ämnen med större molekylvikt, som albumin och globulin går ej igenom utan stannar i blodet (de är även negativt laddade vilket gör att de repelleras av bowmans kapsel vilken innehar en negativ laddning). Detsamma gäller för ex Ca2+ och fettsyror i plasma när dessa är bundna till större plasmaprotein, de kommer alltså 7

8 inte att filtreras. Afferent arteriole Efferent arteriole Glomerular capillary Bowman s space Amount filtered Peritubular capillary Amount reabsorbed + Amount secreted = Amount excreted in urine Tubule lumen Renal vein Figure 33-8 Factors contributing to the net urinary excretion of Filtrationen mellan kapillärer styrs av opponerande starlingkrafter, dvs hydrostatiskt tryck och kolloidosmotiskt tryck (dvs proteinkoncentrationsskillnaden). Krafter för filtration 4. Hydrostatiskt tryck (blodtryck) i glomerulus, Pgc = 55 mmhg Krafter mot filtration 5. Hydrostatiskt tryck i Bowmans kapsel (tubuli), Pbs = 15 mmhg 6. Osmotiskt tryck från plasmaprotein i glomerulus, dvs i blodet självt, Pigc = 30 mmhg Nettofiltration = 10mmHg àtubuli. Kolloidosmotiska trycket i tubuli är i princip 0, detta pga avsaknaden av tillkomna filtrerade protein. 8

9 Enligt bilden ovan: Hydrostatiska trycket i den afferenta arteriolen är 55mmHg Hydrostatiska trycket i bowmans kapsel är 15mmHg Skillnaden här= 40mmHg Det kolloidosmotiska trycket i den afferenta arteriolen, vilket försöker hålla kvar vatten i arteriolen, är 30mmHg = 10mmHg Nettofiltration. Glomerular filtration rate, GFR. Volymen vätska som filtreras från glomerulus till bowmans kapsel per tidsenhet. Volymen plasma som, per tidsenhet, renas fullständigt genom glomerulär filtration. GFR är ca 180 Liter per dag, 125ml/ minut. Filtrationsfraktionen = GFR/ renalt blodflöde. Dvs 125ml/ min delat med 600ml/ minà20% Fraktionellt clearance- clearance av en substans dividerat med GFR àsieving coefficient. Filtrat- till- plasma koncentrationskvoten. Utöver de hemodynamiska krafterna inverkar även molekylens storlek, form, laddning och flexibilitet. Ex negativ laddning- svårare att ta sig in i filtratet. GFR kan regleras genom hormonell och neuronal signalering. Input från dessa system syftar till att antingen minska eller öka filtrationstrycket i glomerulus. Detta sker genom att påverka den afferenta och/ eller den efferenta arteriolens diameter. - Konstriktion av den afferenta arteriolen minskar trycket och filtrationen - Dilatering av den efferenta arteriolen minskar trycket och filtrationen - Konstriktion av den efferenta arteriolen ökar trycket och filtrationen - Dilatering av den afferenta arteriolen ökar trycket och filtrationen Clearance Volymen plasma som, av njurarna, renas på ett ämne per minut. ml/ min. Ex inulin- Filtreras fullständigt. Har vi 125mg/min i urinen så har vi clearat 100%, dvs primärfiltratet är 125ml/ min och då blir mängden clearat ämne lika med den maximala filtreringshastigheten. Har vi en clearance över 125 så har ämnet sekrerats från peritubulära kapillärer till lumen och 9

10 om vi har clearance mindre än 125 så har en reabsorption av ämnet skett. Substans Molvikt Filtrerbarhet Vatten Natrium Glukos Inulin 5, Myoglobin 17, Albumin 69, Redogör för hur njuren koncentrerar urinen Tubulär reabsorption 1. Na+/ K+ pumpen (aktiv och kräver ATP) på den basolaterala sidan, dvs mot interstitialrummet och blodkärlen, skapar en elektrokemisk gradient. 3 Na+ pumpas ut från den tubulära epitelcellen medan 2K+ pumpas in. Detta gör att konc Na+ inne i cellen är låg medan konc K+ inne i cellen är hög. Detta är den viktigaste orsaken som driver Na+ och vatten från tubuli till blodet. 2. Pga den låga koncentrationen Na+ i tubulära epitelcellen kommer Na+ i tubuli att vilja jämna ut denna koncentrationsgradient och försöka komma in i cellen. Detta gör Na+, i symport/ cotransport, med Aminosyror och glukos. 3. Na+ går i antiport med H+. H+ går ut i lumen medan Na+ tas upp. 10

11 Genomsnittsvärden för några vanliga ämnen och deras filtration/ reabsorption Ämne Amount filtered per day Amount excreted per day Percentage reabsorbed Vatten 180 liter 1.8 liter 99% Na+ 630g 3,2g 99.5% Glukos 180g 0 100% Urea 54g 30 44% Glukos Fastande p-glukos är normalt 4-5 mm och regleras ffa av insulin. - Glukos filtreras fritt och reabsorberas sedan till 100% genom kotransport med Na+ genom SGLT1&2 kanaler på den apikala sidan. (dvs samma typ av kanaler som i GI) - Glukos går i cotransport med Na+ från tubulära lumen och tas sedan vidare, genom faciliterad diffusion, från den basolaterala ytan mha GLUT kanaler àblodet. Transport maximum Reabsorptionen av glukos kan inte ändras fysiologiskt utan kommer alltid (frisk) att vara fullständig. Varje ämne har en maximal gräns som benämns Tm, när denna är maximerad (mättad) kommer resterande ämnen att finnas kvar i urinen, ex vid diabetes mellitusàglukos i urinenà ökad osmolalitetà ökad urinmängd. Detta skiljer sig från ex vatten eller Na+ där kroppen kan reglera upp eller ner beroende på blodplasmans sammansättning. 11

12 Vattenreabsorptionen i tubuli Na-reabsorptionen i tubuli Aldosteron K-reabsorptionen i tubuli 12

13 +ADH +ADH Proximala tubuli PCT På grund av den låga intracellulära Na+ koncentrationen skapas en gradient för Na+ som då vill ta sig in i endotelcellen från tubuli. Som tidigare sagt går aa, Glukos och fosfat i symport med Na. Medan H+ går i antiport med Na+ och skickas därför ut i tubuli. - Primärfiltratet är isoosmotiskt. - Här reabsorberas Na+ (Cl) och H2O till ca 70%. K+ till 80%. Glukos till 100% - Bikarbonat reabsorberas och H+ sekreras via NHE3 HCO3 reabsorberas i samband med att H+ sekreras via NHE3, dvs i antiport med Na+. 1. HCO3- filtreras till tubuli genom glomeruli. Samtidigt går H+ i antiport med Na+ ut i 13

14 tubuli. 2. HCO3 +H+ under inverkan av karbanhydrasà H2O och CO2 3. H2O följer Na+, dvs in i cellen. CO2 diffunderar in i cellen. 4. Karbanhydras inuti tubulicellen återbygger H+ och HCO3-5. H+ går ut i tubulicellen antiport Na+ medan HCO3- går ut i interstitiet tsm med Na+ Henles slynga descending/ smala delen, 15% H2O reabsorberas. - Vatten reabsorberas då epitelcellerna är mycket permeabla för vatten. - Den osmotiska gradienter är högre i interstitiet - Cellerna är inte permeabla för joner. - Det osmotiska trycket ökar i tubuli Henles slynga Ascendeing, tjockare del. Thick ascending. - Impermeabel för vatten. Vatten hålls kvar. - På grund av det hypertona interstitialrummet så sker det en reabsoprtion av joner. Ffa NaCl - Aktiv reabsorption: Na+, Cl-, K+. HCO3-, Mg2+. Ca2+. 14

15 - Sekretion:H+ - LOOP diuretica på NKCC2 Tjocka uppåtstigande delen av Henles slynga (NKCC2) Tidiga distala tubuli, DCS - reabsorption: Na+, Cl- Ca2+, Mg2+ - Na+ transportörer à NCC. - Tiazider hämmar NCC. Dvs hämmar Na+reabsorption och Cl- reabsorption. Sena distala tubuli, DCS - Reabsorption: Na+, Cl-, K+, HCO3- - Vatten reabsorberas endast i närvaro av ADH (12%) - Sekretion: K+ och H+ Principalceller och typ A- celler. Principalceller: ENaC, ROMK, AQP2 15

16 - Aldosteronberoende ENaC- kanaler. Reabsoprtion av Na+ och sekretion av K+ i närvaro av aldosteron. Na/K utbyte, counter exchange - ADH-beroende vattenupptag, V2 receptorerà campà AQP2 på apikala och basolaterala sidan. - ROMK- K-läck. - Upptaget av Na via ENaC hämmas av amiloride. Typ A intercalated cells, Upptag av HCO3- och samtidig sekretion av H+ och K+ reabsorption. - H- ATPas och H+/K+ ATPas beroende vätesekretion och K+ reabsorption - Eftersom cellens insida är negativ så måste K+ sekreras för varje Na+ som reabsorberas. K+ konc i cellen är hög mellan Na+konc är låg. Medullära samlingsrör, collecting duct - Resorption: Na+, Cl-, urea, HCO3- - Vatten i närvaro av ADH (<12%) - Sekretion: H+ Medulla och counter current- vasa recta För att koncentrationen av urinen ska kunna ske krävs en omgivning/ interstitie som skiljer sig från själva tubuli. Det finns en osmotisk gradient i märgen, högre osmolalitet längre in mot 16

17 bäckenet. Njurens koncentrationsförmåga beror på njurmärgens hyperosmolalitet. När filtratet når descenderande delen av Henles slynga diffunderar vatten ut i njurmärgen pga av njurmärgens högre hypertonicitet. I den ascenderande, tjocka, delen av Henles slynga är koncentrationen av Na+ väldigt hög jämfört med njurmärgen. (eftersom vatten har reabsorberats tidigare) Detta gör att Na+ kommer vilja ta sig ut i märgen för att jämna ut koncentrationsgradienten. Detta gör i sin tur att njurmärgens osmolalitet ökar ännu mer vilket gör att vatten från descenderande Henles slynga fortsätter att diffundera över. I takt med att Na+ kommer ut i njurmärgen så minskar osmolaliteten i filtratet. Vid DCT och collecting ducts är osmolaliteten återigen mindre än i njurmärgen vilket gör att vatten kan reabsorberasài närvaro av ADH och AQP2. Motströms utbytet i vasa recta förhindrar att den interstitiella osmotiska gradienten förstörs. Counter current. Vatten som tagits upp i descenderande delen av vasa recta, dvs när vatten lämnar descenderande delen av Henles slynga, tar en genväg och går direkt över till ascenderande delen av vasa recta. Detta gör att den medullära osmolaliteten hålls enligt nedan. Vattnet skiftas alltså från området kring descenderande delen av henles slynga till området kring ascenderande delen av henles slynga. Detta bidrar till den höga osmolaliteten i descenderande Henles slynga-- > Vatten reabsorbtion och den låga osmolaliteten i ascenderandeà Na+ reabsorberas. From Human Anatomy & Phys 17

18 Beskriva urinblåsans och urinvägarnas morfologi, funktion och reglering Urin rinner från pyramides renales till calyx minor àcalyx majoràsamlas upp i pelvis renalisàureteràvesica urinaria och exkreteras via urethra masculina/ feminina Epitelet i systemet kallas för urotel och är en typ av transitional epithelium som vid en ökad fyllnad kan sträckas ut. Urinen trycks ned i urinblåsan genom kontraktion av ureters longitudinella och cirkulära VSMCs. Här finns någon form av pacemakeraktivitetsom utför dessa peristaltiska kontraktioner. I urinblåsan lagras urinen vilken sedan förs ut vid urinering/miktion. Eng. Micturition. Vesica urinaria har en vägg av glatt muskulatur i 3 lager som kallas för detrusor muscle. Sympatisk innervering till vesica urinaria och den interna sfinktern: - Neuron i intermediolaterala kolumnen T10-L2 à lumbar splankniska nerveràplexus hypogastricus superiorà (postganglionärt) n hypogastricus Parasympatisk innervering - S2-S4. Intermediolaterala kolumnenà pelvic splankic nerves. à postganglionärt i väggen på urinblåsan. - 18

19 Somatisk innerveringà externa sfinktern - Motorneuron i S2-S4, dvs N. Pudendus 1. Detrusor muskeln innerveras av parasympatiska neuronàkontraktion vilket öppnar den interna sfinktern. När musklerna relaxerar stängs den interna sfinktern. 2. Den interna sfinktern är innerverad av sympatikus vilken kontraherar och håller urinen inne. 3. Den externa sfinktern är innerverad av somatiska fibrer och kontraherar vid aktivering. Miktionsreflexen När urinblåsan fylls aktiveras stretchreceptorer i blåsans vägg. Afferenta neuron synapsar med parasympatiska efferenta neuron i ryggmärgen vilka kommer att kontrahera detrusormuskeln. Samtidigt så kommer det, av stretchreceptorernas fyrning, ske en reflexmässig inhibering av sympatikus och den inre sfinktern öppnas. Det sker även en reflektorisk inhibering av de somatiska motorneuronen till den yttre sfinktern vilket gör det möjligt för urinen att komma ut. När blåsan fylls och stretchreceptorerna fyrar kommer signaler via ascenderande pathways att få hjärnan att veta att blåsan är full och att vi vill kissa. Pontine micturition center. Hjärnan kan då skicka descenderande efferenta stimuli, både via sympatikus till inre sfinktern, men även via somatiska fibrer till den yttre sfinktern, och således sätta stopp för miktion. Känslan av att vilja urinera kommer i omgångar Muskel Detrusor (glatt) Inre sfinkter (glatt) Yttre sfinkter (skelettmuskel) Innervation Typ Under fyllnad Vid urinering Parasympatisk, Inhiberad Stimulerad kontraktion Sympatisk, Stimulerad Inhiberad kontraktion Somatisk. Stimulerad Inhiberad Motorneuron. kontraktion För att det inte ska bli back flow upp genom ureter så kläms uterer till när detrusormuskeln kontraherar. Yretärerna går väen in snett i blåsan vilket gör det svårare för urin att tryckas uppåt. Törst och vätskebalans Vattenvolym 40L, 60% av kroppens vikt hos medelålders. - Nyfödd- 75% vatten - Gammal- 45% Intracellulärvolym- 25L, ca 40% av bw. Nästan 2/3 av allt vatten. Extracellulärvolym- 15L, ca 20% av bw Interstitialvätska. 12L Plasmavolym. 3L 19

20 Fett består av ca 20% vatten Muskler består av ca 75% vatten Vatten innehåller både organiska ämnen som glukos, lipider, creatinin, peptider och urea, och inorganiska ämnen som elektrolyter. Elektrolyt = Kemiska föreningar som i vatten dissocierar till joner. Samtliga lösa ämnen i vatten bidrar till den osmotiska aktiviteten. Elektrolyter kommer att ha större osmotisk verkan eftersom de dissocierar till minst två joner. Ex. NaClà1 Na+ + 1Cl-. Jämför med glukos som endast är värt 1. Extracellulärvätska innehåller höga halter av - Na+. Katjon - Cl-, Anjon - Plasma innehåller dock lägre Cl- jmf med intersittialvätska. Samt mer protein. Intracellullärvätskan innehåller ffa - Lägre halter av Na+ - Lägre halter av Cl- - Höga halter av K+ - Höga halter av HPO Höga halter av protein (3ggr mer än i plasma) - Lägre halt Glukos Den intracellulärt låga koncentrationen av Na+ och höga koncentrationen av K+ upprätthålls via Na+/K+ pumpen. En ökad koncentration Na+, dvs en ökad osmolalitet, i extracellulära rummet kommer att dra ut vatten från det intracellulära rummet, dvs ut från cellerna, till ECM En minskad koncentration Na+, dvs en minskad osmolalitet, i det extracellulära rummet kommer istället att föra vatten från ECM till det intracellulära rummet, dvs in i cellerna. Osmolaliteten är mosm/kg i ECV. En ökad plasmaosmolalitet detekteras av - Osmoreceptorer i hypothalamus - Macula densa celler i distala njurtubulià JG-cellerà reninà Och leder till: - törst - utsöndring av ADH, Vatten och Na+ retention. - Utsöndring av aldosteronà Na+ och vattenretention. Genomsnittligt vätskeintag är ca 2,5 liter per dag. Intag: - Dryck 1500 ml. 60% - Mat. 750 ml. 30% - Metabolism, metabolic water 10% Output - Urin 1500ml, 60% - Hud och lungor. 700ml 28% - Svett. 200ml 8%, mycket variabel - Faesces. 100ml. 4% 20

21 Vissa av våra output av vatten är ofrånkomliga. - När vi äter måste njurarna exkretera ca 700 msom/ dag av lösta ämnen för att hålla homeostas. - Njuren måste få bort slutprodukter från metabolism och då krävs vatten. Den maximala urinosmolaliteten är ca 1400msom/l och då vi behöver exkretera ca 700msom dag behöver vi minst urinera 500ml. Saltvatten har en osmolalitet på 1400 vilket gör att vi inte kan göra detta mer koncentrerat. Om vi dricker saltvatten så kommer vi inte kunna blir av med våra slaggprodukter. Efter ett stort vätskeintag börjar njurarna eliminera extra vätska inom 30 min, med en peak vid 1h som sedan avtar inom 3h. 30 minuterslatensen beror på att det tar ungefär så lång tid att inhibera ADH utsöndring. En ökad plasmaosmolaltitet på 2-3% får törstcentra i hypothalamus att fyra. En torr mun beror på att ett ökat osmotiskt tryck i plasma minskar möjligheten för vätska att lämna blodbanan till interstitiet och till intracellullärrummen. Den ökade plasmaosmolaliteten leder då till minskad salivproduktion. Törstcentra i hypothalamus aktiveras av 1. Ökad plasmaosmolaltitetà minskad salivàtorr munàhypothalamiskt törst centra 2. Ökad plasmaosmolaltitetàosmoreceptorer i hypothalamusàtörstcentra 3. (Minskad plasmavolumàminskat blodtryckàgranulaceller i njurenàreninàangiotensinogenàangiotensin Iàangiotensin IIàtörstcentra.) När vi dricker så kommer törsten att släckas redan innan vattnet har hunnit absorberas i blodet. När vattnet fuktar munnen och svalget och stretchreceptorer i magsäcken och tarmen tänjs ut så skickas feedbacksignaler som inhiberar törstcentra. Detta gör att vi inte dricker för mycket på en gångà dvs bidrar till en allt för stor minskning av plasmaosmolalitet. Urea - Levern genererar urea från NH4+, vilken är den primära nitrogena slutprodukten av aminosyrametabolismen. Urea lämnar primärt kroppen genom exkretion via njurarna - Urea filtreras, reabsorberas och sekreteras i tubuli. - Det är mer urea som reabsorberas än som sekreteras vilket gör att det är mindre urea som lämnar kroppen än vad som filtreras. Ureacirkulationen i tubulisystemet står för hälften av hyperosmolaliteten i njurmärgen. 21

22 Block 2. Funktion, salt- och vätskebalans och phreglering. Studiemål PBL 6, Njure del 2 Allmänt om Syra -bas ph och buffertsystem, HCO3-, HPO42-NH3 Juxtaglomerulära apparaten Njurens reglering av: - ph - Blodtryck - Elektrolytbalans Respiratorisk/ metabol alkalos/acidos RAAS systemet ANP Diuretika Redogör för hur njuren reglerar saltbalansen och de i denna reglering ingående hormonella mekanismerna Njurarna reglerar kroppens extracellulära volym (ECF) genom att reglera mängden Na+ i urinen. Na+ är det ämne som bidrar mest till osmolaliteten i ECF. Vattnet följer där Na+ går. Njuren reabsorberar ca 99.6% av allt Na+ som vi får i oss. Na+ kan gå både transcellulärt och paracellulärt till interstitiet. Vid de områden där tubuli är permeabel för Na+ kommer Na+ att gå via den apikala ytan på epitelcellerna till cellens insida. Detta pga att cellens Na+ konc är låg (pga Na+/ K+ pumpar på basolaterala sidan) samt att cellens insida är negativ jmf med lumen. Olika segment använder olika kanaler för Na+ entry i cellen. PCT reabsorberar mest av Na+, 67% - En mängd kotransportörer för glukos, aminosyrorosfater, sulfater, laktat osv. - NHE3, Na-H exchanger. Apikalt - NBC, Na/HCO3 cotransporter på den basolaterala sidan. - K+ läckkanaler på den basolaterala sidan, dessa gör att cellen blir negativt laddad och recyklar K+ för användning i Na/ K ATPas. Tunna delen av Henles slynga. Ingen reabsorption av Na+. Endast permeabel för vatten. 22

23 TAL Reabsorberar 20-25%. Inte permeabel till vatten vilket - NKCC2, NA-K-2Cl- cotransporter. Apikalt (loop-diuretica verkar genom att inhibera dessa) - NHE3, Na-H exchanger. - Apikala K+- läckkanaler àser till att hålla igång NKCC2. Håller även cellerna i TAL mer negativa vilket gör att Na+ har en elektrokemisk gradient in i cellen. DCT. Tillsmammans med cortical 5% - NCC, Na/ Cl kotransportör. Apikalt. Ingen koppling till K+. (tiazider verkar på NCC) Cortical collecting ducts. - Principalceller. - ENaC kanaler. Endast öppna vid närvaro av aldosteron. Medullary colelcting ducts. 3% - ENaC. Kanaler. Endast öppna vid närvaro av aldosteron. Cl- upptag Det mesta av det filtrerade Na+ reabsorberas med Cl- PCT - CFEX, Cl- från lumen byts ut med anjoner: fosfat, oxalate, HCO3- och OH-. Apikalt - KCC, K/CL cotransporter. Basolateralt. - NKCC2, NCC, ENaC - En hel del Cl- går det paracellulära vägen. Elektrisk/ kemisk/ elektrokemisk gradient beroende på var i tubuli. àreabsorption. Vattenreabsorption - Passiv diffusion - Reabsorptionen i PCT är beroende av AQP1, aquaporiner, i både det apikala och det basolaterala membranet. Detta gör PCT väldigt permeabaelt för vatten och det räcker med endast en liten osmotisk gradient (högre i interstitiet) för att vatten ska flöda ut. - Tal är nästan helt impermeabel för H2O vilket gör att filtratet som nått DCT är hypoosmotiskt. Vid närvaro av ADH, vilka öppnar AQP2 och således ökar permeabiltieten för vatten, kan vatten flöda ut från det hypoosmotiska filtratet. - Vid närvaro av aldosteron öppnar ENaC kanaler vilka reabsorberar Na+, eftersom vatten följer Na+ reabsorberas även vatten. Njurens kontroll av volym i systemkretsloppet. Dessa system utnyttjar Na+ reabsorptionen för att uppnå en förändring av cirkulationssystemets volym. 1. Renin angiotensin- Aldosterone systemet. Minskat blodflöde Stimulerar JG celler att utsöndra renin à ANG II + aldosteronà minskad GFR och ökad Na+ reab 2. Sympatisk innervering- NAà konstriktion av afferenta och efferenta arteriolenàökad resistans och minskat flödeàminskad GFRà à macula densa--> konstriktion av afferenta arteriolen. + RAAS aktivering. 3. ADH, Arginine vasopressin. Ökat osmotisk tryck i ECV àneruohypofysenàadhà AQP2 i colelctingductà ökad reabsorption av vatten. Ökar även vaskulär resistans. à ökat BP. 4. ANP. Myocyter i förmaken frisätter detta som svar på ökad wall tensionàdvs ökat fyllnadstryck, ie ökad effektiv cirkulerande volym. ANP dilaterar afferenta och 23

24 efferenta arteriolenàökat renalt blodflöde och ökad GFR. Inhiberar även reninà minskar Ang II à och inhiberar ADHà minskad reabsorption av vattenà ökad urinmängdà minskad plasmavolym 1. RAAS Renin produceras och frisätts från juxtaglomerulära celler (JG-celler) som finns i den afferenta erteriolen. JG cellerna kan stimuleras till att utsöndra renin på 3 sätt a. Sympatiska neuron. NEàB-1receptoreràGsàcAMPàPKAàökad reninfrisättning b. Mekanisk avlastning av JG-cellen, dvs minskat flöde/ blodtryckàökad reninfrisättning c. Parakrin signalering från osmoreceptorer i macula densa i DCT. Minskad NaClkoncentration vid macula densaàökad reninfrisättning Renin utsöndras från JG-celllerna som svar på ökad camp, dock minskar reninsekretionen som svar på ökad intracellulär calciumkoncentration- calcium paradox. Adenosin ATP? TGFarm 1. Angiotensinogen utsöndras av levern. 2. Renin utsöndras i blodet efter något av ovanstående stimuli 3. Renin klyver angiotensinogen till angiotensin I (dekapeptid) 4. ACE, angiotensin converting enzyme, som finns på endotelcellsytan i ffa lungan och njuren klyver av två aa från angiotensin I àangiotensin II bildas 5. ACE inaktiverar bradykinin 24

25 Angiotensin II effekter är primärt - Vasokonstringerandeà höjer TPRà höjer BP - Natriumsparandeà höjer plasmavolymà Höjer BP - Törstframkallandeà höjer plasmavolymà höjer BP = Höjer cirkulerande volym och blodtryck Verkar ffa på AT1receptorer och det är genom att binda in till dessa som AngII har sin primära effekt (finns även AT2-r) G-proteinkopplat proteinà PLCàIP3 àip3 receptor på SRà ökad intracellulär Ca2+ 25

26 Angiotensin II effekter i njuren 1. Ang II binder till AT1 receptorer på den apikala och basolaterala sidan av epitelceller i PCT och TALàstimulerar apikala NHE3 (Na+/H+ exchanger). 2. Binder int till AT1 receptorer på efferenta och afferenta arteriolen. a. Konstringerar ffa den efferenta arteriolen, men även den afferenta. Minskad RPF och GFRà minskat renalt blodflöde.--> minskad GFR- mindre H2O och Na+ förlust (minskad pressure natriuresis). b. Minskat blodflöde i vasa recta ökar medullas hypertonicitet. à ökad koncentration. 3. Ang II binder till ATI på samlingsrörà ökar ENaC kanaler (apikala Na+ kanaler) Angiotensin II effekter på hjärnan - Cirkulerande ANGII kan endast verka där BBB saknas (pga polaritet) - Effekten blir ökad törst och ADH sekretion.(adh kan ibland förkortas AVP) 1. Organum vasculosum laminae terminalis, OVLT 2. Subfornicala organet. SFO a. Osmoreceptorer med AT1R i dessa organ stimulerar supraoptiska och paraventrikulära kärnan till ADH produktion. b. ADH frisätts i blodbanan från neurohypofysen. Angiotensin II effekter på sympatiska neuron och hjärta - ATIreceptorn àstimulerar NHE, natrium väte exchanger àökad intracellulär Na+à inhiberar NET. àökad mängd noradrenalin i synapsklyftan - I hjärtmuskeln ses ökad inotropi, hypertrofi och ökad fibrosbildning Hypertoni vid njurartärsobstruktion - Pga minskat blodflöde stimuleras JG-cellerna i den afferenta arteriolen till att frisätta Renin àbildning av AngIIàökat blodtryck. Ond cirkel Ang II binder till angiotensinreceptorer (AT1?) i Zona glomerulosa i binjurebarken som vid inbindning frisätter aldosteron Aldosteron - Stimuleras av Angiotensin II och en ökad K+ koncentration i plasma. Även av ACTH från hypofysen. - Mineralkortikoid - Aldosteron är ett steroidhormon som utgår från kolesterol. Viktiga enzym: p450ssc och aldosteron syntas. - Binder till cytoplasmatiska mineralcorticoid receptorer, MR, på principalceller i collecting tubuli. MR translokerar till nucleus och uppregelerar transkription. 26

27 Verkningsmekanism 1. Ökad Na+/ K+ pumpaktivitet basolateralt, detta genom ökat antal pumpar och större basolateral cellyta. 2. Fler apikala Na+, ENaC kanaler 3. Ökat antal apikala K+ kanaler, dvs fler apikala K+läckkanaler. 4. Fler mitokondriella enzymer àmer energi att driva Na/K ATPas kanalerna. 5. Även en uppreglering av ENaC kalaner i GIà ökad Na+ upptag. Effekter - 2-3% av filtrerat Na+ reabsorberas via en aldosteron effekt. Men eftersom 2-3% är mer än intaget av Na+ så är detta av betydande effekt. - K+ sekretion till tubuli ökar - Simulerar Na+ och H2O reabsorption i GI. - Vattenretention ADH antidiuretiskt hormon, i.e vasopressin. AVP Inhibering av nc supraopticus och nc paraventricularis i hypothalamusà ADHproduktionà neurohypophysisà blodbanan ADH - AT1 receptorer hypothalamus aktiveras av Angiotensin IIà ökad utsöndring - Minskad ECF osmolalitet inhiberar ADH-utsöndring vilket leder till en ökad utsöndring av vatten och en ökad plasmaosmolalitet. - Sträckreceptorer i förmaken hämmar frisättning. (ökar även HR. Mekanoreceptorerà vagala afferenteràvasomotoriskt centraàsympatiska efferenter à ökad kronotopi. Bainbridgeeffekten.) - ADH utsöndring kan även triggas av BPfall men detta gäller endast större minskningar. Effekt: - ADHàV2 receptorn basolateralt på principalceller i samlingsrörenàg- 27

28 proteinàcampàpkaàaqp2 syntes och AQP2 exocytos-->apikala tubuliepitelcellerà ökat antal aquaproiner i tubulilumenàökad vattenreabsorption. - ADH har även en vasokonstriktiv effekt på blodkärl vilket höjer blodtrycket. - ADH aktiverar UreatransporterA1 i distala samlingsrörà ökar den osmotiska gradienten i medulla. à Bidrar till ökad vattenreabsorption. Thick ascending tubuli- en ökad Na+ reabsorption genom att stimulera NKCC2, Öppnar K+ kanaler i apikala membranet Samlingsrör- Ökar Na+ reabsorption genom att öppna Na+ läckkanaler i apikala membranet. -ADH hämning 4. 28

29 ANP, Atrial Natriuretic Peptide. Frisläpps i blodet vid förmaksdistension, ie övervätskning. Är det enda av systemen som minskar volymbelastningen vid aktivering. Detta via natriures. Verkningsmekanism: Receptorà guanyl cyclaseàcgmp - Hämmar ADH - Hämmar RAAS. Höjer blodflödet till njurens cortex och medulla, dvs en renal vasodilation. Ett ökat blodflöde till renala cortex ökar GFR och mängden Na+ som når macula densa cellernaà minskar input till JG-cellerà minskad renininsöndring. - Höjer GFR genom att dilatera den afferenta arteriolen och konstringera den efferenta arteriolen. Ett ökat blodflöde till medulla medför en ökad wash out av osmotiska ämnenàminskat osmotiskt tryck i medulla och minskad vatten reabsorption från tubuli. a. Ökad natriures. Blockerar ENaC kanaler på den apikala sidan av tubuliepitelet i distala tubuli/ collecting tubuli - Ökar kapillärpermeabiliteten generellt, minskar således plasmavolymen - Ger albuminuri, mikroalbuminuri Sympatisk innervering - Noradrenalin à alfa 1 receptorer i PCTà stimulerar apikala NHE3 kanaler och NK/K ATPas i basolaterala membranetà ökad Na+ reabsorption. - Sympatisk stimulering minskar renalt blodflöde och således även GFR Beskriv hur njuren via juxtaglomerulära apparaten och reninangiotensinsystemet påverkar blodtryck lokalt i njuren samt generellt Njurens autoreglering Håller RPF och GFR konstant vid förändringar av artärtryck mellan mmHg. 1. Myogen respons, feedback Vid ett ökat blodflöde, ökat volumetriskt tryck, kommer stretch-känsliga receptorer i den afferenta arteriolen att öppnas varvid Ca2+ flödar inà calmodulinàmlck à vasokonstriktion. Dvs vid ökat perfusionstryck så ökar resistansen i den afferenta arteriolen genom att den konstringeras och diametern minskas. 2. Lokal reglering. Tubuloglomerular feedback, TGF Den juxtaglomerulära apparaten. Ökad GFRà Ökad Na+ konc à Depolarisation av Macula densa membranà en insöndring av Ca2+ à parakrin frisättning av adenosin, ATP osvà A1 (adenosinreceptorer) på VSMCs i afferenta arteriolenà kontraktion av àminskad radieàökad resistansàminskat hydrostatiskt tryck i glomerulusàminskad GFR Vid minskad GFR kommer mer Na+ att ha hunnit tas upp innan Macula densa, tvärt om vid 29

30 hög GFR. Minskat hydrostatiskt tryck i glomeruliàminskat GFRàminskat distalt flöde i tubuliàminskad NaCl detektion i macula densa celler i DCTà dessa inducerar en vasodilation av den afferenta arteriolenà ökad GFR. à JG-cellerà Reninà AngII à Efferenta arteriolen konstringerasà ökad GFR Njurens funktion i blodtrycksreglering Angiotensin II effekter är primärt - vasokonstringerande - natriumsparande - törstframkallande = Höjer cirkulerande volym och blodtryck b. Sympatiska neuronàökad frisättning c. HjärtaàInotropi och hypertrofi d. NjureàNa+ och H2O reabsorption e. AdrenalesàAldosteronà Na+ och H2O reabsorption. f. Kärlàkonstriktion och proliferation. (kan bidra till remodelling och plackbildning) g. CNSàADH frisättning och törst. Angiotensin II effekter på binjuren - Aldosteronfrisättning från zona glomerulosa Aldosteron - Verkar på principalceller i samlingsrör och gångar. - Nettoeffekt är Na+ reabsorption och K+ sekretion ANP, Atrial Natriuretic Peptide. Frisläpps i blodet vid förmaksdistension, ie övervätskning - Höjer GFR - Blockerar ENaC kanaler på den apikala sidan av tubuliepiteletà ökad natriures. - Hämmar RAAS - Ökar kapillärpermeabiliteten generellt, minskar således plasmavolymen 30

31 Redogör för njurens betydelse i syra-bas regleringen Bikarbonat HCO3- buffrar H+ joner. Vid ökning av H+, dvs sänkt ph, behöver vi antingen få ut mer H+ eller skapa mer HCO3-. HCO3- skapas primärt i njuren men kan metaboliseras var som helst i kroppen där det skapas H+. Detta systemet tar lång tid. Metabol alkalos. När Mängden HCO3- ökar: Metabol acidos: När mängden HCO3- minskar CO2 skapas av alla kroppens celler efter utnyttjande av O2 för energiutvinning. CO2 vädras ut via lungorna. Detta systemet går snabbt. Respiratorisk acidos: När CO2 ökar Respiratorisk alkalos: När CO2 minskar HCO3- kan försvinna genom att kissa ut det. Eller genom att kombinera det med H+ - karbanhydras- H2CO3à H2O + CO2.. Fysiologiskt ph ca 7.40 pco ca 40 HCO ca 24 Syra- protondonator Bas- protonacceptor HA+ H20àßH3O+ + A- H2O+ H2O àß H3O+ + OH- Stark syra- hög Ka Svag syra- låg Ka ph = 7, dvs nånting x 10^-7. ph = Den negativa 10 logaritmen för H+ koncentrationen. Buffert. En svag syra eller svag bas med dess resp salt i en lösning har en ph stabiliserande/ buffrande effekt i lösningen. Buffertkapacitet = den mängd vätejoner som kan adderas till eller subtraheras från en lösning, för att en ph förändring på en enhet ska uppstå. H2CO3 àhco3- H2PO4-àHPO4 NH4+àNH3 CO2+H2O àß H2CO3 àß H+ + HCO3- Kroppens vätejonkontroll: 1. Buffertsystem h. Kolsyra/ bikarbonat systemet 75% i. Fosfatbuffert (samt hemoglobin och protein buffert) 25% a. Respiratorisk reglering b. Renal reglering Hemoglobin kan verka buffrande genom att histidinets imidazolgrupp tar upp en vätejon. 2. Utbyte av H+ mellan ECV och intracellullärrum. 31

32 I vila bildas, i cellandningen, stora mängder CO2 och H2O = Kolsyra (flyktig syra). Detta motsvarar enorma mängder vätejoner. Detta kan mer än fördubblas vid fysisk aktivitet. De vätejoner som bildas elimineras genom gasutbyte i lungorna. Det produceras även icke flyktiga syror genom ex nedbrytning av svavelhaltiga aminosyror (metionin och cystein). Dessa elimineras istället genom njurarna vilket i sin tur leder till netta reabsorption (produktion) av HCO3- joner. Reabsorption av bikarbonat 3 förutsättningar för njurens syra-bas reglerande förmåga 1. Hög effektivitet i karbanhydrassystemet. Dvs bildning av H+ och reabsorption av HCO3-2. Effektiva H+/K+ ATPas, H+ATPas pumpar. Och Na+-H+ antiport (NHE3)à H+ sekretion ut i lumen. 3. Förekomst av buffertar i urinen, bikarbonat, fosfat- och ammoniakbuffertar 32

33 Om vi hyperventilerar kommer vi att vädra ut CO2 och vi når efter ca 1 minut en respiratorisk alkalos. Om vi istället andas i en plastpåse kommer vi snabbt att öka mängden CO2 i kroppen (pga att vi inte vädrar ut det) och vi når en respiratorisk acidos. Metabol acidos - anoxi, chock - Renal acidos - Diabetesacidos - Svält, ökad äggvitenedbrygning - Diarré Metabol alkalos - Kräkningar - Diarré - För litet K+ intag Respiratorisk acidos - Kronisk obstruktiv lungsjukdom, KOL. Emfysem - Astma - Pneumoni, lungödem - Intrakraniell tryckökning, encefalit Respiratorisk alkalos - Hyperventilation - Lågt PO2 i inandningsluften, anemi - Encefalit, skallskada 33

34 Beskriv verkningsmekanismerna för diuretika/antidiuretika samt farmaka som verkar på renin-angiotensinsystemet Diuretika- vätskedrivande medel. (sing- diuretikum). Diuretika används för att minska mängden vätska i kroppen.--> behandling av högt blodtryck ödem och hjärtsvikt. Diuretika leder ofta till förlust av kalium varför pats får supplementera med detta eller ta en medicin med kaliumsparande effekt. Carbanhydras-I Osmotiska diuretika. Ex mannitol. Ökar osmolaliteten i filtratet genom att de filtreras och inte kan reabsorberas. De verkar i de delar där tubuli är permeabel för vatten och kvarhåller vätska i tubuli. 34

35 - PCT - Desc henles slynga - Samlingsrör Karbanhydrashämmare - PCT. - Ger förlust av HCO3-, Na+, H2O och K+. - HCO3- stannar kvar i tubulilumen och bidrar till ökat osmotiskt tryckà Vattenretentionà ökade mängder urin. Används ej som diuretika pga stor förlust av HCO3- LOOP diuretica, -id - Tjocka uppåtstigande delen av henles slynga. Thick ascending - Hämmar NKCC2, dvs gör så att reabsorptionen av Na+, K+ och Cl- minskar - De är effektiva eftersom 1. de verkar tidigt i nefronet och 2. för att de minskar den osmotiska gradienten Sulfonamider: - Furosemid, LASIX, FURIX - Bumetanid, BURINEX - Torasemid, TOREM Tiaziddiuretika - Verkar på NCC i distala tubuli, dvs minskar reabsorption av Na+ och Cl- Tiazider - - endroflumetiazid, Salures - - hydroklortiazid, Esidrex Tiazid + kaliumsparande - - Bendroflumetiazid, Centyl K mite 35

36 Tiaziddiuretika verkar på NCC (C1 i bilden) i distala tubuli NCC ROMK CLCKB I blodet är LOOP diuretika och Tiaziddiuretika bundet till albumin vilket gör att de inte kan filtreras igenom glomeruli till tubuli. De når tubuluslumen genom aktiv sekretion i PCT. Detta i utbyte mot alfa-ketoglutarat. LOOP diuretika à Hög efficacy och låg potency Tiaziddiuretikaà Låg efficacy och hög potency Furosemid Hydroklortiazid 15 36

37 Risken för hypokalemi Båda diuretikum ger K+ förlust (även H+). à Hypokalemi och metabol alkalos. K+ reabsorberas i alla delar av nefronet utom i kortikala samlingsrör CCT, här sker istället en sekretion. K+ Sekretionen i CCT är avgörande för K+ mängden i urinen och således även för hur mycket K+ som sparas i bodbanan. Sekretionen av K+ ökar vid större Na+ tillgänglighet och transport i CCT. En Na+ in och en K+ ut i tubuli. Ökad K+ i samlingsrören aktiverar sekundärt K+/H+ ATPAs vilket ger H+ sekretion och därmed alkalos. Farmaka för inhibition av RAAS 1. Beta-1 blockare, Beta-1 receptorer på granulaceller i macula densaà minskad parakrin signalering till JGcelllerà minskad Reninutsöndring 2. ACEi, angiotensin converting enzyme inhibitors, -pril 3. ARBS, -sartans 4. Aldosteronantagonister 5. Renin inhibitorer RAAS inhibitorer ges ofta tsm med någon form av diuretika. Volymförlusten från diuretikan stimulerar RAAS vilket får en motverkande effekt. Aldosteronantagonister Amiloride - ENaC antagonist. I samlingsrör och gångar. - Har motsatt effekt till aldosteron. Aldosteron stimulerar ENaC vilket ger en ökad reabsorption av Na+. 37

38 Spironolactone, aldactone, spironolakton, eplerenon - antagonist till aldosterone. Hämmar ENaC kanaler. - Har en urindrivande och kaliumsparande effekt. Ökar Na+ utsöndring och behåller K+ och Mg2+. - Minskar Na+/K+ ATPas aktivitet - Hämmar även adrenokortikal biosyntes av aldosteron. Vasopressin receptor agonist. ADH-receptor agonist Desmopressin Nässpray och tabelett, minirin. Används vid Central diabetes insipidus. Sjukdomar Diabetes insipidus, kan ge upp till 25 l sekundärurin/ dygn - Central. Tumör eller mutationer i hypofysenàicke fungerande ADH - Nefrogen. Mutationer i V2receptorn eller i AQP2. Liddles syndrom, inherited tubulopathy - Ovanlig och ärftlig - Mutationer i ENaCàÖkat antal ENaC àökad reabsorption av Na+ - Ger upphov till hypertoni. Symtom vid njursvikt - Övervätskning, Hypertension - Hyperkalemi, hyperfosfatemi - Hypokalcemi - Acidos 38

39 - Anemi Orsaker till proteinuri - Ökat antal stora porer i glomerulus - Ökad porradie i de små porerna - Tubulär proteinuri, dvs minskad reabsorption - Overflow proteinurea, överskridet Tm - Proteinuri vid fysisk ansträning, feber, upprättståendeàfler stora porer. Bilder och flödesscheman 39

40 40

41 41

42 42

43 43