Waldenströms makroglobulinemi WM

Transkript

1 Waldenströms makroglobulinemi WM Eva Kimby MD, PhD, Professor Emerita f.d. överläkare Hematologiskt centrum Karolinska Institutet Patient föreläsning 15 december 2016

2 Professor Jan Waldenström One of the world s great professors One of the finest bedside clinicians The father of Lymfoplasmacytiskt lymfom/ Waldenström`s makroglobulinemia Acta Med Scand 1944

3 Incipient myelomatosis or essential hyperglobulinemia with fibrinogenopenia Oronasal bleeding Lymphadenopathy/enlarged lymphnodes Anemia and thrombocytopenia Hyperviscosity Elevated erythrocyte sedimentation rate (SR) Lymphoid cells and mast-cells in bone marrow Ultracentrifuge: large globulin Idag Waldenströms Makroglubulinemi (WM) Waldenström J. Acta Med Scand 1944

4 Översikt - min föreläsning om WM Symtom och klinisk bild Utredning Behandling Framtiden

5 Blodcancer är många olika sjukdomar inom blod - immunsystemet Akuta Akut lymfatisk leukemi (ALL) Akut myeloisk leukemi (AML) Hög-maligna lymfom Kroniska Kronisk lymfatisk leukemi (KLL), Kronisk myeloisk leukemi Hårcellsleukemi Låg-maligna lymfom hit hör Waldenströms makroglobulinemi Myelom

6 Låg-maligna (indolenta) lymfom De låg-maligna sjukdomarna är Ej botbara Svarar bra på behandling kroniska, liksom högt blodtryck, diabetes m.m. De hög-maligna / akuta sjukdomarna kan botas Kräver snabbt omhändertagande Intensiv cytostatika behandling

7 Rätt diagnos och bedömning av prognos Noggrann utredning Många behandlingsalternativ Arbetsförmåga, anpassad sjukskrivning Livskvalitet Långtidsöverlevnad

8 Nationell organisation av blodcancer Diagnos grupper (initierade av professionen) KLL, AML, KML, ALL, MDS, myelom, lymfom, MPN och WM Kvalitetsregister INCA Biobanker Nationella guidelines (professionen) Vårdprogram (RCC) Kliniska studier Life science forskning

9 Svenska lymfomregistret (del i blodcancerregistret) Register rapport Problem 1) Låg andel patienter i kliniska studier : 5.2% : 3.3% 2) Otillräcklig registrering av sena behandlingslinjer biverkningar 3) Stora skillnader i överlevnad: Unga jämfört med äldre Olika regioner

10 Samarbete med kollegor i Sverige och i de Nordiska länderna Norway Denmark Sweden Stockholm Finland NLG Nordic Lymphoma Group

11 Internationellt samarbete iwwm, IWMF Patient forum Boston, Venedig, Stockholm, London och Amsterdam

12 Waldenström sjukdomen Waldenströms makroglobulinemi - en ovanlig blodsjukdom - tillhör gruppen lymfom sjukdomar Orsaken till sjukdomen är okänd En ökad förekomst hos patienter med autoimmuna sjukdomar I vissa familjer Eventuellt ärftligt samband ej klarlagt

13 WM är ett slags lymfom Enl WHO- klassifikationen WM är ett lymfoplasmacytisk lymfom InternationaI Workshop WM Athens 2002 Paris 2004 Stockholm 2008 Venice 2010 Newport 2012 London 2014 Amsterdam 2016

14 WM diagnos Benmärgsinfiltration Små lymfoplasmacytiska lymfocyter Intertrabekulär växt Typisk immunfenotyp Mikromiljö Biopsi med immunfärgning (IHC) Aspiration och flödescytometri

15 Blodprover M-komponent eller M-protein Normala Immunoglobuliner är antikroppar viktiga för svar på infektioner IgG IgA IgM produceras av abnormala plasmacytoida celler IgE IgD

16 Hög SR Makromolekyl (stor molekyl) Monoklonalt immunoglobulin av IgM typ produceras av tumör celler Röda blodkroppar klibbar ihop och bildar små klumpar Blod flödet förlångsammas speciellt i små blodkärl

17 Specifik provtagning Serumelfores med immunfixation Prov i termos, spec vid köldkänslighet Hemolysprover vid anemi DAT = direkt antiglobulin test, autoantikroppar mot I-antigen ev prov i termos för köldagglutininer Köld agglutinin titer med temperatur optimum Serum viskositet (vid hyperviskositetsymtom/m-komponent >40g/L)? P-FLC = fria lätta kedjor? Dygns samling av urin för protein elektrofores

18 Datortomografi: ex buk sjuka lymfknutor och mjälte Mjälte 18

19 M-spike i serum krävs för WM diagnos Oberoende av IgM koncentration MYD88 mutations status till hjälp vid differentiering från Marginal zons lymfom IgM- myelom KLL med plasmacytisk/cytoid differentiering Splenomegali + IgM spike Differential diagnosis: Splenisk marginal zons lymfom CD22+ and CD11c+

20 CXCR4 mutation vid WM CXCR4 Reglerar B cell utveckling Migration till BM och lymfknutor

21 Diagnos kriterier (Mayo): IgM MGUS Asymtomatic WM Symtomatic WM M-component, type IgM < 30g/L, and/or M-component, type IgM 30g/L, and/or M-component, type IgM 30g/L, and/or LPL in BM <10% LPL in BM 10% LPL in BM 10% No WM related symtom* No WM related symtom WM relaterad symtom or end-organ -failure* *B-symtom, anemia, hyperviscosity, lymphadenopathy/hepatosplenomegaly MYD88 L265P vid IgM MGUS: 10-87% Vid förekomst av mutation större risk för malignant evolution

22 IgM-monoklonal gammopati of undetermined significance (IgM-MGUS) 15% to 20% av alla MGUS patienter har IgM En specifik entitet # IgG- # IgA- MGUS Uveckling til WM Hur följes sjukdomen? Hur ofta tas benmärgsprov?

23 När ska behandling inledas? Serum IgM i sig är inte en behandlingsindikation Watch and wait Avsaknad av symtom

24 WM kliniska symtom Anemi (brist på röda blodkroppar) Trombocytopeni (brist på blodplättar) Förstorade lymfknutor Splenomegali (förstorad mjälte) Hyperviskositet - Huvudvärk - Synrubningar - Näsblod (epistaxis)

25 Andra symtom Trötthet Viktnedgång Polyneuropati Små nerver påverkas Kryoglobulinemi Köld hemolys Cold hemagglutininaemia Amyloidos

26 Symtom orsakade av benmärgsinfiltration Trötthet & yrsel, pga anemi Blödningar, hud, näsa, blåmärken, pga trombocytopeni Infektionskänslighet pga neutropeni och hypogammaglobulinemi Symtom orsakade av M-komponent Huvudvärk, synrubbningar, blödningar, dyspné Njursvikt pga lätta kedjor, amyloid inlagring Raynaudfenomen Led-muskel-smärta Neuropati (pga kryoglobulinemi typ I och II) Perifer neuropati Autoantikroppar mot MAG (myelin-associerad glycoprotein) GM1 (ganglioside M1)

27 Symtom från andra organ Lymfknutor-mjälte Hud (bullösa hudutslag, papler, Schnitzler syndrom) vaskulit Gastrointestinala (diarré, malabsorbtion) Njurar (proteinuri, njursvikt) Amyloidos? CNS påverkan (Bing-Neels syndrom)

28 Remiss till ögonläkare Nedsatt syn pga näthinne påverkan (retinopati)?

29 Köld hemagglutininemi - Köldhemolys Cold hemagglutinin Disease (CAD) IgM antikroppar fastnar på röda blodkroppar in cold areas of the body (fingertoppar, nästipp) och blodet flyter långsamt IgM-M-komponenten riktad mot ett antigen på röda blodkroppar Blodkropparna kan gå sönder (= hemolys)

30 Kryoglobulinemi typ I och II Kryoglobulin gör blodet trögflytande speciellt vid låg temperatur (prov i termos) Kan ge utbredda hud förändringar 30

31 IgM relaterad neuropati Hos 22% av WM patienter Demyelinisering = nervskidan påverkad Ofta sensoriska symtom (nedsatt känsel, pirrningar) Blodprov: Antikroppar kan hittas mot Myelin Associated Glycoprotein (MAG) Ganglioside M1 (GM1) Sulfatide MAG antibody staining Courtesy Todd Levine, MD

32 Neurologiska symtom hos patienter med hyperglobulinemia= "Bing-Neels syndrom" 1936 "Bing-Neel Syndrom" "WM i centrala nervsystemet Prov från CSF (ryggmärgsvätska), röntgen och biopsi (1) Lymphoplasmacytoida celler infiltrerar CNS (2) IgM deposition

33 AL amyloidos associerad med IgM M komponent Misstänk amyloidos vid WM: Trötthet, viktnedgång, Makroglossi (stor tunga) Hjärtsviktssymtom (prov: NT-proBNP) Njurpåverkan Proteinuri, hypoalbuminemi

34 Behandling Många lymfom läkemedel är effektiva Ett läkemedel godkänt specifikt för WM = ibrutinib Få kontrollerade kliniska studier

35 Plasmaferes för att ta bort IgM Svår hemolys Hyperviskositets-relaterade symtom Om svåra symtom Huvudvärk Retinopati Blödningar Dilatation av små vener i slemhinnor Dyspne Prevention Minska IgM före rituximab terapi (p.g.a risk för flare )

36 Behandling med CD20 antikropp Köldagglutininer med hemolys Rituximab om högt Ig M - risk för flare Plasmaferes först Gamla patienter, om långsam progress Klorambucil.

37 Fludarabine/cyclofosfamid (FC) FC-R (med rituximab), bägge effektiva behandlingar Biverkningar Neutropeni Trombocytopeni Infektioner - Pneumoni (lunginflammation) Transformation till hög-malignt lymfom MDS/AML

38 DRC regimen Dexamethasone 20 mg IV day 1 Rituximab 375 mg/m 2 IV day 1 Cyclophosphamide 100 mg/m 2 PO BID days 1 5 (total dose 1000 mg/m 2 ) DRC courses repeated every 21 days for 6 courses Dimopoulos et al. J Clin Oncol 2007;25:3344-9

39 Europeisk studie: European Consortium (ECWM-1) Randomiserad studie Tidigare obehandlade patienter DRC jämföres med DRC + bortezomib (subkutant)

40 R-Benda bättre än R-CHOP: Progressions-fri överlevnad PFS Rummel MJ et al.: Blood : 168 (abs#405). Lancet Apr 6;381(9873):

41 Bruton s Tyrosine Kinase (BTK) inhibitor = Ibrutinib WM-celler med MYD88 mutation hyperaktiverar en signalväg NF-κB genom direkt interaktion med BTK i WM cellerna Hyperaktivering av NF-κB hämmas av ibrutinib (BTK-inhibitor)

42 Ibrutinib vid återfall/refraktär WM 420mg/dag i 2 år, eller till progress eller biverkan Tumörsvar (major response): 77% av patienter med normal CXCR4 30% av pat med WHIM-lik CXCR4-mutation (p=0.018) Ibrutinib godkänt läkemedel för WM (läkemedelsmyndigheter: FDA, EMA och läkemedelsverket, men ingen kostnadsersättning enl TLV)

43 Biverkningar Ibrutinib vid återfall/refraktär WM Neutropeni (22% av patienterna) Trombocytopeni (14%) Post procedur blödning (3%) Näsblod (3%) Förmaksflimmer (5%) Treon S et al, N Engl J Med Apr 9;372(15):

44 Bulkig sjukdom Före behandling Efter behandling

45 Autolog transplantation

46 Allogen transplantation

47 Utvärdering av behandling Fördröjt svar Förbättring: PR till CR PR CR

48 M-komponenten går ned långsamt efter avslutad terapi 35 mo

49 Sammanfattning: Waldenström makroglobulinemi Biologi: MYD88 och CXCR4-mutationer, mikromiljö Terapi: Rituximab-baserad kombinationsbehandling Bortezomib (snabbt svar) Ibrutinib Livskvalitet

50 Patienten i centrum Guldmedalj : in recognition of lifetime contributions to the Scientific understanding and Care of patients with Waldenstrom's Macroglobulinemia

51 Framtiden - Förståelse för sjukdomens biologi Nya målsökande ( targeted ) terapier Nya inhibitorer av signalvägar BTK Proteasom Akt/mTor (perifosin/everolimus) Nya monoklonala antikroppar (PD-1) Kliniska studier

52 Tack alla kollegor ansvariga för Svenska Nationella riktlinjer för WM Lena Brandefors, Norra Magnus Svensson, Uppsala-Örebro Monica Sender, Västra Elena Holm, Lund-Malmö Lotfi Kourosh, Linköping Magnus Björkholm, Stockholm Sigurdur Kristinsson, Island 52

53 Tack, Tack Käre Jan Waldenström Tack alla patienter som lärt mig så mycket! 53