Nummer Årgång 17. PARKINSON Dystoni vid MSA Översiktsartiklar: Parkinsons sjukdom Prediktorer vid Parkinson Svårdiagnostiserad parkinsonism

Transkript

1 Nummer Årgång 17 PARKINSON Dystoni vid MSA Översiktsartiklar: Parkinsons sjukdom Prediktorer vid Parkinson Svårdiagnostiserad parkinsonism EPILEPSI Mykoplasmaencefalit Absens och feberkramp Olyckor och epilepsi Mekanismer i hjärnan Nytt och gammalt i Lissabon ALKOHOL Depression och ångest Nytt mot suget Abstinensförändringar i CNS NEUROLOGI Prematuriet och synsystemet Charles Bell ( ) inledde sina medicinstudier vid Edinburghs universitet, fortsatte karriären i London och återvände vid 62 års ålder till en kirurgiprofessur i Edinburgh. Även om vi idag huvudsakligen kommer ihåg honom som upphovsmannen till Bell s palsy (förlamning efter skada på den 7:e ansiktsnerven) var han i sin tid en framstående läkare och forskare, välkänd såväl inom som utom landet. Utöver sina viktiga forskningsinsatser inom neurologin, var han berömd för sin heroiska kirurginsats under slaget vid Waterloo (1815) och inte minst för sina medicinska illustrationer. Bland publikationerna framstår speciellt An Idea of a New Anatomy of the Brain (kallad neurologins Magna Carta) och Essays on the anatomy of expression i painting den första egna bokutgåvan som snabbt blev en klassiker inom konsten.

2 Bäste läsare ORION PHARMA NEUROLOGI önskar inte enbart ligga i tiden då det gäller information kring forskning, diagnostik och behandling av våra sjukdomsgrupper utan även tekniskt. Det vill säga nätet. Från och med i år kommer vi att alltmer bli en nättidning. Du som nu får tidningen i pappersform kommer under vintern-våren att höra från oss om hur tidningen i fortsättningen kommer att distribueras. Du kommer dock att känna igen dig! Sidbrytningen och upplägget kommer att bli detsamma som i pappersupplagan! Om du så önskar, kommer vi att via e-post ge dig en vink om när nya numret av ORION PHARMA NEUROLOGI har kommit ut på nätet! Förutom en kort resumé av valda delar av godbitarna på den 25:e internationella epilepsikongressen i Lissabon (referat av professor Lars Forsgren) presenterar vi en sammanfattning av Anna- Lena Hårds avhandling On the identification of visual defects in children in general and prematurely born children in particular. Som alltid är vi måna om att vara uppdaterade beträffande vår konferenssida. Har vi missat något viktigt vetenskapligt möte att rekommendera? Hör av Dig till redaktionen tack på förhand. Oavvisligt närmar vi oss våren, tro t eller ej, men så är det och mitt i våryran utkommer nästa nummer av ORION PHARMA NEUROLOGI. Något att se fram emot när väl detta nummer är genomläst. Redaktionen INNEHÅLL PARKINSON Dystoni vid multipel systematrofi... 3 Översiktsartikel 1: Behandling vid Parkinsons sjukdom... 4 Översiktsartikel 2: Basala frågor om Parkinsons sjukdom... 6 Svårdiagnostiserad parkinsonism... 7 Prediktorer för prognos vid Parkinsons sjukdom... 8 EPILEPSI All synnedsättning syns ej i ögat... 9 Mykoplasmaencefalit ger svåra resttillstånd... 9 Absensepilepsi och feberkramp Epilepsikirurgiskt övervägande: Epilepsi vid tuberös skleros Olyckor och sjukdomar hos personer med epilepsi Vilka mekanismer i hjärnan ger upphov till epilepsi? Nytt och gammalt i Lissabon.. 16 ALKOHOL Depression och ångest som akutfenomen Baklofen mot alkoholsuget?.. 18 Under abstinensfasen sker förändringar i noradrenalinoch serotoninnivåerna NEUROLOGI Prematuriets inverkan på synsystemet Konferenser Omslagsbild: Sir Charles Bell Tidningen finns även på Internet: Orion Pharma NEUROLOGI ges ut av: Orion Pharma AB Box 334, Sollentuna Telefon Telefax E-post info@orionpharma.se Den elektroniska versionen av tidningen finner du på Redaktör Bengt Sternebring, Beroendecentrum, Universitetssjukhuset MAS, Malmö Ansvarig utgivare Kristoffer Meyner, Orion Pharma AB Redaktion Lars Forsgen, Neurologkliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Mårten Kyllerman, Barnmedicinska kliniken, Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg Jan-Eric Wedlund, Neurologkliniken, Huddinge sjukhus, St Sköndals sjukhus, Stockholm Tryck AM-Tryck, Hässleholm, 2004 ISSN X Artiklar med fullständigt författarnamn får ej kopieras utan tillstånd ( Orion Pharma), medan artiklar med signatur får kopieras fritt med angivande av källa. Tidskriften ges ut i Sverige, Norge och Danmark Valet av artiklar är fritt och personligt och utgår från redaktionens egna intressen och inriktningar. En gemensam målsättning är dock att innehållet skall vara av såväl kliniskt som vetenskapligt intresse. Originalartiklar kan beställas från närmaste universitetsbibliotek. 2 Orion Pharma NEUROLOGI nr

3 P A R K I N S O N Dystoni vid multipel systematrofi Boesch SM, Ransmayr GK, Poewe W. Dystonia in multiple system atrophy. J Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 2002:72(3);300 3 För att klarlägga frekvens och typ av dystoni vid MSA (multipel systematrofi) följdes en grupp patienter som de senaste 10 åren haft probable MSA (enligt Quinn and Gilman) upp prospektivt. Motoriska symtom dominerades av antingen parkinsonsymtom (MSA-P, n=8) eller cerebellär ataxi (MSA-C, n=6). Klassifikation av dystonin och dess förändring över tid baserades på klinisk observation under 6-12 månader. Parkinsonsymtom och komplikationer till den medikamentella behandlingen bedömdes. De flesta patienter (22/24) avled under observationstiden. Neuropatologisk bekräftelse av diagnosen erhölls hos de fem patienter som obducerades. Vid det första mottagningsbesöket noterades dystoni hos 11 (46 %), och ingen hade vid den tidpunkten fått levodopa. Sex patienter (25 %) hade cervikal dystoni (MSA-P n=4, MSA- C=2),) fem patienter (21 %) hade unilateral extremitetsdystoni (MSA-P, n=4, MSA-C, n=1). Ett definitivt gott svar på levodopa såg man hos 15/18 patienter med MSA-P, men inte hos någon med MSA-C. En subgrupp av 12 patienter med MSA-P utvecklade levodoparelaterade dyskinesier i genomsnitt 2,3 år (0,5-4 år), efter påbörjad levodopabehandling. De flesta hade cervikokranial dystoni vid peak dose. Några patienter utvecklade extremitetsdystoni eller generell dystoni. Isolerad peak dose chorea förekom hos endast en patient. Denna prospektiva studie finner att dystoni är vanligt vid obehandlad MSA-P. Dessa fynd kan antyda yngre insjuknandeålder och patologi inom putamen vid MSA-P. Levodopainducerade dyskinesier var nästan alla dystona till sin karaktär, och lokaliserades huvudsakligen kraniocervikal muskulatur. Ytterligare studier behövs för att analysera den underliggande patofysiologin för dystonin vid MSA. DYSTONI ÄR ET T besvärligt symtom att förstå och beskriva. Många olika orsaker har beskrivits från genetiska avvikelser till biverkningar av mediciner. Gemensamt är en störning av regleringen av den motoriska funktionen och där basala ganglierna är av betydelse. Inom parkinsonbehandlingen har levodopautlösta dyskinesier diskuterats mycket. Gränsdragningen mellan MSA och idiopatisk parkinson kan vara svår i tidiga skeden av sjukdomen. Tortikollis och andra typer av dystoni har beskrivits vid MSA, men mer i senare skeden. Dyskinesi uppträder som en biverkan till levodopabehandling vid Parkinsons sjukdom. I den grupp av MSA-patienter som beskrivs i denna undersökning finner man en hög andel patienter med dystoni tidigt i förloppet och innan levodopa givits. I själva verket förbättrades en del av dystonisymtomen när patienterna fick L-dopa. Artikeln påstår att dystoni vid MSA tidigt är betydligt vanligare än man tidigare har ansett, speciellt cervikal dystoni. Dyskinesierna uppträdde oftast vid förväntad toppkoncentration (peak-dose) av levodopa, och var av dyston karaktär och inte chorea. Blandningen av chorea och dystoni vid idiopatisk men avancerad Parkinsons sjukdom kan också vara svår att förstå, och kan återspegla det ojämna bortfallet av dopaminproducerande neuron. JEW ORION PHARMA NEUROLOGI hittar Du på nätet W W W.ORIONPHARMA.SE Orion Pharma NEUROLOGI nr

4 P A R K I N S O N Parkinsons sjukdom: översiktsartikel 1 Problem med nuvarande behandling Rascol O, Payoux P, Ory F, Ferreira JJ, Brefel-Courbon C, Montastruc JL. Limitations of Current Parkinson s Therapy. Ann Neurol 2003;53(suppl 3): S3-S15 Levodopa och andra dopaminerga mediciner förbättrar radikalt motoriska symtom och livskvalitet hos patienter med Parkinsons sjukdom i tidiga stadier av sjukdomen. Men när smekmånadsperioden är över, vanligen efter några års dopaminbehandling, blir patienterna mer handikappade trots en allt mer komplicerad kombination av tillgängliga antiparkinsonmedel. Förr eller senare drabbas de av doparesistenta motoriska symtom som talproblem (dysartri, dysfoni), onormal kroppshållning, problem med gång och balans. Dessutom tillkommer dopa-resistenta icke-motoriska symtom som autonom dysfunktion, humörförändringar och kognitiva svårigheter, sömnproblem och smärta. Symtom som kan vara kopplade till sjukdomsutveckling eller bieffekter av medicin uppträder, som psykos, motoriska fluktuationer och dyskinesier. Därför kan nuvarande antiparkinsonterapi inte anses vara ideal eller tillfredsställande med hänsyn tagen till effektivitet och säkerhet. EN ÖVERSIK TSARTIKEL från november 2003 som går igenom problemen med nuvarande behandling av Parkinsons sjukdom. Den tar upp de flesta problem som diskuterats under den senaste 10- årsperioden, från etiologi, riskfaktorer, neuroprotektion, levodopas och agonisternas roll, kirurgiska ingrepp, transplantation, och brister i nuvarande behandlingsarsenal. Även här framkommer det ökande intresse som icke-motoriska symtom rönt under senare tid. Huvudintresset ägnas naturligtvis åt frågor som ligger inom det medicinsk-biologiska fältet, även när det gäller kognitiva och emotionella problem, men man nämner även behov av psykologiska och sociala insatser. Inte minst diskuteras tillgängligheten av speciella och dyra behandlingar som DBS men också kostnaden för mediciner för den stora gruppen patienter i världen. Tre huvudområden diskuteras. För det första effektiviteten av nuva- rande behandling (efficacy), för det andra möjligheten till att fördröja sjukdomsprocessen (neuroprotection) och för det tredje behandlingens säkerhet (safety). Man går igenom dessa tre områden översiktligt och balanserat. När det gäller effekt fastslår man att Parkinsons sjukdom inte bara är en motorisk sjukdom utan att det är vanligt med autonoma symtom, kognitiva och psykiatriska problem vid klassisk Parkinson, även om Parkinson plus-syndromen kan ha mer av detta. Mot dessa symtom har levodopa bristfällig effekt och kan till och med förvärra symtomen. Typiska problem kan vara ortostatiska blodtrycksfall, onormal svettning, blåsrubbning, förstoppning, sexuell dysfunktion, sömnproblem, störningar av känsel och smärta, men också depression och demensutveckling. Depression drabbar så många som minst 40% av patienterna, och utgör en av de viktigaste orsakerna till nedsatt livskvalitet hos patienter och anhöriga. Nedsatt sömnkvalitet är vanligt och kan leda till dagtrötthet. Orsaken är sammansatt, men levodopa kan försämra sömnen. Plötslig sömnighet på dagen har uppmärksammats och finns hos såväl levo-dopabehandlade som hos dem som behandlas med agonister. Demens drabbar en stor del av patienterna (kanske 30%; siffror osäkra). Motoriska symtom som dysartri, postural instabilitet, fall och freezing svarar dåligt på levodopa, och i avancerade stadier drabbar detta en majoritet av patienterna. Tillkomsten av fall utgör ofta markering om sämre prognos. Riskfaktorer När det gäller riskfaktorer nämner man pesticider, herbicider, vatten från egen brunn och liv på landet, medan negativa samband gäller rökning och kaffe. Sambanden är dock för osäkra för att tillåta några rekommendationer. Bland faktorer som sammanhänger med celldöd i substantia nigra nämns oxidativ stress, glutamat-toxicitet, brist på mitokondriell komplex 1, inflammation, apoptos och brist på tillväxtfaktor. Hittills har det inte gått att kliniskt visa att någon medicin kunnat ändra på detta, det vill säga idag finns ingen medicin som har en säkert visad neuroprotektiv effekt. Överlevnad i förhållande till normalpopulationen bedöms vara minskad, även om livslängden ökat efter införande av levodopa. Många faktorer kan ha bidragit till detta förutom levodopa, till exempel effektivare behandling av komplikationer och bättre rehabilitering. Det tredje området gäller säkerhet vid parkinsonbehandling. Man delar in biverkningar i två delar, 4 Orion Pharma NEUROLOGI nr

5 P A R K I N S O N dels de som har att göra med medlens avsedda effekt, typ A-biverkan. Med typ B-biverkan avser man andra biverkningar som inte kan hänföras till medlens avsedda verkan, till exempel levertoxicitet. Till typ A räknas effekter som förstärks av dopaminerg påverkan perifert och centralt. Typ A är förutsägbara och sällan livshotande, men besvärliga. Dit räknas effekter på mag-tarmsystemet med illamående, kräkningar och hypotension. Centrala biverkningar kan vara motoriska komplikationer eller hallucinationer. Två påtagliga biverkningar av dopaminerga läkemedel har tilldragit sig särskilt stor uppmärksamhet och det är psykos och dyskinesier. De är vanliga och bidrar till stora behandlingsproblem. Sannolikt drabbas cirka 20% av patienterna av psykos relaterat till dopaminerg behandling och säkerligen mer än 50% av dyskinesier efter 5 års behandling. Mekanismerna bakom dessa biverkningar är inte till fullo kända och försök att mer precisionsstyra läkemedel för att undvika dem har inte varit särskilt framgångsrika. Man hoppas kunna minska dyskinesier genom mindre pulsatil stimulering och i stället åstadkomma mer kontinuerlig dopaminerg stimulering. Sannolikt bidrar både presynaptiska och postsynaptiska mekanismer. Sammanfattningsvis är listan på svårigheter med långtidsbehandling lång och kontinuerliga försök att komma tillrätta med dem pågår. Typ B är mindre förutsägbara och kan vara allvarliga. Behandling Här kan man se att floran på läkemedel är vildvuxen, och ingen självklar behandling finns, vilket betyder att ingen av behandlingarna är särskilt framgångsrik, utom möjligen i det enskilda fallet. Behandlingen i det avancerade fallet är ofta mycket komplicerad både vad gäller medikamenter och omvårdnad och med detta sammanhängande organisation av vården. Artikeln går så igenom de olika grupperna av läkemedel. Man konstaterar slutligen att det inte föreligger några randomiserade kontrollerade studier som bedömer effekten av behandling av sömnproblem eller smärta vid Parkinsons sjukdom. Artikeln innehåller 100 referenser. Enligt uppgift i artikeln finns den publicerad på nätet: JEW LEVODOPA-BEHANDLING Levodopa är alltjämt den mest effektiva medicinen, men många symtom kan inte behandlas med medicinen. För att komma åt brister i levodopabehandlingen eller dess biverkningar sammanfattas följande strategier: Mental dysfunktion: Demens: Rivastigmin (Exelon), donepezil (Aricept), takrin (Cognex), galantamin (Reminyl), Medicinutlöst psykos: Klozapine (Leponex), quetiapin (Seroquel), olanzapin (Zyprexa), rivastigmin, donepezil, takrin, galantamin. Depression: dopaminagonist, tricykliska antidepressiva, MAO-hämmare, SSRI-preparat, ECT. Autonom dysfunktion: Ortostatism: fludrokortison (Florinef), dihydroergotamin (Orstanorm), etilefrin (Effortil), indometacin (Indomee), erytropoetin. Blåsbesvär: Oxybutinin (Ditropan), tolterodin (Detrusitol), prazosin (Minipress), alfa-2- antagonister. Illamående: domperidone (Motilium), metoklopramid (Primperan). BEHANDLING AV PARKINSONS SJUKDOM SAMMANFATTAS PÅ FÖLJANDE SÄTT: Läkemedel: levodopa, dopaminagonister (apomorfin, bromokriptin, kabergolin, dihydroergokryptin, lisuride, pergolid, piribedil, pramipexol, ropinirol). Av agonister används i Sverige huvudsakligen pramipexol (Sifrol), ropinirol(requip), kabergolin(cabaser) och bromkriptin (Pravidel). Apomorfin används som injektion eller med pump. Mao-B-hämmare (Selegilin), har fått minskad användning, COMThämmare (entakapon-comtess), har fått ökad användning i Sverige. (tolkapon-tasmar minskad användning på grund av biverkningar, kan fås på licens). Non-dopaminerga mediciner: amantadin; antikolinerga medel (kraftigt minskad användning). Kirurgi: lesioner (talamus, pallidotomi, subtalamotomi) förekommer i minskad omfattning. DBS (deep brain stimulation; talamus, pallidum, subtalamisk kärna); har ökat men är inte tillgängligt för flertalet patienter. Restorativ: transplantation, GDNF, stamceller, Genterapi: för närvarande forskning. Rehabilitering: (sjukgymnastik, arbetsterapi, logopedi). Man utvecklar inte denna del, och konventionella rehabiliteringsområden nämns. Däremot inget om holistisk syn, familjens roll, kunskapens betydelse och patientens egen medverkan. Här finns stora fält att erövra för en bättre parkinsonvård. Orion Pharma NEUROLOGI nr

6 P A R K I N S O N Parkinsons sjukdom: översiktsartikel 2 Basala frågor om Parkinsons sjukdom Schults CW. Treatment of Parkinson s Disease. Arch Neurol.2003;60: Parkinsons sjukdom är en progressiv neurologisk störning som karaktäriseras av vilotremor, bradykinesi, kugghjulsrigiditet och postural instabilitet. I senare stadier utvecklar ca 25 % kognitiva problem. Den huvudsakliga patologiska processen är degeneration av dopaminerga neuron inom substantia nigra pars kompakta och deras axon, som projicerar till kaudatus och putamen, och förekomsten av eosinofila intracytoplasmatiska inklusionskroppar, Lewy bodies. Trots att neuronförlusten är mest uppenbar i pars kompakta, finns neuronförlust och Lewy bodies även i andra hjärnområden (locus coeruleus, entorinalt och amygdala), vilket antyder att behandlingsstrategier som riktar sig enbart mot det nigro-striatala systemet kommer att vara ofullständiga, även om de hjälper patienterna till en betydande del. YTTERLIGARE EN översiktsartikel som ställer och försöker besvara några basala frågor. Första frågan: finns någon behandling som bromsar progressen? Svaret är att ingen medicin hittills har kunnat visa detta. Man för här in ett försök med koenzym Q10 i olika doser men har inte tillräckliga data för att hävda att Q10 bromsar utvecklingen. Man kommenterar också kort ett par studier med agonister där man använt fluoro-dopa-pet eller Beta- CIT-spect för att följa utvecklingen och konstatera en skillnad mellan patienter (tidiga) behandlade med levodopa respektive agonist till agonisternas fördel, kunskapen (tekniska detaljer i vad metoderna egentligen mäter) om vad som ligger bakom skillnaderna är för bristfällig för att man ska kunna dra säkra slutsatser. Andra frågan gäller vilken medicin ska man starta med. Vid jämförelse mellan agonister och levodopa konstaterar man följande: i tidigt skede kan både agonister och levodopa ge tillräcklig symtomlindring. Medicinerna tolererades väl, men biverkningar av typ illamående och hallucinationer var vanligare med agonister. Symtomlindringen Många försök men inga radikala kliniska framsteg var större med levodopa. Dyskinesiutvecklingen var mindre med agonister, men å andra sidan var det svårt att jämföra doser mellan levodopa och agonister. Eftersom ingen medicin har visats bromsa utvecklingen är svaret på frågan vilken medicin man ska börja med beroende på vilket behov den aktuelle patienten har på snabb symtomlindring och risk för komplikationer. Det finns alltså ingen självklar debutmedicin, och så har det varit en tid nu, även om agonisterna har tagit större plats, framför allt för yngre patienter. Den tredje frågan handlar om vad göra när fluktuationer börjar uppträda. Svaret är inte radikalt nytt: vid wearing off kan det löna sig att lägga till en agonist (om den inte redan finns), eller COMT-hämmare. Slow release-beredningar har i regel varit till besvikelse. Vid dyskinesier kan amantadin prövas. Metoder som duodenal infusion, eller intensiv intravenös infusion nämns inte. Den tidigare rekommendationen om hyperfragmentering (många doser per dag) av doser har på annat håll börjat ifrågasättas. Den fjärde frågan handlar om kirurgi. Vid problem som inte kan behärskas med medikamentella tekniker föreslås DBS i utvalda fall, till exempel vid svåra dyskinesier. Den femte frågan gäller framtiden. Finns nya mediciner på gång? Försök med GDNF har inte varit lovande hittills. Man försöker dock hitta medel som kan underlätta regeneration av neuron. Många ämnen prövas. Denna genomgång visar att aktiviteten för att hitta nya lösningar är hög, men att inga radikala kliniska framsteg för den stora gruppen patienter har gjorts den senaste tiden. I Sverige prövas duodenal infusion av levodopa med pump, apomorfininjektioner och apomorfinpumpar, DBS, intravenös infusion av levodopa och tabletter som innehåller levodopa, dopadekarboxylashämmare och COMT-hämmare i samma tablett (Stalevo). JEW 6 Orion Pharma NEUROLOGI nr

7 P A R K I N S O N Svårdiagnostiserad parkinsonism Becker G, Müller A, Braune S, Büttner T, Benecke R, Greulich W, Klein W, Mark G, Rieke J, Thümler R. Early diagnosis of Parkinson s disease. J Neurol 2002;249:suppl 3:40-48 Med förhoppningen att det snart ska finnas behandling som påverkar sjukdomsförloppet vid Parkinsons sjukdom (PS) följer behovet att kunna diagnostisera sjukdomen i ett så tidigt skede som möjligt. I en artikel av tyska neurologer som deltog i ett workshop om tidig diagnostik vid PS redovisas en sammanfattning av användandet av möjliga diagnostiska markörer. Författarna påpekar att de flesta patienter med PS under året/åren innan de diagnostiseras för sin sjukdom ofta har olika icke-motoriska sjukdomssymtom. I denna prekliniska fas, som författarna vill kalla den prediagnostiska fasen, ses ibland autonoma, affektiva och olfaktoriska symtom. Metoder att undersöka dessa och andra funktioner tas upp i artikeln. Lukt kan undersökas med kommersiella standardiserade metoder som går snabbt att genomföra på mottagningen. Hos friska förstagradssläktingar till PS-patienter med nedsatt luktfunktion har man på en del av dessa noterat ett minskat upptag vid SPECT-undersökning med DatScan (dopamintransportörmarkör). I en studie som refereras till hade 86% av patienter med PS uttalad hyposmi, och resterande 16% måttlig hyposmi. Hos patienter med parkinson plus syndrom (MSA, PSP, CBD) hade 70% en lätt hyposmi och 30% normal lukt. Således kan lukttest vara ett sätt att finna tidiga fall med PS och differentiera mellan olika parkinsonistiska tillstånd. Hjärtats sympatiska innervation kan undersökas nuklearmedicinskt med radioaktivt märkt metajodbenzylguanidin (MIBG). Hjärtats upptag av MIBG vid PS är reducerat till följd av en dysfunktion av postganglionära sympatiska neuron i hjärtat. När i sjukdomsförloppet detta reducerade upptag uppträder är oklart men det kan vara ett tidigt fynd. Metoden förefaller också vara av värde för att differentiera idiopatisk PS från andra former av parkinsonism. Vissa visuella funktioner påverkas vid PS, bl.a. färgdiskriminering. Detta tros bero på en brist av dopamin i retinala neuron. Författarna uppvisar ett kommersiellt tillgängligt test av färgdiskrimination (Farnsworth-Munsell 100 Hue test), hög sensitivitet och specificitet för tidig diagnostik av PS. Bland andra diagnostiska metoder kan nämnas transkraniellt ultraljud (transcranial sonography; TCS) där författarna publicerat flera studier som visat en ökad signalintensitet (ekogenicitet) av substantia nigra hos patienter med PS. Den ökade signalintensiteten kan eventuellt bero på förändrat innehåll av järn och ferritin i substantia nigra hos patienter med PS. Äldre friska med samma TCS-fynd som patienter med PS uppvisar motoriska symtom tydande på en utveckling mot PS. Psykiatriska patienter med samma TCS-fynd visar oftare parkinsonistiska biverkningar vid neuroleptikabehandling än patienter utan sådana biverkningar. FÖRHOPPNINGEN OM farmakologisk behandling som påverkar sjukdomsförloppet vid Parkinsons sjukdom håller på att infrias. Problemet med den experimentella neuroprotektiva terapi som finns idag är att den är krånglig och kräver stora sjukvårdsresurser. Korrekt diagnos av PS är svår att ställa. Flera studier där den kliniska diagnosen jämförts med obduktionsfynd visar att även i duktiga parkinsonspecialisters händer är felaktig diagnos ingen raritet. Än svårare är det att ställa korrekt diagnos tidigt i sjukdomsförloppet. Som författarna riktigt påpekar finns det inte ett enstaka test som talar om för oss vilken specifik sjukdom en person med parkinsonism har. Ett batteri av tester behövs och dessa bör helst vara billiga och lätta att administrera. Preklinisk diagnostik av PS kommer knappast att bli en realitet under det kommande årtiondet utom möjligen för särskilda riskgrupper t.ex. till personer med flera förstagradssläktingar med PS. Även i en sådan situation är preklinisk diagnostik tveksam om det vi inte har neuroprotektiv behandling att erbjuda. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr

8 P A R K I N S O N Prediktorer för prognos vid Parkinsons sjukdom Marras C, Rochon P, Lang AE. Predicting motor decline and disability in Parkinson disease. A systematic review. Arch Neurol 2002;59: Den kliniska utvecklingen av Parkinsons sjukdom kan vara högst varierande från individ till individ. En grupp i Toronto har därför gjort en litteraturgenomgång för att se om prediktorer, och i så fall vilka, finns för motorisk försämring och aktivitetsproblem (disability) vid sjukdomen. Via Medline genomsöktes litteraturen för åren 1966 fram till januari Man fann 457 artiklar och abstracts som handlade om området. Rapporter som endast var publicerade som abstracts och artiklar om prediktiva faktorer för utveckling av dyskinesi och motoriska fluktuationer exkluderades. Vidare inkluderades endast studier som prospektivt dokumenterade sjukdomsutvecklingen, antingen som prospektiva kohortstudier eller genom insamlande av information från journalhandlingar i form retrospektiva kohortstudier eller case-control studier. Endast 13 artiklar uppfyllde inklusionskriterierna, 11 retrospektiva kohortstudier, en prospektiv kohortstudie, och en case-control-studie. Följande studievariabler värderades: sjukdomsduration vid första observation, uppföljningstid, andel patienter uppföljda, definierade end-points, hänsyn taget till confounders i studiedesignen. Många av de 13 studierna bedömdes som bristfälliga då endast en del av ovanstående studievariabler redovisats. Några entydiga fynd av prediktorer av betydelse för prognosen av motorik och aktivitetsförmåga gjordes inte. Fynd av specifika prediktorer i enskilda studier var inte prediktiva i andra studier. Mönstret från de redovisade studierna tyder dock på att både motorisk och kognitiv funktionsnivå vid baseline är sannolika prediktorer för såväl motorisk prognos som för aktivitetsförmåga (ju mer uttalade fynd vid baseline desto sämre prognos). Frånvaro av tremor vid debuten och hög ålder är möjliga prediktorer för påtagligt störd aktivitetsförmåga medan deras roll som prediktorer för den motoriska prognosen är oklar. Flera studier visar att förekomsten av Parkinsons sjukdom i släkten inte har någon prognostisk betydelse för motorik och aktivitetsförmåga. Undantaget kan vara en del av de sällsynta parkinsonsjukdomarna med identifierade mutationer/kromosomassociationer där sjukdomsutvecklingen kan skilja sig från övriga familjära fall. Könstillhörighet påverkade inte heller den motoriska och aktivitetsrelaterade prognosen ATT FÅ EN RIMLIGT sannolik prognos av sjukdomsutvecklingen är något de flesta patienter och anhöriga önskar. Man skulle kunna tro att detta är tämligen enkelt att ge för neurologiska sjukdomar som är beskrivna sedan lång tid tillbaka och som är ganska vanliga. Så är det ofta inte och Parkinsons sjukdom är ett exempel. En del patienter är gravt sjuka inom 10 år från sjukdomsdebuten medan andra kan ha tämligen beskedliga symtom efter mer än 20 år med sjukdomen. Detta har bland annat gjort att många frågat sig om det vi idag kallar Parkinsons sjukdom i själva verket är flera sjukdomar. Den presenterade litteraturgenomgången visar att det finns ett stort behov av välgjorda prospektiva studier som försöker belysa det prognostiska panoramat vid Parkinsons sjukdom och som också försöker finna tidiga prognostiska markörer som gör att informationen till patienter och anhöriga kan förbättras och att behandlingar som tros påverka sjukdomsprocessen kan värderas bättre. LF Du hittar oss på 8 Orion Pharma NEUROLOGI nr

9 E P I L E P S I All synnedsättning syns ej i ögat Jacobson L, Lundin S, Flodmark O, Ellström K-G. Periventricular leukomalacia causes visual impairment in preterm children. Acta Ophthalmologica Scandinavica 1998;76:593 8 Grönqvist S, Flodmark O, Tornqvist K, Edlund G, Hellström A. Association between visual impairment and functional and morphological cerebral abnormalities in full-term children. Acta Ophthalmologica Scandinavica 2001;79:140 6 Alla barn födda före 37:e veckan i Värmlands län med synskärpa < 0.3 undersöktes av samma ögonläkare. 10 av samtliga 18 prematurt födda barn hade periventrikulär malaci som omfattade de bakre synbanorna, sex hade andra lesioner i samma område men ingen hade någon betydelsefull prematuritetsretinopati (ROP). Man drar slutsatsen att man i första hand skall misstänka bakomliggande hjärnskada hos prematurt födda barn med svårigheter att fixera, med strabism eller nystagmus. Under samma period föddes 45 fullgångna barn med samma grad av synnedsättning. 35 undersöktes med CT eller MR. Av alla hade 42% morfologiska förändringar av nervsystemet och 66% var utvecklingsstörda och/eller hade någon annan neurologisk avvikelse. 15 (33%) hade en avvikande morfologi bakom knäkroppen och 12 (26%) hade förändringar i ögat som kunde förklara synnedsättningen. Eftersom 60% av fullgångna barn med synnedsättning antingen hade morfologiska eller funktionella störningar i centrala nervsystemet, drar man slutsatsen att alla barn med denna grad av synnedsättning bör genomgå barnneurologisk och morfologisk undersökning. DETTA ÄR EN populationsbaserad undersökning av ett svenskt patientmaterial genomförd av samma ögonläkare. Den visar att periventrikulär malaci hos underburna barn kan orsaka en grav synnedsättning genom att synbanornas projektion till synkortex är skadad och att orsaken inte primärt är att söka i ögat självt. En optikusatrofi kan uppstå sekundärt, sannolikt genom en retrograd denervation av synnerven. Bland gruppen fullgångna barn finns flera olika orsaker, bland annat grav utvecklingsstörning vid kromosomala syndrom. Det här är ett viktigt memento för både ögonläkare och barnläkare. All synnedsättning syns inte i ögat det kan ligga en viktig förklaring bakom ögat. MK Mykoplasmaencefalit ger svåra resttillstånd Lin WC, Lee PI, Lu CY, Hsieh YC, Lai HP, Lee CY, Huang LM. Mycoplasma pneumoniae encephalitis in childhood. J Microbiol Immunol Infect 2002; 35:173 8 Vid en genomgång av 17 barn i åldern 1,5 till 10,9 år med encefalit och mykoplasmainfektion visade 94% positiva specifika IgM antikroppar, 47% minst fyrfaldig ökning av titern komplementfixerande antikroppar eller positivt PCR. Barnen visade en blandning av symtom som feber, medvetanderubbning, kramper, ändrat beteende, meningism, visuella hallucinationer, ataxi, Guillain-Barré syndrom, synrubbning eller afasi. 76% hade symtom från andningsvägarna. Alla hade patologiskt EEG- neuroradiologi, men bara en tredjedel patologiska fynd i likvor. Fem behövde intensivvård. Tre av barnen (18%) fick sviter som epilepsi, hydrocephalus eller global neurologisk skada med hjärnstamssymtom. Specifik behandling saknas. ENCEFALIT ORSAKAD av mykoplasma har ett ominöst rykte om att kunna ge svåra resttillstånd. Den här studien bekräftar att så kan vara fallet. Både hjärnstamsencefalit och Guillain- Barrés syndrom finns iakttagna också av andra författare. Man har spekulerat över gemensamma kapselepitoper mellan neuron och mykoplasma som en förklaring. Behandling har prövats med kortison, immunglobulin och kloramfenikol. Det är viktigt att försöka spåra detta potentiellt antibiotikakänsliga agens tidigt i sjukdomsförloppet. Det är likaledes viktigt att inse att en encefalit inte behöver åtföljas av någon cellstegring i likvor. MK Orion Pharma NEUROLOGI nr

10 E P I L E P S I Absensepilepsi och feberkramp Marini C, Harkin LA, Wallace RH, Mulley JC, Scheffer IE, Berkovic SF. Childhood absence epilepsy and febrile seizures: a family with a GABA(A) receptor mutation. Brain 2002; 126(Pt 1): En mycket stor familj i fyra generationer hade två epileptiska fenotyper, feberkramper och absenser. 8 hade enbart CAE (Childhood absence epilepsy, typisk absensepilepsi hos barn), 15 hade enbart feberkramper, 3 hade feberkramper och andra anfallstyper och 2 hade myoklon astatisk epilepsi. Genealogisk analys visade att feberkramper nedärvdes autosomalt dominant med 75% penetrans. Absensepilepsin följde ett mera komplext arvsmönster och berodde sannolikt på interaktion mellan två olika gener. En mutation i en GABA(A)-receptor 2 subenhet segregerade för feberkramper utan eller med andra anfallstyper och absensepilepsi. Mutationen kunde ensamt förklara fenotypen med feberkramper. En interaktion mellan denna mutation och en eller flera andra gener fordrades för att få absensepilepsi. Man fortsätter att leta efter dessa mutationer. I OLIKA MATERIAL (bl.a. i Ingrid Olssons svenska studie från 1988) utgör absensepilepsierna 2 8% av all epilepsi hos barn. I omkring 15% kompliceras den av tidiga feberkramper och i 40% med senare toniska-kloniska anfall. Pionjärerna Metrakos och Metrakos antog för mer än 40 år sedan att absensepilepsi hos barn och idiopatisk generaliserad epilepsi nedärvs dominant. Påståendet har dock inte visat sig så lätt att bevisa och mycket talar i stället för en komplex nedärvning i vilken två eller flera mutationer är betydelsefulla. Just nu finns mer eller mindre styrkta studier talande för loci på kromosom 1, 2q36, 3q36, 5, 6, 8q24, 14q23 och 18. Epilepsi med episodisk ataxia typ II har visat en mutation i genen för calciumkanalen, CACNA1A. Det finns flera intressanta fynd och funderingar med anledning av denna studie. Den epileptiska fenotypen kan vara mycket variabel - klassifikationen av epilepsier kan se fram emot vissa överraskningar. Man får antagligen räkna med en variabel penetrans av dominanta gener vid feberkramper och absensepilepsi. Vid idiopatiska generaliserade epilepsier förekommer troligen en interaktion mellan flera mutationer hos samma individ eller familj. MK Bra anamnes för differentialdiagnos Gokca A, Gokcay F, Ekmekci O, Olku A. Occipital epilepsies in children. Eur J Paediatr Neurol 2002; 6:261 8 Occipitallobsanfall klassificeras på grundval av den kliniska utformningen och EEG-mönstret. Visuella hallucinationer och synbortfall är de vanligaste symtomen. Ofta är vi inte särskilt bra på att i anamnesen få fram bra anfallsbeskrivningar. Det kan ofta löna sig att traggla med det eftersom dessa kan ge viktiga lokaliserande och förklarande ledtrådar. Occipitallobsepilepsi med synbortfall och huvudvärk kan lätt förväxlas med migrän, men skall utredas och behandlas på andra sätt. MK Epilepsikirurgiskt övervägande: Epilepsi vid tuberös skleros Karenfort M, Kruse B, Freitag, Pannek H, Tuxhorn I. Epilepsy surgery outcome in children with focal epilepsy due to tuberous sclerosis complex. Neuropediatrics 2002; 33: Kramper är ofta första symtomet vid tuberös skleros. I många fall är epilepsin svårbehandlad och multifokal. Om man kan identifiera ett dominerande fokus kan den vara tillgänglig för epilepsikirurgi. Nio sådana patienter gick igenom sedvanlig utredning för kirurgi och 8 opererades med gott resultat. Uppföljningstiden var 2 år. Två blev anfallsfria, en hade en enda anfallsperiod 5 dagar postoperativt, fyra hade en minskning av anfallsmängden med mer än 75% och en med mer är 50%. Ingen fick några sviter av operationen. Positiva bonuseffekter uppstod på beteende och mental funktion. DENNNA VIKTIGA GRUPP av barn och unga människor som kan ha en mycket svårbehandlad epilepsi till följd av sitt tillstånd skall ha tillgång till ett sakkunnigt epilepsikirurgiskt övervägande. I några fall kan, som denna redovisning stöder, operation av ett ledande fokus medföra total eller mycket god anfallskontroll och en starkt förbättrad livskvalitet. MK 10 Orion Pharma NEUROLOGI nr

11 N E U R O L O G I Prematuriets inverkan på synsystemet Av Anna-Lena Hård I Sverige föds ungefär barn per år och 5% av dem är födda för tidigt, d.v.s före den 37:e gestationsveckan. Modern neonatalvård räddar allt mer omogna barn till livet, ett liv som i många fall innebär funktionshinder av olika slag. Det är nu möjligt att få barn som föds efter veckor att överleva trots att de flesta organsystem är mycket omogna vid denna gestationsålder. Synsystemet genomgår omfattande utveckling under den tredje trimestern och prematurfödda barn har kraftigt förhöjd risk för synproblem på grund av skador både på ögon och hjärna. PREMATURITETSRETINOPATI (retinopathy of prematurity-rop) är en näthinnesjukdom som ses hos prematurfödda barn och som kan leda till blindhet. Laseroch/eller kryobehandling har minskat risken för blindhet, och i Sverige har endast enstaka barn blivit blinda på grund av ROP de senaste åren. Den vanligaste orsaken till synskada hos prematurfödda barn är nu istället periventrikulär leukomalaci (PVL), som är en skada som drabbar de bakre synbanorna som löper i den periventrikulära vita substansen. Skador på de bakre synbanorna skiljer sig från ögonsjukdomar genom att inte bara primära synfunktioner som synskärpa och synfält påverkas utan även den visuella perceptionsförmågan d.v.s förmågan att tolka synintrycken, att utvinna information ur det sedda. AVHANDLING Ögat och synnerven vid prematuritet Ögats brytkraft beror framför allt på hornhinnans krökning, linsens krökning och ögats längd. Under fostertiden och barndomen växer dessa strukturer till på ett sätt som gör att brytningsfel tenderar Barn som fötts före vecka 32 är i riskzonen för att utveckla ROP att växa bort med tiden i en process som kallas emmetropisering (emmetropi=avsaknad av brytningsfel). Prematurfödda barn har ofta en hämmad tillväxt av ögat vilket resulterar i närsynthet vid födelsen och en ökad risk för brytningsfel senare i livet. Näthinnans vaskularisering börjar vid synnervspapillen i vecka Den extrauterina miljön med bland annat ändrade syrgasförhållanden och brist på nutrition och tillväxtfaktorer leder till hämmad tillväxt av näthinnans blodkärl med åtföljande hypoxi hos barn som fötts mycket för tidigt. Vid denna hypoxi ansamlas vasoproliferativa substanser som i ett senare skede kan orsaka en okontrollerad kärltillväxt, som kan leda till den näthinneavlossning som är orsaken till blindhet vid ROP. Barn som fötts före vecka 32 är Anna-Lena Hård arbetar sedan 1988 som barnögonläkare på Ögonmottagningen Drottning Silvias Barn- och Ungdomssjukhus. Hon disputerade i september 2003 med avhandlingen On the identification of visual defects in children in general and prematurely born children in particular. Orion Pharma NEUROLOGI nr

12 N E U R O L O G I Studie Barn Antal barn % med TVPS-R <3:e percentilen % med synskärpa <0.3 % med skelning 1 GÅ <29 veckor n= kontroller n=50 10 ej undersökt ej undersökt 2 GÅ <37 veckor n= CP/PVL n= skelning* n= synnedsättning** n= TABELL 1 Sammanfattning av resultat av två studier om prematuritet och syn. Studie 1 är en populationsbaserad studie och studie 2 är patientbaserad. GÅ = gestationsålder vid födelsen. Enligt WHO är en person med synskärpa <0,3 synskadad. *utan CP/PVL; **utan CP/PVL eller skelning i riskzonen för att utveckla ROP, och i Sverige ögonundersöks alla dessa barn rutinmässigt. Sjukdomens olika stadier är illustrerade i figur 1. Stadium 1 och 2 går oftast tillbaka spontant. Vid stadium 3 har man en onormal kärltillväxt ovanför retinas plan och då kan behandling med laser eller kryo vara indicerad. Partiell närhinneavlossning kan ibland opereras med gott resultat, men vid total näthinneavlossning blir ögat blint oavsett behandling. De bakre synbanorna vid prematuritet De hjärnskador som ses vid prematuritet, och som ofta påverkar synförmågan, är PVL och hydrocefalus sekundärt till intraventrikulär blödning. Periventrikulär leukomalaci kan drabba de kortikospinala banorna och ge upphov till cerebral pares (CP) och/eller synbanorna och medföra cerebral synnedsättning. Blodförsörjningen till synstrålningen i den periventrikulära substansen är särkilt känslig för reducerat blodflöde mellan vecka 24 och 32. Vid de ultraljudsundersökningar av hjärnan som rutinmässigt görs på prematurfödda barn för att upptäcka hjärnblödningar och ischemiska förändringar, upptäcks bara de allvarligaste fallen av PVL. Det finns därför anledning att tro, att många prematurfödda barn har hjärnskador som förblir odiagnostiserade om de inte leder till CP. Visuell perception är en synfunktion som påverkas vid cerebrala skador och som normalt inte undersöks inom ögonsjukvården utan av neuropsykologer som led i en utvecklingsbedömning. Våra studier Vi har i två studier kartlagt ögonmorfologi och synfunktioner inklusive visuell perception i två olika grupper av prematurfödda barn. Perceptionen har undersökts med hjälp av ett test, TVPS-R (Test of Visual Perceptual Skills-Revised), och i den ena studien även med hjälp av en strukturerad intervju avseende sådana visuella perceptionsproblem som beskrivits hos barn med cerebral synnedsättning; svårigheter med att känna igen ansikten och former, att orientera sig, att bedöma avstånd och nivåskillnader, att se föremål i rörelse och/eller problem med att finna en sak bland många. Vi har undersökt dels en populationsbaserad grupp av barn födda före vecka 29 och dels en grupp Sannolikt har många prematurfödda barn hjärnskador som förblir odiagnostiserade om de inte leder till CP prematurfödda ögonpatienter med känd hjärnskada (CP och/eller PVL) och/eller ögonfynd som skulle kunna tyda på att barnet har en hjärnskada (skelning och/eller nedsatt synskärpa). Resultaten av studierna är sammanfattade i tabell Orion Pharma NEUROLOGI nr

13 N E U R O L O G I Sammanfattningsvis visar våra studier, liksom många andra, att synproblem är vanliga hos för tidigt födda barn. Inte oväntat har vi sett att barn med CP/PVL ofta har nedsatt visuell perceptionsförmåga. Vi har dessutom funnit nedsatt visuell perception hos en stor andel av prematurfödda patienter med skelning och/eller synnedsättning och även hos mycket för tidigt födda barn med normalt ögonstatus för övrigt. Hos barn födda före vecka 29 fann vi en mindre synnervsarea och ökad slingrighet av blodkärlen jämfört med hos fullgångna barn, tydande på en påverkan på utvecklingen av nerv- och kärlvävnad. Diskussion Vid bedömning av resultatet av vården av prematurfödda barn brukar förekomsten av rörelsehinder vara den faktor som tillmäts störst betydelse. I många fall kan synstörningar inklusive visuella perceptionsproblem vara ett större hinder för barnen i det dagliga livet än en lindrig motorisk skada. Det finns anledning att inkludera en bedömning av ögon och synfunktioner i en bedömning av utfallet vid prematuritet. Dels är ögat ett organ där morfologin av nerv- och kärlvävnad är tillgänglig för direkt inspektion och fotografering, dels finns väl beprövade metoder att mäta olika typer av synfunktioner. Som ögonläkare bör man ha möjligheten att ett prematurfött barn kan ha perceptionsproblem i åtanke. Om misstanken kvarstår efter en intervju avseende sådana problem och eventuellt ett perceptionstest, bör barnet remitteras till neuropsykolog. En bedömning av barnets synfunktion bör sedan göras av ögonläkare och psykolog tillsammans. FIGUR 1 De olika stadierna av ROP; stadium 1- demarkationslinje, stadium 2 vall, stadium 3 vall med extraretinala kärlnybildningar, stadium 4 partiell näthinneavlossning, stadium 5 total näthinneav lossning. Orion Pharma NEUROLOGI nr

14 E P I L E P S I Olyckor och sjukdomar hos personer med epilepsi Beghi E, Cornaggia C, and the RESt-1 Group. Morbidity and accidents in patients with epilepsy: results of an European cohort study. Epilepsia 2002; 43: Syftet med studien var att undersöka om det var någon skillnad i förekomst av olyckor och sjukdomar (annat än epilepsi) mellan en epilepsipopulation och en kontrollgrupp. Sammanlagt 951 patienter rekryterades från åtta europeiska länder, med huvuddelen från sjukhus i Italien, Nederländerna och Ryssland. Patienterna skulle förutom att uppfylla kriterierna för diagnosen epilepsi, vara äldre än fem år och helst inte haft en epilepsidiagnos i mer än fem år (även om patienter som haft epilepsi i upp till tio år tilläts ingå). Könsfördelningen var jämn och de flesta patienter var i åldern år. Till varje patient valdes en ålders- och könsmatchad kontroll från samma sociala miljö som patienten i praktiken främst släktingar och vänner. Totalt lyckades man rekrytera 909 kontroller. Patienter och kontroller förde dagbok över sjukdomar och olyckor under studietiden. Sjukdom definierades som försämrat hälsotillstånd som föranledde sjukvårdskontakt. Olycka definierades som en plötslig oväntad händelse som gav fysisk skada (och som inte var en sjukdom) och föranledde sjukvårdskontakt. Uppföljningstiden var drygt personmånader i båda grupperna. Sjukdomar var vanligare i epilepsigruppen än hos kontrollerna. Totalt noterades 2491 sjukdomshändelser hos 644 patienter och 1665 hos 508 kontroller (p<0,001). Sjukdomar i nervsystemet och i öron-näsa-hals-området var vanligare i patientgruppen medan sjukdomsfrekvensen för övriga organsystem inte skilde sig åt mellan grupperna. Den kumulativa sannolikheten för epilepsigruppen att drabbas av sjukdom var 49% under 12 månader, och 86% under 24 månader. Motsvarande för kontrollerna var 39% och 75% (p<0,0001). Cirka 30% av sjukdomarna i patientgruppen bedömdes som anfallsrelaterade. Den signifikanta skillnaden mellan grupperna kvarstod även när anfallsrelaterade sjukdomar exkluderades. Även olyckor var vanligare i epilepsigruppen och det noterades 270 olyckshändelser hos 199 patienter. Hos kontrollerna noterades 140 olyckor hos 124 kontroller (p<0,001). Sår, abrasio och skalltrauma var signifikant vanligare i patientgruppen medan ingen skillnad mellan grupperna fanns för övriga skadeformer. Den kumulativa sannolikheten för epilepsigruppen att drabbas av olyckor var 17% under 12 månader, och 27% under 24 månader. Motsvarande för kontrollerna var 12% och 17% (p<0,0001). Cirka ¼ av olyckorna i patientgruppen var anfallsrelaterade. När anfallsrelaterade skador exkluderas fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i olycksfrekvens mellan grupperna. HOS MÅNGA FINNS EN BILD av personer med epilepsi som olycksdrabbade. Detta kan leda till rekommendationer om levnadsmönster där diverse saker ska undvikas för att skador ej ska uppstå. Den faktiska skadefrekvensen finns det få studier av. Den aktuella studien är välkommen eftersom tidigare studier oftast varit baserad på grupper med svår epilepsi där resultaten är svåra att generalisera till en större epilepsipopulation. En ökad förekomst av sjukdomar i nervsystemet (annat än epilepsi) i epilepsigruppen var att förvänta eftersom substratet för epilepsisjukdomen ligger i nervsystemet. Den ökade förekomsten av sjukdomar i öron-näsa-hals-området är däremot svårförklarlig. Författarnas tolkning var att personer med epilepsisjukdom är mer benägna att söka sjukvårdskontakt, även för mer triviala tillstånd. Olyckor var vanligare i epilepsigruppen. Dock var den överväldigande delen av alla olyckor inte allvarliga. Några slutsatser om vilka levnadsråd som patienten bör ges för att undvika sjukdom eller olyckor lämnas inte i artikeln, vilket är rimligt eftersom det enbart är en observationsstudie vi vet ju inte i vilken utsträckning levnadsråd givits och hur dessa påverkat olycksfallsfrekvensen. LF 14 Orion Pharma NEUROLOGI nr

15 E P I L E P S I Vilka mekanismer i hjärnan ger upphov till epilepsi? Chang BS, Lowenstein DH. Mechanisms of disease. Epilepsy. New Engl J Med 2003;359: I varje nummer av den kliniskt mest välansedda tidskriften i världen, New England Journal of Medicine, finns en review-artikel. I årets sista septembernummer handlande översiktsartikeln om mekanismer som kan orsaka epilepsi. Bernard Chang från Boston och Daniel Lowenstein från Kalifornien har lyckats göra en någorlunda lättläst översikt över ett svårt område. Man börjar med att beskriva mekanismer som kan ligga bakom primärt generaliserade epilepsisjukdomar. Absensepilepsi anses orsakas av förändringar i egenskaperna hos det neuronala nätverk som utgör förbindelserna mellan cerebrala cortex och thalamus. Tre neuronala cellpopulationer är huvudaktörerna i detta nätverk omkopplings (relay) neuron i thalamus, retikulära neuron i thalamus, samt pyramidneuron i cortex cerebri. Dysfunktion i nätverket kan leda till abnorma paroxysmala episoder med rytmisk kortikal aktivering, d.v.s. absensanfall. Detta sker genom att de thalamiska omkopplingsneuronen börjar aktivera kortikala celler pulsatilt/synkroniserat (burst mode) vilket normalt sett bara ska ske under sömn (non-rem-sömn). I normalt vaket tillstånd och under REM-sömn aktiveras kortikala neuron mer kontinuerligt (tonic mode). Förändringar i jonkanaler (T-typ kalciumkanaler) och GABA-receptorer tros bland annat ligga bakom den plötsliga uppkomsten av burst mode och absensanfallen. Absensanfallen ska naturligtvis inte ses som korta perioder av normal sömn utan kanske snarare som en dysfunktion av ett maskineri som är involverat i sömnprocessen. Detta maskineri har författarna åskådliggjort i en snygg figur. Ett mindre antal andra ovanliga primärt generaliserade epilepsisjukdomar med mendelskt nedärvningsmönster orsakas av mutationer som ger störd funktion av jonkanaler. Fem epilepsisyndrom med jonkanalstörningar finns identifierade. De flesta av dessa syndrom kan orsakas av mer än en mutation. Mutationerna ger upphov till ökad exitabilitet av neuron. Detta åskådliggörs i en lättfattlig figur som visar vad som händer i en muterad natriumjonkanal med ökat jonflöde (generaliserad epilepsi med feberkramper) och i en muterad kaliumjonkanal med minskat jonflöde (benign familjär neonatal epilepsi). Mekanismer bakom uppkomsten av partiella epilepsier är fortfarande till stor del höljt i dunkel. Den typ av partiell epilepsi där man mest studerat uppkomstmekanismer är temporallobsepilepsi associerad med mesial temporal skleros (MTS). Det är fortfarande oklart om MTS är orsak till eller en följd av (eller både orsak och följd) temporallobsepilepsi. Ett samband finns dock oavsett i vilken riktning sambandet går. I en lättfattlig bild visas viktiga projektionsfibrer och cellpopulationer för signalinflödet till hippocampus från luktkortex, och den fortsatta signalöverföringen i hippocampus via CA3 och CA1 regionen till subiculum. Vidare diskuteras viktiga morfologiska/funktionella fynd - såsom sprouting av excitatoriska neuron, bortfall av inhibitoriska interneuron, betydelsen av tillkomsten av nya neuron i dentatus och förändrad sammansättning och förekomst av GABA-A receptorer för uppkomsten av epilepsi. MAN KAN INTE SÄGA annat om denna artikel än att för den som är intresserad av mekanismer av betydelse för uppkomsten av epilepsi är detta en mycket god möjlighet att tillägna sig kunskap om ett svårt område. Förhoppningsvis kommer kunskap om epilepsiuppkomst epileptogenes leda till framtida behandling som påverkar själva sjukdomsprocessen och inte som dagens läkemedel enbart vara anfallshämmande. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr

16 E P I L E P S I Nytt och gammalt i Lissabon Av Lars Forsgren Den 25:e Internationella Epilepsikongressen samlade flera tusen deltagare i Lissabon i mitten av oktober. Lissabon präglas av det gamla och det nya. Staden är flera tusen år gammal, troligen grundad av fenicier, och har mängder av minnesmärken från tidig medeltid. Samtidigt ser man byggnadsaktivitet överallt, vilket många säger är en följd av Portugals medlemskap i EU. Ett påtagligt uttryck av nybyggnation fick alla kongressdeltagare ta del av kongressbyggnaden var ny och fräsch med alla moderna AV-hjälpmedel tillgängliga och fungerande. SJÄLVA KONGRESSINNEHÅLLET kan nog också karakteriseras som en blandning av det gamla och det nya. I brist på nyheter innehöll många presentationer gammal skåpmat utan egentligt nyhetsvärde för de flesta kongressdeltagare. Återigen får väl detta närmast ses som ett uttryck för att internationella kongresser hålls för ofta i förhållande i förhållande till omfattningen av ny relevant kunskap. Epilepsi hos äldre Ett intressant symposium hade titeln Epilepsy health care issues in the elderly. Moderatorn Ilo Leppik inledde med att påpeka att med stigande ålder bör intresset för epilepsi öka eftersom i stort sett alla studier visar att sannolikheten att få epilepsi ökar ju äldre man blir. Detta påstående kunde Allen Hauser från USA konkretisera genom att visa siffror som talar för att risken för epilepsi ökar med 30% för varje decennium man lever efter 20 års ålder. Allen Hauser presenterade också nya resultat från sina studier på Island tillsammans med Elias Olafsson. Återigen fann man ett mönster i den åldersspecifika incidensen med hög incidens hos de yngsta barnen följt av lägre incidens hos äldre barn och vuxna för att återigen stiga kraftigt hos de äldre, de över 60 år. Till skillnad från andra populationsbaserade studier de senaste årtiondet fann man inte en stigande incidens med åldern ända upp till de riktigt gamla. Incidensen steg upp till 80 års ålder för att därefter sjunka något. Andelen med oklassificerbara Alla studier visar att sannolikheten att få epilepsi ökar ju äldre man blir anfall var störst i åldersgruppen över 60 år, oftast till följd av otillräcklig klinisk information för en mer detaljerad klassificering. Komplex partiella anfall var vanligast hos de äldre (52%), följt av generaliserade toniska kloniska anfall (21%). Inkluderande alla åldrar fann man i det isländska incidensmaterialet att genomgången stroke var den vanligaste orsaken till epilepsi (36%), följt av degenerativa sjukdomar (21%), tumör (9%), infektioner (1,5%) och trauma (0,8%). Hos 30% identifierades ingen känd orsak. Andelen med Foto: L Sternebring symtomatisk epilepsi (sekundär till annan åkomma) ökade med stigande ålder. Farmakologi James Cloyd, farmakolog från USA, talade om hur åldern påverkar kroppens sätt att hantera läkemedel, främst antiepileptika. Faktorer hos äldre som kan påverka farmakas effekt är bl.a. förändringar i gastrointestinal funktion som påverkar 16 Orion Pharma NEUROLOGI nr

17 E P I L E P S I upptag, minskad albuminkoncentration ledande till ökad fri fraktion (aktivt fraktion), minskat blodflöde till levern och minskad levermassa vilket påverkar metabolismen, minskad glomerulär filtration (1% per år efter 40 års ålder). En studie från 1995 visade att 1,6% av äldre i USA står på antiepileptika, och inte mindre än cirka 10% av de sjukhemsboende. Detta innebär naturligtvis inte att samma andel har epilepsi eftersom indikationen för antiepileptika även kan vara andra sjukdomar, t.ex. neuralgisk smärta. Kompletterande analyser av gamla prospektiva studier jämförande effekten av olika antiepileptika visar att äldre har bättre effekt av antiepileptisk medicinering än yngre. Ett års anfallsfrihet uppnåddes hos 40% i åldrarna över 65 år jämfört med 15-29% i övriga åldersgrupper Äldre har bättre effekt av antiepileptisk medicinering än yngre trots lägre serumnivåer av karbamazepin och valproat mellan år. Detta uppnåddes trots att den äldsta gruppen hade lägre serumkoncentrationer av karbamazepin och valproat. Cloyd underströk att det är svårare att förutsäga farmakokinetiken hos enskilda äldre jämfört med yngre eftersom variationen av olika variabler är mycket större än hos yngre t.ex. absorption och fri fraktion. Foto: L Sternebring Prospektiv studie av antiepileptika hos äldre Med stor förväntan presenterade Eugene Ramsay för första gången resultat från en prospektiv Veterans Administration (VA) studie av antiepileptika hos nydebuterade äldre med epilepsi. Äldre med ett eller flera oprovocerade anfall inkluderades och randomiserades dubbel-blint till karbamazepin 600 mg, gabapentin 1500 mg eller lamotrigin 150 mg. Läkemedlen upptitrerades under cirka en månads tid och därefter följdes patienterna i ett år. Totalt ingick 593 patienter med en medelålder på 73 år (59-93 år). Personer med Alzheimer exkluderades. Eftersom det var en studie som utgick från att man gjort militärtjänstgöring var alla utom 23 män. Primärt utfall för studien var retention vilket definierades som anfallsfrihet + tolererande av läkemedlet (alltså en kombination av effekt och biverkningar). Studien fullföljdes av 48% och de flesta drop-outs var p.g.a. biverkningar. Patienterna på lamotrigin hade signifikant högre retention än de två övriga läkemedlen och gabapentin hade signifikant högre retention är karbamazepin. Den faktor som mest verkar ha fallit ut till lamotrigins fördel var den låga sedativa effekten jämfört med de två andra läkemedlen. Resultaten är intressanta och det ska bli spännande att få ta del av den tryckta presentationen som snart borde komma. Förvånande är dock att man inte hade med valproat som ett behandlingsalternativ eftersom valproat är ett läkemedel som är välbeprövat och ofta välfungerande hos äldre med epilepsi. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr

18 A L K O H O L Depression och ångest som akutfenomen Wetterling T, Junghanns K. Psychopathology of alcoholics during withdrawal and earl abstinence. Eur Psychiatry 2000;15:483 8 Epidemiologiska översikter visar att det för alkoholberoende finns hög livstidskomorbiditet för psykiatriska sjukdomstillstånd. Det är framför allt depressions- och ångestsjukdomar. Denna studie undersöker om den psykiatriska problematiken tillhör abstinensen eller är ett sjukdomstillstånd som börjat långt tidigare, kanske rent av varit orsaken till alkoholintaget, s.k. självmedicinering. Medelst adekvat diagnostik (ICD-10) och allmänt vedertagna skattningsskalor (SCL-90-R och AWSskalor) har 110 alkoholberoende jämförts med en kontrollgrupp om 253 patienter. Av de patienter som i det akuta skedet fångas av skattningsskalorna med psykiatrisk problematik är det endast 10% som kvarstår vid utskrivningen efter avgiftningen 2-3 veckor senare. DET FINNS OTVETYDIGT en ökad psykiatrisk belastning under den akuta abstinensfasen. Det är framförallt depressiva drag, ångest och i viss mån social fobi som präglar tillståndet. Många beroende menar att de dricker för att klara antingen sin svåra ångest eller depression, d.v.s. självmedicinering. Man kan också teoretiskt tänka sig neurobiologiska orsaker till de psykiatriska komplikationerna (dopamin- och serotoninsystemen). Det finns också studier som pekar på att alkohol kan försämra eller rent av ge upphov till framför allt depressioner och ångesttillstånd. De psykiatriska komplikationerna avklingar i regel (i cirka 90% av fallen) inom 2-3 veckor. Vid användning av abstinensskattningsskalor framkommer i några undersökningar att det inte finns något samband mellan tyngden av den psykiatriska problematiken och den övriga abstinensutvecklingen. I brist på fördjupad forskning inom området är den mest sannolika tolkningen, att det finns en stor portion psykiatrisk problematik som kan vara ett abstinensfenomen (avklingar tämligen snabbt utan specifika behandlingsinsatser) men att det återstår cirka 10% av patienterna, som har bestående problem efter avgiftningen. För denna grupp bör behandlingsinsatser diskuteras medan det fortfarande måste ses som tveksamt att generellt sätta in psykofarmakabehandling i den akuta abstinensfasen. BS Baklofen mot alkoholsuget? Anstrom K, Cromwell H, Markowski T, Woodward D. Effect of Baclofen on Alcohol And Sucrose Selv-Administration in Rats. Alcoholism: Clinical Experimental Research 2003;27: Denna djurstudie försöker få svar på huruvida en förbehandling med baklofen påverkar intaget av alkohol och sucrose. Resultatet är otvetydigt: baklofenbehandlingen påverkar den tvångsmässiga impulsen att inta alkohol (och sockerlösning). Mekanismerna bakom baklofens möjliga antisugegenskaper är inte klarlagda. JAKTEN PÅ EFFEKTIVARE MEDEL för behandling av alkoholberoende är sedan många år i full gång. Hittills har vi ur evidenssynpunkt tre medel tillgängliga: Antabus, Campral och Revia. Under de senaste åren har andra intressanta substanser dykt upp, men ännu inte fått fotfäste i den kliniska vardagen eftersom forskningen inte ännu varit konklusiv. Baklofen, en GABAB-agonist, som idag har som godkänd indikation som spasmolytikum, har dykt upp som en möjlig substans i behandlingen av suget. Den här presenterade forskningsrapporten är ett led i den känsla som alltmer gör sig gällande: vi närmar oss ett behandlingsgenombrott. Om Antabus var första vågens preparat och Campral och Revia den andra, så talar mycket för att vi är på väg mot en tredje våg av läkemedel. BS 18 Orion Pharma NEUROLOGI nr

19 A L K O H O L Under abstinensfasen sker förändringar i noradrenalin- och serotoninnivåerna Patkar AA, Gopalakrishnan R, Naik P, Murray HW, Vergare MJ, Marsden CA. Changes in plasma noradrenalin and serotonin levels and craving during alcohol withdrawal. Alcohol Alcoholism 2003;38: Det finns många prekliniska studier som talar för förändringar i hjärnans noradrenalin (NA)- och serotonin(5ht)system, men data på människa är få och icke entydiga. Denna amerikansk-engelska forskargrupp har undersökt 26 alkoholberoende (och 28 kontroller) med denna frågeställning utvidgad med frågor om craving har relation till NA och/eller 5HT samt om möjliga skillnader med avseende på typ-i och typ II-alkoholister. Patienterna i studien kom från en avgiftningsenhet i Nottingham i England och inklusionskriterierna var stränga. Bland annat fick man inte ha någon allvarlig psykisk sjukdom, ej heller missbruk eller sidointag av droger (undantag bensodiazepiner), ej heller fick man ha någon psykotrop medicinering (utom bensodiazepiner). Blodkontrollerna gjordes dag 0 (inklusionsdagen) och därefter dag 1, 7 och 14. Fyra huvudresultat redovisas: 1. Såväl plasmanivåerna av NA som 5-HT förändrades signifikant under den akuta och här undersökta abstinensperioden. 2. NA-nivåerna var högre hos de alkoholberoende än hos kontrollerna i den begynnande abstinensen för att vid dag 7 ha sjunkit till samma nivå som för kontrollgruppens individer. För 5-HT gällde tvärtom, nivåerna var vid abstinens början lika med kontrollgruppens, men sjönk sedan och förblev låga även vid sista undersökningstillfället (dag 14). 3. NA- och 5-HT-förändringarna var inte specifika för de två alkoholberoendetyperna. 4. Craving (suget) var inte relaterat till förändringarna i NA och 5- HT. Författarna konkluderar att denna studie visar att det föreligger signifikanta plasmanivåförändringar av NA och 5-HT under alkoholabstinens. DJUREXPERIEMENTELLT är det visat, att NA omsätts och produceras mer under akut alkoholexponering. Detta leder till en nedreglering av α2-adrenerga receptorer. Det är också visat att akut alkoholintag ökar 5-HT medan kroniskt intag minskar. På människa finns inte några motsvarande studier. Detta är en bra studie, men den har sina begränsningar. Den allvarligaste invändningen må vara att bensodiazepinbehandling var tillåten under inklusionssperioden. Detta är anmärkningsvärt eftersom vi vet att denna substansgrupp påverkar både NA och 5-HT. Det är heller inte klartlagt om blodnivåerna motsvarar effekten i hjärnan. I studien ingick endast män, vilket också gör det svårt att kunna dra några generella slutsatser. Det är viktigt att forskning på denna nivå fortsätter och publiceringen av data är alltmer övertygande, att vi börjar närma oss kunskapen om hur alkohol, med olika resultat som följd, påverkar hjärnan och därmed kan leda fram till effektivare behandling. BS Nästa nummer av ORION PHARMA NEUROLOGI utkommer i maj Orion Pharma NEUROLOGI nr

20 POSTTIDNING B Kongresstips th Association of European Psychiatrists (AEP) Genève, Schweiz, apr 2004 E-post: aep12@kenes.com ASAM Annual Meeting American Society of Addiction Medicine Washington DC, USA, apr 2004 E-post: @asam.org Hemsida: 56th Annual Meeting & Exhibit of American Academy of Neurology (AAN) San Francisco, USA, 24 apr 1 maj 2004 E-post: aan@aan.com Hemsida: th Annual Meeting APA New York, USA, 1 6 maj 2004 E-post: apa@psych.org Svenska Neurologföreningens Årsmöte 2004 Malmö, 6 7 maj 2004 E-post: svendmarup.jensen@helsingbo rgslasarett.se Hemsida: World Parkinson Disease Day Wien, Österrike, april 2004 E-post: debbie@martlet.co.uk Hemsida: 13 th European Stroke Conference Mannheim, Tyskland, maj 2004 E-post: hemmerici@eurostroke.org 34 th Scandinavian Neurology Congress Köpenhamn, 2 5 juni 2004 E-post: dis@discongress.com Hemsida: 38th Meeting Canadian Congress Neurological Sciences Calgary, Kanada, 8 12 jun 2004 E-post: brains@ccns.org Hemsida: 65th Annual Scientific Meeting of the College on Problems of Drug Dependence San Juan, Puerto Rico, juni 2004 E-post: baldeagl@vm.temple.edu Hemsida: views.vcu.edu/cpdd/pages/ meetings.html The Movement Disorder Society s 8 th International Congress of Parkinson s Disease and Movement Disorderes Rom, Italien, juni 2004 E-post: congress@movementdisorders. org 24 th Collegium Internationela Neuro-Psychopharmacologicu Paris, Frankrike, juni 2004 E-post: cinp2004@iceo.be Hemsida: 27 th Annual Scientific Meeting (RSA) Vancouver, Kanada, juni 2004 E-post: DebbyRSA@bga.com Hemsida: 14 th Meeting of the European Neurological Society Barcelona, Spanien, juni 2004 E-post: gerard.said@bct.ap-hopparis.fr 9th Int Conference Alzheimer s Disease Philadelphia, USA, juli 2004 E-post: internationalcenference@alz.org First World Congress of Developmental Medicine Ljuljana, Slovenien, aug 2004 E-post: milivoj.velickovic@mf.uni-lj.si 9 th International Congress of the World Muscle Society Göteborg, 1 4 sep 2004 Hemsida: wms2004 8th European Federation of Neurological Societies (EFNS) Paris, Frankrike, 4 9 sep 2004 E-post: headoffice@efns.org Hemsida: 12th World Congress on Biomedical Alcohol Research ISBRA Heidelberg, Tyskland, 29 sep 2 okt 2004 E-post: isbra@usa.net Hemsida: isbra2004.de 9th European Federation of Neurological Societies Congress Aten, Grekland, sep 2004 E-post: headoffice@efns.org 129th Annual Meeting American Neurological Association ANA Toronto, Kanada, 3 6 okt 2004 E-post: lwilkerson@compuserve.com Hemsida: 17th ECNP Congress European College of Neuropsychopharmacology Stockholm, 9 13 okt 2004 E-post: secretariat@ecnp.nl Hemsida: 20 th Int Conferencer of Alzheimer s Disease Kyoto, Japan, okt 2004 E-post: adiconference@alzheimer.or.jp 34 th Annual Meeting Neuroscience San Diego, USA, okt 2004 E-post: program@sfn.org Hemsida: web.sfn.org Mental Dysfunctions in Parkinson s Disease Salzburg, Österrike, okt 2004 E-post: Pdment2004@kenes.com World Psychiatric Association International Congress Florens, Italien, nov 2004 E-post: secretariat@wpa2004- florence.org 43 rd American College Neuropsychopharmacology (ACN) San Juan, Puerto Rico, dec 2004 E-post: acnp@acnp.org th Annual Meeting American Academy of Neurology AAN Miami Beach, USA, 9 16 apr 2005 E-post: aan@aan.com Hemsida: 12 th European Congress Clinical Neurophysiology Stockholm, 9 11 maj 2005 E-post: secretary@ec-ifcn.org 158 th Annual Meeting APA Atlanta, USA, maj 2005 E-post: apa@psych.org 16th International Congress on Parkinson s Disease Berlin, Tyskland, 5 9 jun 2005 Tel: (0931) th World Congress of International Association of Gerontology Rio de Janeiro, Brasilien, jun 2005 E-post: reboucas2ams.com.br 28 th Annual Scientific Meeting (RSA) Santa Barbara, California, USA, juni 2005 E-post: DebbyRSA@bga.com Hemsida: 11 th World Congress on Pain Sidney, Australien, aug 2005 E-post: iaspexec@juno.com Hemsida: 6th European Paediatric Neurology Society Conference Göteborg, sep 2005 E-post: epns2005@gbg.congrex.se Hemsida: 9th Congress of the European Federation of Neurological Societies EFNS Aten, Grekland sep 2005 E-post: headoffice@efns.org Hemsida: 130th Annual Meeting American Neurological Association ANA San Diego, USA, sep 2005 E-post: lwilkerson@compuserve.com Hemsida: World Congress of Neurology 2005 Sydney, Australien, 5 13 nov 2005 E-post: info@thaineurology.org 35 th Annual Meeting Neuroscience Washington DC, USA, nov 2005 E-post: program@sfn.org Hemsida: web.sfn.org 44 th American College Neuropsychopharmacology (ACN) Waikoloa, Hawaii, USA, dec 2005 E-post: acnp@acnp.org th Annual Meeting & Exhibit of American Academy of Neurology (AAN) San Diego, USA, 1 8 apr 2006 E-post: aan@aan.com Hemsida: th Annual Meeting APA Toronto, Canada, maj 2006 E-post: apa@psych.org 131th Annual Meeting American Neurological Association ANA Chicago, USA, sep-okt 2006 E-post: lwilkerson@compuserve.com Hemsida: Fler tips på hemsidan MEDICINSK SERVICE Orion Pharma AB Box Sollentuna Telefon / Telefax Hemsida E-post info@orionpharma.se