Peder Ahlin Lars Moberg Åsa Thourot. Behandla HIVINFEKTION OCH DESS BEHANDLING. Läkare mot AIDS Noaks Ark

Transkript

1 Peder Ahlin Lars Moberg Åsa Thourot Behandla HIVINFEKTION OCH DESS BEHANDLING Läkare mot AIDS Noaks Ark

2

3 Peder Ahlin Lars Moberg Åsa Thourot Behandla k HIVINFEKTION OCH DESS BEHANDLING Utgiven av Föreningen Läkare mot aids och Stiftelsen Noaks Ark. Åttonde upplagan :a 84:a tusendet.

4 Föreningen Läkare mot AIDS Villagatan 5, Box 5610, Stockholm Telefon Bidrag till föreningen kan sättas in på postgiro Stiftelsen Noaks Ark Eriksbergsgatan 46, Stockholm Telefon Fax Noaks Ark Direkt E-post info.stockholm@noaksark.org Webb bidrag kan ges på postgiro Ange på talongen om du vill ge pengar till vår verksamhet i dess helhet, till stödfonden för hivpositiva eller till vår forskningsfond. Noaks Ark kanaliserar sina bidrag till forskning.genom Stiftelsen Läkare mot AIDS Forskningsfond. Stiftelsen Läkare mot AIDS Forskningsfond Läkare mot AIDS Forskningsfond delar tre gånger om året ut.sammanlagt minst en halv miljon kronor till forskning om hivbehandling. Dessutom delar fonden ut ytterligare medel som ställs.till förfogande av Stiftelsen Noaks Ark..Post-/bankgiro

5 Behandling av hivinfektion bakgrund, nuläge och framtidsutsikter ä r d e n f ö r ko rt n i n g som i dagligt tal och skrift används för humant immunbristvirus. Detta smittämne har med största säker- HIVhet vid ett flertal tillfällen gått över artgränsen till människa från de olika slags apor, som sedan mycket lång tid varit värddjur för infektion med ett flertal mer eller mindre hivlika virus (minst ett trettiotal). Av dessa apvirus har två direkt samband med hiv-1 och hiv-2, de båda immunbristvirus som sedan början av 1980-talet visat sig ge upphov till epidemier bland människor. Eftersom spridningen av hiv-1 är så mycket större och i regel snabbare och oftare ger upphov till allvarliga konsekvenser, kommer hiv i denna text betyda hiv-1, om inte annat uttryckligen anges. Åtskilligt av det som här skrivs om hiv-1 gäller även hiv-2 men det är ändå väsentligt att påpeka: det är hiv-1 som åsyftas med hiv i denna text. Vid alla infektionssjukdomar Vid infektion med hiv liksom vid alla infektionssjukdomar äger följande händelser rum: Möte: smittämnet möter sin värd (hur det sker när det gäller hiv berörs ej i denna text men väl i Begripa och Skydda ; se hänvisning i slutet av broschyren). 5

6 Inträde: smittämnet tar sig in i värden (se föregående hänvisning). Spridning: smittämnet sprider sig från platsen för inträdet till de vävnader eller de celler som framför allt är mål för smittämnet; en sådan spridning kan ske lokalt men också med blod, lymfvätska eller på andra sätt. Förökning: smittämnet förökar sig i värden. Skada: smittämnet, värdens reaktion på smittämnet eller bådadera leder till vävnadsskada. Utgång: smittämnet eller värden vinner eller också lär de sig att leva med varandra. Inträde, spridning och förökning är steg som kräver att smittämnet lyckas ta sig förbi eller på annat sätt lyckas bryta värdens försvarsmekanismer. Olika smittämnen har olika sätt att göra det på. Kännedom om det ovanstående är grunden också för en ytlig förståelse om infektioner, hur de sprids, i viss mån för hur de kan behandlas och i hög grad för hur de kan förebyggas. Hiv och aids Hiv är det virus, som ligger bakom immunbristen eller med andra ord det förstörda immunförsvaret vid aids, ett begrepp som modern hivbehandling gjort det omotiverat att alls använda utom vid nationell och global epidemiövervakning. Infektion med hiv leder utan behandling för de allra flesta eller nästan alla, men kanske inte alla, till ett nedsatt immunförsvar, sjukdom och död, men den processen tar i regel åtskilliga år. Tiden från smittillfället till livshotande sjukdom och död är utan behandling utomordentligt varierande: en liten andel smittade återhämtar sig inte efter en svår akut sjukdomsbild några veckor efter smittillfället utan utvecklar en grav immunbrist som leder till sjukdom och död inom ett antal månader; en annan liten andel kan även utan behandling förbli friska i åtminstone år. Genomsnittet ligger på cirka tio år. 6

7 Att andra faktorer än själva viruset påverkar hivsjukdomens förlopp hos individen förefaller högst sannolikt med tanke på att alla infektioner medför ett samspel mellan smittämnet och den smittades immunförsvar. Två delar Broschyren är disponerad i två delar: Den första delen ger en kort beskrivning av vad virus är för något, av hiv som ett retrovirus och dess sätt att föröka sig samt en förklaring av den teoretiska bakgrunden till behandling av virussjukdomar i allmänhet och hivinfektion i synnerhet. Den andra delen ägnas åt hivbehandlingens nuläge våren Åtskilligt av det som tas upp i den andra delen har emellertid helt säkert en räckvidd utöver den allra närmaste framtiden. Del 1 omfattar sidorna 8-21, del 2 sidorna Förklaring till en del nödvändiga termer ges i ordlistan på sidan 46. Första gången ett ord som förklaras används i broschyrtexten är det förklarade ordet satt med fet kursiv stil. 7

8 Hivbehandlingens grunder Vad är ett virus? Virus påstås ofta vara de minsta och enklaste av levande varelser, mycket mindre än till exempel bakterier. Men är virus verkligen levande varelser? Man talar ibland om vaccin, som är gjort på levande men försvagat virus eller ibland med engelskans från latinet tagna term attenuerat virus. Detta kan sägas, om man är medveten om att levande men försvagat ifråga om virus närmast betyder ett virus med nedsatt eller försvagad förmåga att infektera sina målceller, men dock potentiellt infektiöst. Ett sådant attenuerat virus i vaccin har emellertid förmåga att framkalla ett immunsvar antingen i form av antikroppar eller ett cellmedierat immunsvar eller bäggedera. Immunsvar förmår också avdödade virus framkalla men de har gjorts oförmögna att infektera celler och därigenom också förlorat förmågan att föröka sig. För förståelsen av virusinfektioner och deras behandling är följande nyckelbegrepp ifråga om virus av stor betydelse. Väsentliga fakta Virus kan endast föröka sig inuti levande celler 1 (eller bakterier) genom att utnyttja delar av värdcellens maskineri. Virus innehåller en kärna med arvsmassa, dvs. en 2 nukleinsyra som antingen kan vara dna eller rna, omgiven av en kapsid=ett skal av protein, tillsammans kallas dessa båda kärnan med nukleinsyran och 8

9 kapsiden för nukleokapsid. Hiv och en del andra virus har utanför kapsiden också ett hölje. 3Virus med hölje tar sig in i celler genom att först binda till receptorer på målcellens yta (målcell=den ännu inte infekterade värdcellen). Virus, som liksom hiv har ett hölje, tar sig sedan in genom att höljet sammansmälter med målcellens cellmembran, så att virusets arvsmassa kan ta sig in i cellen. Virus utan hölje använder en av flera andra metoder, som inte beskrivs här. 4Virusarvsmassan består av rna eller dna, som kan vara antingen enkelsträngad eller dubbelsträngad och som väl inne i värdcellen kan translateras för tillverkning av virusproteiner. 5Ansamling av nya viruspartiklar sker inne i värdcellen och dessa nytillverkade virioner släpps ut genom att cellen går sönder och dör (virus utan hölje) eller genom avknoppning (virus med hölje). Avknoppning kan ske både med och utan celldöd som följd. Antibiotika hjälper mot bakterier Varför virusinfektioner är svårbehandlade förstår man lättare vid en jämförelse med principerna för behandling av bakteriella infektioner. Att döda bakterier är inte särskilt svårt. Uppvärmning, viss form av strålning, tvål och vatten eller starkare detergenter, handsprit och åtskilligt annat dödar de flesta bakterier. Dessvärre kan en del av dessa medel också skada däggdjursceller. Problemet att selektivt döda sjukdomsalstrande bakterier utan att skada den som är infekterad med bakterien har lösts först under de senaste snart 70 åren. Paul Ehrlich ( ) dog visserligen före det att antibiotikaeran tog sin verkliga början men han visade på en av vägarna till framgång med sin upptäckt att en del färgämnen, som användes i histokemin, då man i mikroskop ville undersöka vävnadsmaterial från djur och människa, band sig till cellspecifika receptorer eller strukturer. Han rekommenderade, att man borde undersöka olika färgämnen för eventuella biologiska egenskaper. 9

10 År 1934 fann Domagk, att färgämnet Prontosil botade livshotande streptokockinfektioner hos möss. Han fann också, att ämnet var verkningslöst mot bakteriekulturer av streptokocker i laboratoriet men att det i däggdjurskroppen omvandlades till sulfanilamid, som visade sig vara en sulfonamid eller det först upptäckta sulfapreparatet, en antimetabolit som förhindrar ämnesomsättningen hos en del bakterier. Detta ledde till att man aktualiserade Flemings upptäckt från 1928 av en bakteriehämmande jästsvamp och försökte renframställa penicillin, det första äkta antibiotikum som upptäckts, dvs. ett ämne som produceras av mikroorganismer i konkurrenshämmande syfte. Alltsedan dess har man fortsatt att söka efter nya antimetaboliter och nya antibiotika. som lever sitt eget liv När bakterier infekterar oss, lever de sitt eget liv även om de drar nytta av den miljö som människokroppen erbjuder dem. Bakterier är i stånd att föröka sig själva. De är med vissa undantag inte beroende av att leva i andra levande celler för att kunna existera. Det faktum att bakterier har en egen ämnesomsättning, en egen fortplantning om än inte likadan som djurens, och inte minst viktigt en typ av cellvägg, som avviker från våra och andra däggdjurs cellvägg, har i mer än ett halvsekel gjort det möjligt att framställa antibiotika som ingriper i bakteriernas ämnesomsättning och tillväxt utan att skada mänskliga celler eller att göra det endast måttligt. Verkningsmekanismerna är olika: betalaktamer som penicilliner och cefalosporiner påverkar bakterieväggen, polyener påverkar cellväggen hos svampar, sulfonamider blockerar nödvändiga steg i bakteriers ämnesomsättning, aminoglykosider och en del andra antibiotikagrupper hämmar proteinsyntesen genom att påverka olika delar av ribosomerna hos bakterier, rifampin binder till bakteriers rna-polymeras och hindrar transkription, en del andra antibiotika förhindrar på olika andra sätt dna-syntesen. 10

11 Mängden nya antibiotika som tagits och tas fram är stor. Vi har dock inte lärt oss, att med vishet hantera användningen av antibiotika. Resistensutveckling hos många bakterier mot viktiga mediciner utgör ett hot mot framtidens antibiotikabehandling. Den förstöring av makromiljön som det blir allt svårare att bortse ifrån har sin motsvarighet i mikromiljön. Olika smittämnen har vi och andra djurarter alltid haft att sammanleva med och kommer alltid att ha omkring oss, på oss och i oss. Genom girighet och dumhet skapar vi människor förutsättningar för olika sjukdomsframkallande mikroorganismer att bli resistenta mot antibiotika som vi behöver använda. men inte mot virus Virus förökar sig endast genom att infektera levande celler. De utnyttjar värdcellens maskineri för bland annat ämnesomsättning, celldelning och programmerad celldöd och får cellen att producera nya viruspartiklar. Att virus saknar egen ämnesomsättning medför att livscykeln hos virus är intimt förknippad med värdcellens livscykel. Detta gör att mediciner mot virus inte har gått att framställa med så pass enkla, experimentella metoder som de som till en början användes för framtagande av antibiotika. Till detta bidrog inte minst svårigheten att odla virus, något som måste ske i celler och som forskare lärt sig långt senare än man lärde sig odla bakterier. Den typ av virus som hiv tillhör, retrovirus, har man kunnat odla endast under de senaste dryga tre årtiondena. Detta sedan viktiga tillväxtfaktorer hade upptäckts på 1970-talet som gör det möjligt att hålla T-cellslinjer, som hiv och andra retrovirus kan föröka sig i, vid liv under lång tid. Den moderna molekylärbiologin har haft avgörande betydelse för förståelsen av vad som händer i celler och på vilket sätt värdcellens maskineri utnyttjas av infekterande virus. 11

12 Målcell och värdcell Olika virus har olika celler som de kan infektera och föröka sig i, så kallade målceller. En infekterad målcell kallas för värdcell. Vad för slags viruspartiklar den infekterade värdcellen sedan tillverkar beror på det genetiska material som viruset har med sig, det vill säga ett virus kan få den infekterade cellen att tillverka nya kopior av sig självt. Varje virus har sin egen arvsmassa i sitt eget typiska hölje. Varje nytt virus är en kopia eller en replik av det virus som sätter igång virusförökningen. En infekterad cell producerar sedan nya virus med i huvudsak samma arvsmassa och samma hölje. I huvudsak därför att vissa virus, till exempel influensavirus och hiv, gör misstag vid sin replikation. Det leder till att nya virus skiljer sig på olika sätt från gamla. En del av dessa slarvigt tillverkade viruskopior saknar förutsättningar att infektera nya målceller och de kan alltså inte föröka sig. Andra har förändringar i sin arvsmassa, som tillåter dem att infektera celler och replikera, det vill säga att föröka sig och ge upphov till nya viruspartiklar. Denna senare typ av förändringar hos hiv gör det svårt både att skapa effektiva vacciner och på lång sikt effektiva mediciner mot hiv. Högst sannolikt bidrar de också till att vårt immunförsvar har så svårt att effektivt bekämpa hiv. Genetiska förändringar i hög frekvens gör det också möjligt för hiv att snabbt utveckla resistens mot hivläkemedel med otillräcklig replikationshämmande effekt. Citationstecknen kring slarvigt ovan beror givetvis på slarvigheten är extremt ändamålsenlig för virusets anpassning till olika miljöer. Oavsett skillnaderna i hur djur och virus förökar sig är det som här beskrivits ett exempel på de grundläggande principer för evolutionär anpassning som Darwin beskrev för 150 år sedan i Om arternas uppkomst. Vad forskningen lyckats med Under de senaste snart nog 150 åren (ja, egentligen drygt 200 åren om man räknar med Jenners vac- 12

13 cination mot smittkoppor genom ympning med kokoppor, med början långt innan virus var upptäckta) har forskare lyckats med att genom vacciner skapa skydd mot infektion av åtskilliga virus. Först i början av 1950-talet lärde man sig hur man kan odla virus och få dem att föröka sig i laboratoriemiljö. Denna kunskap var en förutsättning för det slags virusforskning som sedan dess har utvecklats. Man har bland annat lärt sig att undersöka virus så noga att man kan ta fram virusläkemedel och även vacciner mot en del virus. Den antivirala behandlingens historia är därför endast några decennier gammal. Före hivepidemin fanns det ganska få antivirala medel. De som fanns var framför allt mot herpes simplex, som ger upphov till herpesblåsor men också om än sällan till allvarligare, ibland livshotande tillstånd. De senaste åren har sett en explosiv utveckling av antiviral behandling med mediciner mot hivinfektion, hepatit B och C men också andra virusinfektioner. Särdrag hos hiv Infektion med hiv och andra retrovirus avviker från de flesta andra virusinfektioner på några avgörande sätt. Hiv hör till en virusfamilj som kallas för retrovirus. Levande organismer har sin genetiska information uttryckt i dna. När sådana celler förökar sig, tillverkas kopior av arvsmassan i form av dna via en arbetskopia av arvsmassan uttryckt i rna, som i sin tur styr proteinsyntes (tillverkning av äggviteämnen). Den genetiska informationen i retrovirus är emellertid uttryckt i rna. När man talar om virusförökning, använder man ofta ordet replikation (av latinets replicatio=kretslopp). Innan replikation hos retrovirus kan äga rum, måste rna översättas till dna. Denna översättning från rna till dna går i motsatt riktning mot den vanliga riktningen för transkription i till exempel djurceller. Det enzym som ombesörjer denna omvända översättning kallas därför för omvänt transkriptas eller på engelska reverse transcriptase eller förkortat rt (med ett riktigt enkelt uttryck skulle 13

14 man kunna kalla det omvänt översättarenzym ). Bakåt heter på latin retro och denna baklängesöversättning i motsatt riktning till den vanliga har givit hela virusfamiljen dess namn retrovirus. Antiviral behandling mot hiv Som framgått tidigare finns det åtskilliga problem att övervinna, när man skall behandla virusinfektioner. Mediciner med effekt mot virus (antivirala medel) skall hindra viruset från att föröka sig utan att skada värdcellerna. Åtskilliga ämnen, som fungerar mot virus i laboratoriesammanhang, kan inte användas som mediciner, eftersom de också skadar celler hos människan. Målet med forskning kring antivirala mediciner är att finna angreppspunkter i virusreplikationen, som är unika för viruset och som kan angripas utan att den smittade personen skadas. Hiv är ett särskilt besvärligt virus när det gäller behandling: stor virusreplikation under lång tid i kombination med hög frekvens av felkopiering av det omvända transkriptaset leder till vanligt förekommande mutationer, förändringar i arvsmassan. Detta tar sig i sin tur uttryck i snabb resistensutveckling mot hivmediciner. Dessutom kan hiv infektera celler i hjärnan, dit inte alla mediciner kan ta sig in. Vi har nu goda kunskaper om hur hiv infekterar celler och förökar sig i dem. I replikationscykeln finns åtskilliga teoretiska angreppspunkter för hivmediciner. Mot några steg i hivreplikationen har man lyckats ta fram mediciner. Men innan vi ser på olika mediciner och deras verkningsmekanism, måste vi ägna själva viruset hiv och dess livscykel någon uppmärksamhet. Hiv-virionen Hiv och andra retrovirus har en liten sfärisk virion (viruspartikel), som omges av ett lipidhaltigt (fettrikt) hölje. Genomet (arvsmassan i dess helhet) utgörs av två identiska rna-molekyler. Fyra virusgener är nödvändiga för replikationen av retrovirus: gag kodar för kärnproteiner (bland annat kapsidproteinet p24 och matrixproteinet p17); 14

15 HIV-VIRIONEN Integras gp120 gp41 p7/p9 Lipidhaltigt hölje p17 p24 RT=omvänt transkriptas Virus-RNA LIVSCYKELN FÖR HIV co-receptor CCR5 CXCR4 CD4 receptor cellyta 5-LTR virus-rna Fusion och Inträde omvänd transkription 3-LTR Dubbelsträngat virus-dna. Cytoplasma transkriptionen startar värdcellens DNA Integration transkriptionen slutar cellkärna transkription transkript transkript translation och virusavknoppning avknoppning Modifierade bilder från Armstrong, Cohen m fl. Infectious Diseases. 15

16 pol kodar för omvänt transkriptas (rt), som är ett dna-polymeras vilket gett genen dess namn, men också för integras, det enzym som bygger in eller integrerar virusarvsmassan i värdcellens arvsmassa; env kodar för de två glykoproteiner (kombinerade socker och äggviteämnen) som sitter på höljet (på engelska envelope); pro eller proteasgenen kodar för ett proteas som behövs för att klyva gag- och pol-proteinerna till funktionsduglig form. Utöver dessa fyra gener som är gemensamma för alla retrovirus har hiv ytterligare minst sex gener, som har betydelse för regleringen av virusreplikationen och för produktionen av infektiöst virus. Virusgenomet med dess två rna-molekyler finns tillsammans med molekyler av det omvända transkriptaset inne i den konformiga kapsiden. Mellan kapsiden och höljet finns ett så kallat matrixprotein. Höljet utgörs av virusspecifika proteiner kombinerade med lipider och kolhydrater (fetter och sockerarter) som härstammar från värdcellen och dess membran. I höljet sitter två glykoproteiner, gp 41 och gp 120. Gp 120 förankras genom gp 41 i själva höljet och dessa båda spelar en avgörande roll för infektion av målceller och därigenom för virusreplikation. Se figur sid 17. Replikationscykel Bindning: När hiv kommer nära en cell med cd4-receptor på sin yta det kan vara en T-hjälpar-lymfocyt eller en annan cell med denna receptor känner hiv igen cd4-receptorn och binder till den genom gp 120. Denna bindning leder till en kraftig formförändring av gp 120, som gör det möjligt för ett annat ytantigen, gp 41, att nå målcellens yta. Fusion: Bindningen mellan gp 120 och cd4 är inte nog för att en fusion mellan virus och cellmembran skall äga rum. Ytterligare en andra receptor eller så kallad co-receptor behövs och dessa co-receptorer utgörs av kemokinreceptorer, avsedda att binda kemokiner som är signalsubstanser i immunförsvaret. 16

17 MODELL AV BINDNING OCH FUSION Schematisk bild av de båda trimererna gp120/gp41 på virusets hölje och deras samverkan med receptorer på målcellens yta. (a) visar de deltagande strukturerna. Fyra olika delar av CD4-receptorn är numrerade. Utanför cellytan sticker på co-receptorn den aminoterminala ändan (NT ) ut och under denna en extracellulär ögla ECL2. (b) När domän 1 på CD4 binder till gp120 leder det till formförändring hos gp120, så att två olika bindningsställen för kemokinreceptorn blottläggs på gp120. Till den ena av dessa binder den aminoterminala ändan av co-receptorn och till den andra den extracellulära öglan. (c) Interaktionen med kemokinreceptorn för samman virus och cellyta och gp41 och gp120 ändrar sin form ytterligare, så att virushöljet dras ner mot cellembranen och den sk fusionspeptiden på gp41 sticker in i cellmembranen och ett hål öppnas för virusets arvsmassa. (Ur AIDS 2001 A year in review). A B C gp41 CD4 virushölje NT bindningställe för CD4 ECL2 cellvägg CD4 virushölje cellvägg gp41 gp120 gp120 CD4 virushölje cellvägg gp41 gp41 co-receptor CCR5/CXCR4 co-receptor co-receptor Det finns ett antal sådana som hiv kan använda sig av och av dessa verkar två ha störst betydelse, den ena på T-hjälparceller och den andra på makrofager. När gp 120 har bundit också till en co-receptor, verkar gp 120, som består av tre sammanhållna delar, en trimer, dela på sig och därigenom släppa fram gp 41, som också är en trimer, till cellytan. Den yttre delen av gp 41 sticker som tre nålar in i cellytan. Detta leder till en förändring av den del av gp 41 som sitter i själva virushöljet, så att viruset dras ner mot cellväggen. Där 17

18 bildas det en fusionsdomän eller ett hål som är stort nog för att släppa in viruskärnan med dess innehåll av rna och omvänt transkriptas (rt). dna-syntes: Inne i cellens cytoplasma tillverkar nu rt en dna-molekyl som är komplementär till virusrna och därefter ytterligare en dna-sträng, som är komplementär till den första dna-strängen. Det finns nu en dubbelsträngad dna-kopia av det ursprungliga hivgenomet. Vid dna-tillverkningen kopieras i varje ända en bit av hiv-rna två gånger, vilket leder till att det i båda ändarna av dna finns en struktur som kalllas för ltr, long terminal repeat. Den typ av dna som kan integreras består av cirkelformat, dubbelsträngat dna. Med ltr-delarna mot varandra binds nu dnasträngarna samman till en krans. Integrering: Denna dna-krans transporteras till cellkärnan, där integras från hiv bygger in virusets arvsmassa i cellens arvsmassa genom att förena de båda ltr-delarna med värdcellens dna, som finns uppdelat i ett antal kromosomer. I denna integrerade form kallas virusets genetiska material för provirus och det fungerar som en del av värdcellens arvsmassa, dvs. såsom en gen, som varje gång den smittade cellen delar sig, ger upphov till nya celler med hivgenomet integrerat i arvsmassan och som därigenom är smittade med hiv. Dessutom innehåller provirus signaler som kontrollerar sin egen transkription till rna. Syntes av nya viruskopior: Hiv kan i den enskilda cellen finnas latent i form av provirus utan att virusrna eller virusproteiner tillverkas. När nästa steg i virusexpressionen tar fart och i vilken utsträckning nya hiv-virioner produceras, bestäms av faktorer som är delvis kända, delvis okända. När virus börjar tillverkas, transkriberas virus-dna till messenger-rna av värdcellens rna-polymeras. I ltr-delarna finns signaler som liknar cellens egna signaler för att reglera dess rna-tillverkning. Efter transkription används en del rna-molekyler som messenger-rna, en del används som arvsmassa i de nytillverkade viruspartiklarna. Dessa anhopas vid cellytan. De proteiner som bygger 18

19 Anhopning och avknoppning av nya viruspartiklar (a-c). 19

20 upp virusets struktur förses med virusarvsmassa och får sitt hölje i samband med att de avknoppas genom cellmembranen. Se bild på sid 19. Efter avknoppningen äger formförändringar i viruset rum, då proteas klyver stora proteinkomplex till funktionsduglig form. Teori och praktik Teoretiskt finns det, som här framgått, åtskilliga angreppspunkter för läkemedel i replikationscykeln hos hiv. Ännu fler finns, om man räknar med möjligheten att påverka olika regleringsproteiner hos hiv och möjligheten att hämma olika geners funktion. I praktiken har emellertid de hivmediciner som hittills kommit till användning haft ett fåtal angreppspunkter i hivreplikationen. Från 1987, då azidothymidin (zidovudin; Retrovir ), den första medicinen med effekt mot hiv registrerades i USA, fram till 1995, då den första proteashämmaren saquinavir (Invirase ) registrerades, var alla hivmediciner hämmare av det omvända transkriptaset. Under 1996 började proteashämmare att användas i större skala. I teorin eller vid in vitroförsök i laboratorier har många hivläkemedel visat god hämmande effekt på virusreplikationen. I praktiken har effekten vid behandling av patienter med samma läkemedel varit mindre uttalad och/eller förenad med oacceptabla biverkningar. I varje fall har en del av orsakerna till den tidiga hivbehandlingens tillkortakommande på senare tid stått klara för oss, till exempel dålig tillgång på läkemedlet i aktiv form inne i cellen och snabb resistensutveckling. Nya insikter och tillgång till många fler hivläkemedel har sedan andra hälften av 90-talet lett till ett nytt förhållningsätt gentemot hivbehandling hos både behandlare och patienter. Under de senaste åren har läkemedel med flera olika angreppspunkter i hivreplikationen blivit tillgängliga och kommit i kliniskt bruk eller i studier på människor. Från den tidiga hivbehandlingens oftast ensidigt dystra landskap kan vi nu se ut över ett landskap som 20

21 är både varierat och hoppingivande. Tillgången på effektiv hivbehandling varierar emellertid starkt mellan olika delar av världen. Åt hivbehandlingens pågående förvandling från hopplöshet till hoppfullhet ägnas del 2 av denna broschyr. 21

22 Hivbehandling (eller antiretroviral behandling) En sjukdoms naturalförlopp är det förlopp sjukdomen har utan påverkan av mediciner eller annan behandling. Effekten av behandling måste givetvis jämföras med sjukdomens förlopp utan någon behandling. Därför måste något sägas om naturalförloppet av infektion med hiv. Naturalförlopp Eftersom vi under 1980-talet inte hade någon tillräckligt effektiv behandling mot själva hivinfektionen, fick vi tillfälle att lära känna sjukdomens naturalförlopp. Det visade sig, att det vid hivinfektion i regel tar ungefär tio år från smittillfället till dess att immunförsvaret är så pass allvarligt skadat att komplikationer - allvarliga opportunistiska infektioner eller tumörsjukdomar - riskerar att tillstöta. Med andra ord: från smittillfället till en allvarlig hivkomplikation, som föranleder en aidsdiagnos, brukar det utan behandling ta ungefär tio år. Efter en aidsdiagnos brukade hivpatienter på 80-talet leva ytterligare ett par, tre år, innan de dukade under av ytterligare komplikationer till sin hivinfektion. Profylax När vi först fick möjlighet att påverka hivinfektionens naturalförlopp, skedde det genom profylax - förebyg- 22

23 gande behandling mot opportunistiska infektioner. Genom behandling med trimsulfa i form av en tablett dagligen eller tre gånger per vecka eller inhalation av pentamidin var annan eller var fjärde vecka kunde lunginflammation med Pneumocystis carinii (numera P. jiroveci, ofta dock också nu förkortat pcp för lunginflammationen) förebyggas ganska effektivt. Trimsulfa minskar också risken för toxoplasmos, en annan opportunistisk infektion. Den förstörelse av immunförsvaret som hiv förorsakar kunde vi emellertid inte påverka utan den ledde efter hand till andra opportunistiska infektioner eller tumörsjukdomar. Antiretroviral behandling Hiv är som tidigare nämnts ett retrovirus. När behandling mot hiv väl blev tillgänglig 1987, blev det termen antiretroviral behandling som kom att användas. I en studie i USA gavs zidovudin (som till en början i regel kallades azt) eller placebo till ett fåtal patienter med uttalad immunbrist och man fann en skillnad i aidsinsjuknande och studien avbröts därför i förtid. Snart nog blev man varse att den effekt man i regel såg vid behandling med zidovudin var måttlig och kortvarig. Därför använde man ofta begreppet bromsmediciner. Detta gällde inte bara zidovudin. När så småningom didanosin (ddi) och zalcitabin (ddc) i början av 90-talet blev tillgängliga stod det klart att hivsjukdomen inte kunde botas av de mediciner som fanns tillgängliga. Även i fråga om dagens antiretrovirala mediciner gäller detta: de kan inte bota hivinfektionen men de kan, rätt använda, hålla nere virusförökningen, så länge som patienten tar medicinerna på föreskrivet sätt. Genom att tillräckligt mycket och tillräckligt länge trycka ner virusreplikationen, ger modern hivbehandling immunförsvaret möjlighet att återhämta sig och förbättras mer eller mindre kraftigt. Sålunda bromsas virusförökningen av medicinerna och det leder till annan nytta än blott och bart ett tillfälligt stopp i sjukdomsutvecklingen. Det ger immunförsvaret möjlighet att återhämta sig och hiv- 23

24 sjukdomens klocka kan på sätt och vis vridas tillbaka. För hur länge vet vi inte till fullo men förmodligen för mycket lång tid. Till vilket pris det sker är endast delvis känt (biverkningar etc.), men mer om det senare. Framgångens bakgrund Bakom den enastående success story som modern hivbehandling utan varje tvekan måste kallas, ligger ett antal nya kunskaper, nya laboratoriemetoder och ett stort antal nya mediciner med effekt mot replikationen av hiv. Kunskaper om den stora virusförökning som äger 1 rum under hela hivinfektionens förlopp har givit oss förståelse för varför inte en eller i regel ens två läkemedel är tillräckligt för behandling mot hiv. Stor virusförökning medför en stor mängd av mutationer, genetiska förändringar, hos hiv. För att inte virus med sådana mutationer, som medför nedsatt känslighet för hivläkemedel, skall kunna replikera under pågående behandling, måste behandlingen vara så potent och effektiv att ingen replikation alls eller endast mycket liten sådan kan äga rum - förmodligen rör det sig nästan alltid om det senare även vid den mest lyckosamma behandling. En sådan effekt uppnås i regel endast vid kombination av tre eller fler läkemedel. Metoder att mäta mängden hiv-virioner i blodet 2 som ett indirekt mått på den virusförökning, som äger rum i lymfatisk vävnad och andra värdceller, där hiv kan replikera. Kliniskt användbara metoder att söka efter resistensmutationer hos hiv. 3 Ett flertal läkemedel att kombinera vid antiretroviral behandling, också efter det att resistens 4 uppkommit mot första och även andra linjens kombinationsbehandling. Inte mycket till latens Bakom naturalförloppet vid infektion med hiv ligger detta förhållande: I samband med en eventuell primär eller akut 24

25 hivinfektion, som man ser hos kanske procent av dem som smittas, sker en enorm virusförökning (upp till mer än = miljoner viruskopior per milliliter blodplasma). Denna förökning beror på förekomst av stora mängder infekterbara celler samtidigt som inget immunsvar ännu föreligger. Därefter tvingar ett immunsvar av något eller snarare av flera slag ner virusreplikationen på en lägre nivå och ett så kallat steady state uppstår efter ett tag, ett jämviktsförhållande, vars nivå varierar mellan olika smittade personer. Man talar om olika set points, den nivå på vilken virusreplikationen hos en hivinfekterad lägger sig. Vilka faktorer, som påverkar individens set point, är ofullständigt känt och vi går inte in på dem här. Hos flertalet hivinfekterade lägger sig virusreplikationen på en set point, som ger förekomst av mellan 10 3 och 10 5 ( ) viruspartiklar per milliliter blodplasma. Jämviktsnivån uppnås i regel inom tre till sex månader efter smittillfället. Om man mäter hivmängden efter det att virusreplikationen nått sin set point, ger det resultatet bättre besked om patientens prognos än upprepade mätningar av cd4-positiva celler (=hjälparceller). Virusomsättning och viruslivslängd Märk väl att 10 3 och 10 5 och 10 7 (eller uttryckt på annat sätt: ettusen, ett hundra tusen och tio miljoner viruspartiklar) i texten ovan gäller per milliliter blodplasma, där endast en liten del, kanske en femtiondedel, av den totala virusmängden hos en smittad person återfinns. Den totala virusproduktionen uppgår ofta till cirka tio miljarder nya viruspartiklar per dygn eller mer. En enskild viruspartikel eller virion har en genomsnittlig livslängd i blodcirkulationen på ungefär sex timmar eller ännu mycket kortare. Från det att en viruspartikel, som är i stånd att infektera osmittade celler, har avknoppats från en smittad cell, infekterat en annan cell, hunnit replikera och ge upphov till en massa nya viruspartiklar som utgör en ny virusgeneration, tar det ungefär två och ett halvt 25

26 dygn. Vi kan i det här sammanhanget kalla denna tidsrymd för en generationstid för hiv. På ett år hinner virusreplikationen med ungefär 140 generationer och på de knappt tio år som vi säger är den genomsnittliga tiden utan symtom för en hivsmittad individ utan behandling blir det bortemot 1400 generationer. Hiv har dessutom en mycket större benägenhet för slarvfel i arvsmassan under sin förökning än vad arvsmassan hos djur och växter har, eftersom en korrekturläsningsfunktion saknas hos hiv. Till följd av detta blir åtskilliga virioner inte i stånd att infektera nya målceller och de kan alltså inte heller föröka sig. Ungefär hundra miljoner viruspartiklar av de kanske tio miljarder producerade anses vara infektiösa, resten är defekta. Det finns anledning att tro att också virusmaterial från defekta viruspartiklar kan hämma immunförsvaret hos dem som är smittade med hiv. Hivmängd, viral load och viremi Begreppen hivmängd och viral load det senare används ibland också på svenska är mer diffusa än begreppet viremi, som betyder virus i blodet. Det är ju viremimängden vi mäter, när vi tar ett blodprov. Vi vet att endast en liten del av hivmängden hos en smittad person finns i blodcirkulationen. Data antyder emellertid, att mängden hivpartiklar i blod avspeglar mängden virus i lymfkörtlar och annan lymfatisk vävnad framför allt i anslutning till tarmen som tros vara den största reservoaren för hiv och den plats där virusreplikationen i huvudsak sker. De metoder som används för kliniskt bruk i Sverige har i regel haft en nedre gräns för sin känslighet vid kopior per milliliter plasma. Känsligare test finns redan och används i forskningssammanhang. Vad betyder antalet viruskopior? Hivmängden anges i svaret från laboratoriet som antal kopior per milliliter blodplasma. 26

27 Olika studier har givit oss ett visst begrepp om vad hivmängden betyder. Värden på mindre än 5000 hivkopior per milliliter hos en person utan behandling antyder en långsam sjukdomsprogress eller med andra ord en relativt sett god prognos. Ju högre värde på hivrna, desto snabbare sjukdomsprogress i regel. Mätning av cd4-celler Mätningar av hivmängd och hjälparcellsmängd (cd4-celler) kompletterar varandra. Vill man bedöma immunförsvarets tillstånd, behöver man känna till cd4-cellsnivån. Under den internationella aidskonferensen i Vancouver sommaren 1996 använde den amerikanske virologen Coffin en bild, som kan vara till hjälp. Coffin jämför den hivpositive personen med ett tåg på en räls som leder till en järnvägsbro som har rasat. Tåget är alltså på väg mot en katastrof. cd4-cellstalet, som vi kunnat mäta ända sedan epidemins början, anger hur långt det är mellan tåget och den förstörda järnvägsbron. Hivmängden säger något om tågets hastighet mot katastrofen. För bedömning av immunförsvarets tillstånd är vi beroende av att känna till procentandel och antal cd4- celler. Har en person färre hjälparceller än 0,200 x 10 9 (eller 200 x 10 6 ) per liter är profylax mot till exempel lunginflammation med Pneumocystis jiroveci (pcp) att rekommendera. Det spelar då ingen roll om hivmängden är låg. cd4-cellsantalet är därför avgörande för när behandling skall påbörjas mot hiv. Hjälparcellsuppgång När behandling får hivmängden att gå ner kraftigt, brukar hjälparcellerna gå upp hos patienter som har låg nivå av hjälparceller. Hjälparcellsuppgången är i regel mest uttalad hos tidigare obehandlade patienter. Ibland ses emellertid inte en uppgång av hjälparcellerna till normala nivåer. Vad som avgör hur stor uppgången i hjälparceller blir, vet vi inte. Vid effektiv 27

28 och fungerande behandling av infektion med hiv ses nästan alltid en återhämtning av immunförsvaret, en immunrekonstitution, som ökar antalet hjälparceller mer eller mindre kraftigt. Hivinfektionens klocka vrids alltså bakåt, eller med en annan bild: tåget i Coffins bild flyttas bakåt på rälsen eller kanske skall man snarare säga, att den trasiga järnvägsbron flyttas framåt, bort från tåget eller repareras beroende på hur man vill tolka bilden, och den förestående katastrofen avvärjs för viss tid eller för alltid. Behandling när och hur Idag råder en betydande samsyn om att behandling mot hiv skall påbörjas om patienten har symtom som orsakas av hiv eller om cd4-cellerna går ner mot en nivå, där en alltmer ökande risk finns för att sådana symtom skall uppträda. Det betyder att behandling bör diskuteras innan hjälparcellsnivån når omkring 350 x 10 6 och påbörjas innan hjälparcellerna gått under 350. När det gäller patienter som tidigare inte haft behandling väljer man i diskussion med patienten en kombination av läkemedel. Så få doseringstillfällen 28

29 som möjligt bör eftersträvas. En eller högst två gånger per dygn, dvs. ungefär var tjugofjärde eller tolfte timme, bör vara ett möjligt dosintervall för de flesta patienter. Hos patienter som tidigare haft behandling måste eventuell resistens beaktas genom hänsyn till tidigare läkemedel och/eller genom hänsyn till utfallet av eventuella utförda resistensbestämningar. På senare tid har många hittills obehandlade patienter kunnat få behandling med medicinkombinationer som behöver tas endast en gång per dygn. All hivbehandling bör förskrivas i samråd med patienten. Detta gäller även tidigare behandlingserfarna patienter, hos vilka man som ovan nämnts dock måste ta hänsyn till tidigare förvärvad resistens. Även hos tidigare obehandlade patienter kan resistens föreligga genom smitta med resistent virus. Detta är emellertid ett relativt litet problem i Sverige. Målsättning för behandling Målet med behandling är att så kraftigt som möjligt minska virusreplikationen, vilket i praktiken betyder att mängden hivkopior i blod ligger under detektionsgränsen för den metod som används, i regel 40 kopior per milliliter. Behandlingen bör vara så utformad, att nedgången går så snabbt som möjligt. Behandlingens vidare utformning syftar till att så länge som möjligt hålla replikationen under detektionsnivån med så få biverkningar som möjligt. Hivläkemedel, gamla men dessbättre även nya Sedan mitten av 90-talet har antalet hivmediciner som finns att tillgå ökat kraftigt. Fram till helt nyligen var det dock så, att de hivläkemedel som var i gängse bruk efter sina verkningsmekanismer kunde indelas i tre olika klasser (klasserna 1, 2 och 3 här efter). En fusionshämmare tillkom för ett antal år sedan och har haft stor betydelse för ett antal patienter med svåra resistensproblem. I Sverige har det dock rört sig om ett relativt litet antal patienter. (klass 4) Under det senaste dryga året har ytterligare två 29

30 nya klasser tillkommit: en integrashämmare och en co-receptorhämmare (klass 5 och 6). 1. Nukleosidanaloger (nrti) är falska byggstenar för det omvända transkriptaset, som bygger hiv-dna. Dessa föranleder att dna-syntesen stoppas, så kallade chain terminators. 2. Hämmare av det omvända transkriptaset, som inte är falska byggstenar utan leder till förändring av transkriptasets form och funktion (nnrti). 3. Proteashämmare. 4. Fusionshämmare. 5. Integrashämmare. 6. Co-receptorhämmare. NRTI 1. De tidigast använda hivmedicinerna hörde till gruppen nukleosidanaloger. Idag har vi följande nukleosidanaloger till hands: Retrovir (azt, zidovudin), Videx (ddi, didanosin), Zerit (d4t, stavudin), Epivir (3tc, lamivudin), Ziagen (abacavir) och Emtriva (emtricitabin). Zidovudin och lamivudin finns även i en kombinationstablett med namnet Combivir samt tillsammans med abacavir i en beredning som kallas Trizivir. Uttryck för en ny princip, om än inte för en helt ny verkningsmekanism, är tenofovir som marknadsförs under namnet Viread. Tenofovir är en nukleotidanalog och verkar på det omvända transkriptaset precis som nukleosidanaloger gör. Men till skillnad från de nukleosidanaloger som måste genomgå flera steg av fosforylering till trifostatformen av läkemedlet innan de kan fungera som aktiv substans och som falska byggstenar inne i celler, har nukleotidanaloger redan genomgått det första steget, som i regel utgör flaskhalsen i behandling med nukleosidanaloger. Tenofovir och emtricitabin finns också i en kombinationstablett som kallas Truvada. Under namnet Atripla introducerades nyligen en kombinationstablett av tenofovir, emtricitabin och efavirenz, dvs. Truvada och Stocrin, som tas en tablett till natten. 30

31 NNRTI 2. I Sverige finns sedan länge två nnrti-preparat registrerade, nämligen Viramune (nevirapin) och Stocrin (efavirenz). Kort före jul 2008 registrerades och prissattes ett preparat med substansnamnet etravirin som säljs under namnet Intelence. Proteashämmare 3. I gruppen proteashämmare (ofta förkortat pi) finns nu ett antal preparat: Invirase innehåller saquinavir, Norvir (ritonavir), Crixivan (indinavir) och Viracept (nelfinavir). Dessa har nu funnits sedan mitten och slutet av 90-talet. Nyare på marknaden är Agenerase (amprenavir) och framför allt dess prodrog fosamprenavir (Telzir ), som minskar antalet kapslar som behöver tas, från åtta till två. Tipranavir nämndes i förra upplagan av denna broschyr som ett licenspreparat men är nu registrerat sedan ett bra tag och kallas Aptivus. Det senaste tillskottet i proteashämmarfloran är darunavir som säljs under namnet Prezista. Kaletra innehåller lopinavir i en kombinationskapsel med en låg dos ritonavir. Också övriga proteashämmare utom Viracept kräver så kallad boostring med ritonavir. Principen att kombinera proteashämmare med en låg dos ritonavir (i regel 100 mg en eller två gånger dagligen), betingas av att proteashämmare i regel har kort halveringstid men också av att olika individer bryter ner dem olika fort. Detta beroende på olika genetiska förutsättningar i det enzymsystem som metaboliserar bland annat proteashämmare och även nnrti. Genom en låg dos ritonavir kan man förbättra de farmakodynamiska egenskaperna hos saquinavir, indinavir, amprenavir, fosamprenavir, lopinavir, atazanavir och darunavir. Så måste till exempel Invirase ges tillsammans med ritonavir för att uppnå terapeutiska nivåer. Detsamma gäller för Reyataz (atazanavir), en proteashämmare som kan ges en gång dagligen tillsammans med en låg dos ritonavir. 31

32 Fusionshämmare 4. Den första hivmedicinen som inte verkar på rt eller proteaset är Fuzeon (enfuvirtide; t-20). Det är en fusionshämmare som hindrar gp41 att fungera på avsett sätt genom att dra ner viruset mot målcellens yta för att möjliggöra fusion eller sammansmältning mellan virushölje och cellyta. Fuzeon måste injiceras två gånger dagligen i underhudsfettet och kan endast användas om det finns något eller några läkemedel med full effekt eller viss resteffekt mot patientens virus, annars uppstår resistens inom kort. Integrashämmare 5. Integrashämmare har funnits med i diskussionen om olika angreppspunkter för hivmediciner mycket länge och finns nu i verkligheten i form av raltegravir (Isentress ). En integrashämmare hindrar enzymet integras att bygga in virusets arvsmassa i målcellens arvsmassa. Co-receptorhämmare 6. Det är möjligt att co-receptorhämmare och fusionshämmare borde föras samman till en klass och kallas inträdeshämmare Det görs nu inte här. I bästa fall kommer vi att få se fler former av co-receptorhämmare. De två vanligast använda co-receptorerna för hiv är ccr5och cxcr4 eller förkortat x4. ccr5-receptorn finns på antigenpresenterande celler exempelvis i våra slemhinnor. x4-receptorn finns på cd4-positiva t-lymfocyter, dvs. hjälparceller. Sedan mer än 20 år har vi känt till två typer av hiv-1 som haft olika karakteristika: en som kallats rapid high i motsats till slow low - detta grundat på virusets replikationsförmåga - eller syncytieinducerande (si) respektive icke syncytieinducerande (nsi) virus - virus med eller utan förmåga att få infekterade celler att bilda cellaggregat, att smälta samman med varandra. I mitten av 90-talet visade sig dessa skillnader bero på användning av dessa två olika co-receptorer. Rapid high =si-virus som har förmåga att växa i så kallade 32

33 mt2-celler visade sig vara virus som använder sig av x4-receptorn. Slow low =NSI-virus använder ccr5-receptorn. Nästan alla som smittas av hiv smittas med ccr5-virus. Med sämre immunförsvar ökar sannolikheten för x4-virus - vare sig förekomsten av x4-användande virus är orsaken till en snabbare förstöring av immunförsvaret eller förorsakas av att immunförsvaret blir sämre. Den co-receptorhämmare som vi nu har att tillgå heter maraviroc (Celsentri ) och fungerar endast - förståeligt nog - mot virus som använder ccr5- receptorn. Därför måste man inför behandling med Celsentri undersöka patientens aktuella viruspopulation, som utgörs av en blandning av med varandra mer eller mindre lika virus, så kallade pseudospecies. Om det finns x4-virus kan man inte behandla patienten med en ccr5-hämmare, eftersom det då blir fritt fram för x4-virus att växa till - i den mån de övriga i kombinationsbehandlingen ingående preparaten inte skulle hålla nere x4-virus. För att kunna göra denna analys av x4- respektive ccr5-virus måste patienten ha minst tusen viruskopior vid provtagningstillfället. Maraviroc (och andra ccr5-hämmare som kan komma) har sin verkningsmekanism inte på eller i strukturer eller aktiviteter som styrs av hiv utan blockerar en co-receptor på våra celler. Denna coreceptor är avsedd att vara en kemokinreceptor för signaler mellan celler i immunförsvaret. Någon eller några procent av oss människor i vår del av världen verkar ha en genetisk defekt som förstås är ärftlig och som gör att de inte har fungerande ccr5-receptorer. Detta verkar ge dem ett betydande skydd mot smitta med hiv och om de blir smittade verkar de ha en långsammare sjukdomsprogression. Men de verkar inte ha några andra negativa effekter av sin brist på fungerande ccr5-receptorer. Långtidseffekterna av behandling med ccr5-hämmare får väl utvisa om så är fallet. 33

34 Varför behöver vi fler hivmediciner? Inom alla de olika klasserna av hivmediciner föreligger en mer eller mindre uttalad korsresistens, dvs. att hiv som blivit resistent mot ett preparat i klassen också har nedsatt känslighet för andra preparat i samma klass. En stor mängd av tillgängliga preparat har ett värde i sig, alldeles särskilt om det rör sig om substanser med olika resistensmönster. Korsresistens inom de olika klasserna av läkemedel gör det önskvärt att få tillgång till preparat med andra verkningsmekanismer än de som dagens mediciner har. Också med tanke på biverkningar är det viktigt att ha tillgång till många olika preparat med så gynnsamma biverkningsprofiler som möjligt. Utsikter för den närmaste framtiden Den sjunde upplagan av denna broschyr hade under denna rubrik sju olika läkemedel, varav det sista handlade om terapeutiska vacciner. Flera av de läkemedel som där nämndes är nu registrerade och kan förskrivas. Vidareutvecklingen av ett par läkemedel som nämndes i förra upplagan har komplicerats av biverkningar. Ytterligare något har åtminstone lagts på is med anledning av tveksamma ekonomiska utsikter. Ju fler läkemedel mot hiv som vi får tillgång till, desto dyrbarare blir utvecklingskostnaderna och desto osäkrare blir utsikterna att täcka dessa kostnader. Vad gäller terapeutiska vacciner låter vi dem nämnas med samma kommentar som i förra upplagan av Behandla: Terapeutiska vacciner har i djurmodeller visats ge lägre virusmängd och högre hjälparcellstal men måste i stort tills vidare förses med flera frågetecken. Pipeline Läkemedel under utveckling brukar ibland sägas ligga i pipeline. Efter att darunavir, etravirin, maraviroc och raltegravir blivit registrerade och förskrivbara i rutinvård av hivpatienter ter sig innehållet i pipeline något magrare än för två, tre år sedan. Men fler preparat är under utveckling, även om inget nämns 34

35 med substansnamn och verkningsmekanism här och nu i maj Vilka är problemen - om sådana nu finns? Med tanke på de goda resultat som redan ses med de läkemedel mot hiv som är tillgängliga idag och de ovan uppräknade alternativa medicinerna som i bästa fall kan komma i bruk inom den närmaste framtiden, kanske någon frågar sig: Finns det problem och i så fall var och vilka? Först en truism som dock inte verkar vara uppenbar för alla. För hivpositiva som inte kan eller vill ha hivbehandling eller som inte har tillgång till antiretroviral behandling är hiv också år 2009 en lika dödlig sjukdom som den var för 15, 20 och 25 år sedan. Om detta råder ingen tvekan. Men för dem som har tillgång till behandling, var finns problemen? För problem finns och de är av olika slag: Bristande potens hos medicinkombinationerna 1 kan leda till resistensutveckling trots ytterst noggrann följsamhet, även om detta sker sällan vid rätt given och rätt tagen behandling (exempel: vissa läkemedelskombinationer saknar tillräckligt hög barriär eller tröskel mot resistensutveckling eller interagerar med varandra på ett ibland ödesdigert sätt, exempelvis efavirenz och atazanavir/ritonavir). Bristande följsamhet (compliance eller adherens 2 på svengelska) kan också bidra till eller förorsaka resistensutveckling hos hiv mot givna läkemedel och det är kanske den vanligaste orsaken till behandlingssvikt. Resistent virus kan spridas till osmittade eller till 3 redan smittade personer från en person som står på behandling eller har haft behandling tidigare. Biverkningar kan göra behandlingen besvärlig eller 4 rent av omöjlig. Effektiv behandling mot hiv är inte tillgänglig för 5 en majoritet av världens hivsmittade. Trots betydande framgång i att göra hivbehandling tillgänglig för 35