Inflammatoriska systemsjukdomar Autoimmun serologi. Petra Neregård, MD PhD Reumatologkliniken Danderyds sjukhus AB

Transkript

1 Inflammatoriska systemsjukdomar Autoimmun serologi Petra Neregård, MD PhD Reumatologkliniken Danderyds sjukhus AB

2 Autoimmunitet och autoimmuna sjukdomar Paul Ehrlich Den första definitionen av autoimmunitet Om de effektormekanismer som används i kroppens självförsvar vänds mot kroppen själv, skulle de leda till ett tillstånd av Horror Autotoxicus Paul Ehrlich Nobelpris 1908

3

4 Nutida definition av autoimmunitet En B-och/eller T-cellsreaktivitet riktad mot kroppsegen vävnad men. Övergående autoimmunitet förekommer i normala, friska individer Kronisk autoimmunitet, när immunförsvaret inte kan eliminera autoantigenet vävnadsskada autoimmun sjukdom

5 Möjliga stimuli för autoantikroppsproduktion Specifik immunisering av autoantigen Sympatisk oftalmi Ospecifik frisättning av autoantikroppar polyklonal B-cellsaktivering, fr.a. vid infektioner, neoplasmer Specifikt exogent stimulus strukturellt relaterat till autoantigenet anti-idiotypa antikroppar molecular mimicry, korsreaktion Specifikt exogent stimulus strukturellt orelaterat till autoantigenet

6 Autoimmuna sjukdomar Organspecifika autoantikroppar Riktade mot cellkomponenter i något enskilt organ Ex vis: Autoimmun thyroidit Antikroppar mot thyreoglobulin, TSH-rec mm Diabetes mellitus Perniciös anemi Addisons sjukdom Pemfigus Langerhans öar parietalceller binjurebark hudens intercellulärsubstans Myastenia gravis acetylcholinreceptorer Goodpastures syndrom glomeruli basalmembran

7 Autoimmuna sjukdomar Icke organspecifika autoantikroppar Riktade mot allmänt förekommande cellkomponenter eller proteiner i serum Ex vis: Reumatoid artrit SLE Sjögrens syndrom Mixed connective tissue disease Sklerodermi Polymyosit Antifosfolipidantikroppssyndrom Wegeners granulomatos

8 Användning av icke-organspecifika autoantikroppar Artritsjukdom IgM-RF CCP (ANA) Trombos, missfall Kardiolipin-ak Lupus antikoagulans Vaskulit ANA ANCA GBM Inflam systemsjukdom ANA DNA, Sm SSA, SSB antirnp Läkmedels-SLE Histoner Muskulatur Jo-1 Anti-RNP Raynaud, sklerodermi ANA Centromerer, Scl-70 antirnp

9 Vanligaste autoantikroppsanalyserna Dessa bör ni behärska som icke-reumatologer CCP RF - anti- cyklisk citrullinerad peptid - reumatoid faktor ANA - antinukleära antikroppar = kärnantikroppar ANCA APL - anti-neutrofil cytoplasmatisk antikropp - anti-phospholipid-antikroppar ACLA - anti-kardiolipin-antikroppar

10 Reumatoid faktor, RF Immunoglobulin riktat mot Fcdelen av IgG Förekommer i ~1,5% av populationen, varav hälften friska IgM-RF IgA-RF IgG-RF

11 Anti -citrullinerade peptider (anti-ccp, ACPA) Autoantikroppar (anti-fillagrin, anti-keratin) med mycket hög specificitet men lägre sensitivitet för RA. Riktade mot citrullinerade rest-peptider från proteinnedbrytning. Anti-CCP är till stor hjälp för bedömning av nydebuterade polyartriter. Ger ledtråd om sämre prognos.

12 Kärnantikroppar (ANA) Samlingsbegrepp för alla autoantikroppar riktade mot något antigen som finns i cellkärnan - således en screeninganalys Olika IFL-mönster Svaras från lab med substrat, mönster och semikvantitativ mängd ex vis ANA (Hep-2) homogen 800

13 Arbetsgång vid ANA-analys Screening med immunofluorescens IFL-mönster Homogen Kornig Nukleolär Centromer Verifiera med immunodiffusion Verifiera med ELISA Specifika ANA dsdna SS-A/Ro SS-B/La RNP Sm Scl-70 (topoisomeras) Centromerer Jo-1

14 Multiplex ELISA

15 Sjukdomsassociationer Kornig IFL SS-A (anti-ro) SCLE 80%, pss 70%, SLE 40%, sss 9%, SS-B (anti-la) anti-sm anti-u1-rnp Förekomst vid respektive diagnos pss 60%, SLE 15%, sss 3%, enstaka friska SLE 30%, rasskillnader, ovanlig i Sverige hög titer MCTD 96%, SLE 40% lägre titrar anti-scl-70 Systemisk skleros, diffus 30% anti-jo1 Polymyosit 30%, Dermatomyosit 5% Anti-centromer Systemisk skleros, begränsad 70%

16 Anti-neutrofil cytoplasmatisk antikropp (ANCA) Riktad mot olika enzymer i granulocytens cytoplasma C-ANCA (cytoplasmatiskt) PR3-ANCA (Proteinas 3) Wegeners granulomatos 60-70%, 90% vid generaliserad sjukdom. Aktivitetsmarkör! P-ANCA (perinukleär) MPO-ANCA (Myeloperoxidas) Systemiska vaskuliter 9%, främst vid nefrit SLE 21%, ej vid nefrit! RA utan vaskulit 12%

17 Icke-organspecifika autoantikroppar Subklassificera inflammatoriska systemsjukdomar, inkl RA, där diagnosen är säker eller mycket sannolik oberoende av analysutfallet. Bidra med ofullständig diagnostisk information vid sannolik inflammatorisk systemsjukdom. Neg utfall säger ofta mest. Möjligen prognostisk markör för patientpopulationer, aldrig enskild patient.

18 Förekomst av autoantikroppar är ej diagnostiskt och utesluter ej heller diagnoser Avsaknad av autoantikroppar utesluter ej inflammatorisk systemsjukdom Påvisande av dsdna, C-ANCA eller GBM fordrar alltid fortsatt utredning eller medicinsk åtgärd

19

20 Systemisk/organspecifik autoimmun sjd Organ Specific Graves' disease Hashimoto's thyroiditis Autoimmune polyglandular syndrome Type 1 diabetes mellitus Insulin-resistant diabetes mellitus Immune-mediated infertility Autoimmune Addison's disease Pemphigus vulgaris Pemphigus foliaceus Dermatitis herpetiformis Autoimmune alopecia Vitiligo Autoimmune hemolytic anemia Autoimmune thrombocytopenic purpura Pernicious anemia Myasthenia gravis Multiple sclerosis Guillain-Barré syndrome Stiff-man syndrome Acute rheumatic fever Sympathetic ophthalmia Goodpasture's syndrome Organ Nonspecific (Systemic) Systemic lupus erythematosus Rheumatoid arthritis Systemic necrotizing vasculitis Granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) Antiphospholipid syndrome Sjögren's syndrome

21 Organmanifestationer m. fl.

22 Inflammatorisk systemsjukdom Allmänsymtom Trötthet Feber Sjukdomskänsla Nedsatt aptit Viktnedgång

23 Systemisk lupus erythematosus (SLE) Lupus canis

24 SLE Klassifikationskriterier utarbetade av American College of Rheumatology Fjärilsexantem 2. Diskoida hudutslag 3. Fotosensitivitet, (onormala utslag) 4. Munsår, vanligen i gommen, sett av läkare 5. Artrit (icke erosiv artrit, 2 eller fler leder) 6. Serosit (pleurit och/eller perikardit) 7. Nefrit (proteinuri > 0.5g/dygn eller patologiskt sediment) 8. Neuropsykiatrisk sjukdom (epilepsi eller psykos) 9. Hematologisk sjukdom (hemolytisk anemi eller leukopeni < 4000/mm3 eller lymfopeni < 1.5 /mm3 eller trombocytopeni < /mm3) 10. Immunologisk störning (positiv anti dsdna eller positiv anti-sm eller falskt pos Wassermanreaktion) 11. Antinukleära antikroppar (ANA) För diagnos krävs 4 eller fler av 11 kriterier

25 Systemisk lupus erythematosus (SLE) Debutsymtom Artrit/artralgi 53 % Hud 19 % Diskoid LE 9% Fjärilsexantem 9% Vanligaste symtom Rörelseorgan >90 % Hjärta-Lungor 80 % Hud-Slemhinnor 70 % Annat 1% Nervsystem 60 % Nefrit 6 % Blod 50 % Feber 5 % Mag-tarmkanal 40 % EP 3 % Raynaud 3 % Njure 30 % Pleurit 3 % Perikardit 3 % Anemi 2 %

26 SLE och hud Solkänslighet Diskoida förändringar (DLE) Skiv/ ringformat Atrofiska partier, fjällande Ärrläkning, depigmentering Fjärilsexantem Subakut kutan lupus (SCLE) Morbilliformt exantem

27 SLE och Rörelseorgan Ledinflammation debutsymtom > 50 % Artrit (ej destruktiv) Mer senskidor än vid RA Svanhalsdeformitet Ulnardrift UTAN röntgenförändring Myosit med proximal muskelsvaghet Nervsystem CNS Kognitiva störningar vanliga Milda psykiska besvär Stroke (ischemisk sjukdom med infarkt) ~15% Särskilt vid APL-syndrom Epilepsi ~10% Svåra psykoser ~10% M fl många olika ovanliga symtom PNS Polyneuropati Mononeuritis simplex / multiplex

28 SLE och njure Subklinisk immunkomplexdeposition ~ 100% Kliniskt betydelsefull glomerulonefrit ~25-30 % Akut debut med allmänsymtom och feber, många organ eller Smygande med diskreta allmänsymtom, skummande urin, hematuri med korniga och hyalina cylindrar Oftast symtomlös tills nefrotiskt syndrom utvecklats

29 Lupusnefrit WHO-klassificering Klass I Lindrig mesangial SLE-nefrit Klass II Mesangioproliferativ SLE-nefrit Klass III Fokal SLE-nefrit Klass IV Diffus segmentell (IV-S) eller (IV-G) global SLE-nefrit Klass V Membranös SLE-nefrit Klass VI Avancerad skleroserande SLE-nefrit

30 SLE och Hjärta Perikardit Perimyokardit Liebman-Sachs endokardit Lunga Pleurit > 50 % Lungvaskulit Alveolit med fibrosutveckling Diafragmapares Lungemboli och pulmonell hypertension vid APS

31 SLE och Blod Leukopeni Trombocytopeni Hemolytisk anemi Immunologi ANA > 95% Anti-DNA ~60% SSA Hyperimmunoglobulinemi Komplementkonsumtion

32 Systemisk lupus erythematosus Förekomst 5 individer / / år insjuknar i Sverige Prevalens / (~1500 i SLL) Prognos % 5-årsmortalitet 2000-talet 5-årsöverlevnad 93 % 10-årsöverlevnad 85 % 15-årsöverlevnad 76 %

33 SLE - Behandling Undvika UV-strålning, östrogen, ibuprofen NSAID (ej ibuprofen!) Kortison Plaquenil (antimalariamedel) Methotrexate Cyklofosfamid (Sendoxan) Azatioprin (remissionsbevarande) Mykofenolatmofetil (Cellcept)

34 Systemisk lupus erythematosus Graviditet Maternella risker Njurskada hypertoni med preeklampsi Puerperiet ökad risk för skov Fetala risker Moderns njurskada hypertoni med placentasvikt Tidig spontanabort Sen spontanabort I.u. fosterdöd Prematurbörd Läkemedelstoxicitet Kardiolipinantikroppar -risk för missfall SSA-antikroppar Ro 52 risk för fetalt hjärtblock, neonatal lupus

35 Diagnos?

36 Diskoida hudutslag /SLE Bild från Eular On-Line Course on Rheumatic Diseases

37 Diagnos? Bild från Eular On-line cours on Rheumatic Diseases

38 Neonatal Lupus Passivt överförda IgG antikroppar mot SSA/Ro och SSB/La från mor. Kommer via placenta. Ger symtom hos barnet så länge ak finns kvar. SLE Sjögrens syndrom Mammor utan symtom med antikroppar. Bild från Eular On-line cours on Rheumatic Diseases

39 Antifosfolipidantikroppssyndromet (APS) Primärt Avknoppat från SLE på 80-talet Sekundärt vid SLE Kliniska kriterier 1. Missfall 2. Tromboser (venösa eller arteriella) Symtom Livedo reticularis Stroke-risk, Multi-infarktdemens Lång APTT Trombocytopeni EJ VASKULITER!! Mikrotomboser.

40 Anti-fosfolipid-antikroppar (apl) Laboratoriekriterier 1. Antikardiolipin, IgG eller IgM (medelhöga till höga värden) 2. Lupus antikoagulans, en funktionell koagulationsanalys in vitro pos vid 2 eller fler tillfällen med minst 6 v intervall Falskt pos WR (Wassermanns reaktion vid syfilis) Förekommer vid SLE i 40% men bara en liten andel har kliniska symtom APS (minst ett kliniskt och ett laboratoriekriterium) Ischemisk hjärtsjd Friska äldre 12% Friska yngre 2%

41 Behandling APS Avstå från p-piller eller östrogenbeh Antikoagulantia Heparin/lågmolekylärt heparin, waran, ASA Catastrophic APS Glukokortikoider Plasmaferes Iv immunoglobulinbeh

42 Sjögrens syndrom Primärt Sjögrens syndrom Ett tillstånd med systemisk kronisk inflammation av okänd orsak, vilket karakteriseras av nedsatt exokrin körtelfunktion, huvudsakligen tår- och spottkörtlar. Histopatologiskt ses ektopisk bildning av lymfoid vävnad och i exokrina körtlar kan fokala lymfocytinfiltrat påvisas Typiskt är förekomst av olika autoantikroppar, främst SSA och SSB.

43 Klassifikationskriterier SS AECC (Amerikansk Europeiska klassifikationskriterierna 2002) 1.Betydande subjektiv muntorrhet eller salivkörtelsvullnader. 2.Betydande subjektiv ögontorrhet, där tårersättningsmedel krävs minst 3 gånger dagligen. 3.Objektiv muntorrhet patologisk vilosialometri ( 1,5 ml/15 min) 4.Objektiv ögontorrhet patologisk Schirmertest ( 5 mm/5 min) 5.Förekomst av anti-ssa eller anti-ssb antikroppar i serum från patienten. 6.Patologisk läppbiopsi. Vid förekomst av 1 lymfocytfokus (anhopning av 50 lymfocyter) per 4 mm 2 snittyta kallas PAD-bilden för fokal sialoadenit, som är det vid Sjögrens syndrom klassiska fyndet. För diagnos ska 4 av de 6 kriteriepunkterna uppfyllas, inkluderande antingen kriterium 5 eller 6. Diagnosen kan också ställas genom uppfyllande av 3 av de 4 objektiva kriterierna (kriterium 3-6).

44 Sjögrens syndrom Glandulära manifestationer keratoconjunctivitis sicca xerostomi aseptisk sialadenit rhinitis sicca atrofisk gastrit vaginitis sicca hudtorrhet torra övre och nedre luftvägar

45 Sjögrens syndrom Extra-glandulära manifestationer Periepitelialt Lungor, hjärta Pleurit Perikardit Interstitiell pneumonit med lungfibros Njurar, urinvägar Interstitiell nefrit med renal tubulär acidos Rec UVI Lever Autoimmun hepatit Extra-epitelialt Hud Leukocytoklastisk vaskulit Urtikariavaskulit Vaskulitsår Nervsystem Mononeuritis simplex / multiplex Polyneuropati Möjligen kognitiv störning? Övriga Rörelseorgan Artralgier Icke-erosiv artrit Myosit Cirkulation Bifasiska Raynaud-fenomen Blodbildande organ Lymfadenopati Trombocytopeni Hemolytisk anemi Endokrina organ Tyroidit

46 Sjögrens syndrom Andra orsaker till siccasymtom läkemedelsbiverkan antikolinergika/ antidepressiva Diuretika mfl ålders-relaterad körtelatrofi arbete vid dataskärm psykisk sjukdom (ångest, depression) Hepatit C diabetes mellitus amyloidos Sarkoidos Lymfom strålbehandling Utredning Anamnes Mät tårflöde Schirmers test Bedöm kornea Färga med Rose- Bengal Mät vilosalivation SS-A? SS-B? Läppspottkörtelbiopsi

47 Sjögrens syndrom, primärt och sekundärt SLE RA PBC thyroidit m fl Sjögrens syndrom Dermatomyosit MCTD Systemisk skleros

48 Sjögrens syndrom 9 1 Förekomst Prevalens 500 / (~10000 i SLL) Hälften primärt, hälften sekundärt 7 % av RA-patienter har sekundärt Sjögrens syndrom, men ~30% har torrhetsbesvär

49 Sjögrens syndrom, uppföljning Allmänläkare Okomplicerad primär SS utan extraglandulära manifestationer Reumatolog Extraglandulära manifestationer som kräver systemisk terapi Primär SS med extraglandulära manifestationer som ej behöver terapi Sekundär SS om ej bakomliggande sjukdom behöver specialistvård

50 Behandling -Sjögren Lokalbehandling-Symptomatisk behandling Tårersättning Salivstimulerande- viktigt med god tandvård Det finns ingen effektiv systemisk terapi

51 Systemisk skleros Endotelcellskada med intimahyperplasi Inflammation med perivaskulär infiltration av mononukleära celler Ökad förekomst av matrixproteiner Fibros i hud och inre organ

52 Klassifikationskriterier Systemisk skleros Huvudkriterium Proximal sklerodermi (symmetrisk förtjockad indurerad och stram hud proximalt om MCP eller MTP leder) Bikriterier Sklerodaktyli (förtjockad indurerad och stram hud på fingrar och tår) Pitting scars (indragna ärr på eller substansförlust av fingertoppar) Bilateral, basal lungfibros på rtg För diagnos krävs huvudkriteriet el 2 av 3 bikriterier

53 Huden Diffus svullnad Förtjockad Fäster vid underlaget

54 Hudcirkulationen Bifasiska Raynauds fenomen

55 Hudens cirkulation Ärr på fingertopparna, pitting scars Sår på fingertopparna Telangiectasier Förkalkning i underhuden

56 Stramhet över leder

57 Alveolit, lungfibros Andfåddhet, hosta

58 Inre bindväv Stel matstrupe Sväljningssvårigheter Äter långsamt Tarm Nervinklämning

59 Raynaud i inre organ Kyla Kärlsammandragning i njurar Nedsatt blodflöde Stigande blodtryck Ytterligare kärlsammandragning

60 Handläggning Alltid specialistremiss Hudvård Svår Raynaud, fingersår Värme, nitroglycerinsalva Sura uppstötningar Hög huvudända på sängen PPI Svårighet att få i sig näring Täta små puré-måltider Kalciumflödeshämmare Ilomedin Cyklofosfamid, steroider

61 Förvirrande terminologi Sklerodermi Lokaliserad sklerodermi Begränsad sklerodermi Diffus sklerodermi Systemisk skleros CREST Sklerodaktyli Rembrandt van Rijn: Nakenstudie

62 Sklerodermi Diffus form Scl-70 (topoisomeras) Begränsad form Centromer-antikroppar

63 Sklerodermi Förekomst Incidens 2-8 /1 milj /år 9 1 Prognos 10-årsöverlevnad, begränsad form ~70 % 10-årsöverlevnad, diffus form ~20 % Pulmonell hypertension / lungfibros vanligaste dödsorsaken Tidigare hypertensiv renal kris

64 Paul Klee: Equilibrist (1923) Paul Klee: Död och eld (1940)

65 Polymyosit och dermatomyosit Polymyosit Smygande debut av Proximalt nedsatt muskelkraft Proximalt nedsatt muskeluthållighet Skuldror, nacke, lår, bäcken Symmetrisk utbredning Muskelvärk kan förekomma Dermatomyosit Gottrons papler Sträcksidor fingrar, handleder, armbågar, knän Heliotropt erytem Rodnad på hals och bröst Inklusionskroppsmyosit Sekundär myosit SLE, Sjögren, MCTD mf

66 Polymyosit och dermatomyosit Utredning Klinisk bild Muskelsvaghet Nedsatt uthållighet symmetriskt i prox muskulatur CK, myoglobin EMG (spontanaktivitet,fibrillationer) Muskelbiopsi Anti- Jo 1-antikroppar MR av muskulatur, ödem? Vid påvisad myosit Alltid specialistremiss Interstitiell lungsjukdom? Myokardpåverkan?

67 Polymyosit och dermatomyosit Diagnoskriterier 1. Symmetrisk proximal muskelsvaghet. 2. Positivt muskelbiopsifynd med muskelfibernekroser, degeneration och regeneration av muskelfibrer, förekomst av mononukleära cellinfiltrat 3. Förhöjda serumnivåer av muskelenzymer - CK, aldolas, myoglobin, LD, ALAT ASAT. 4. ANA, specifika antikroppar (t ex anti-jo-1, anti-mi-2, anti- SRP) kan förekomma 5. Typiska EMG-fynd: låg amplitud, polyfasiska motorenhetpotentialer, fibrillationer 6. Typiska hudutslag vid dermatomyosit Möjlig diagnos =2 kriterier Trolig diagnos =3 kriterier Definitiv diagnos =4 kriterier

68 Polymyosit, dermatomyosit Förekomst Årlig incidens 0,5-0,8/ Prevalens 5-11/ Medelålder vid insjuknande ca 55 år Juvenil myosit incidens 1,9/miljon Association till malignitet Polymyosit x1,5 Dermatomyosit ca x4,5 2 1 Barndom 5 1 Fertil vuxen ålder

69 Behandling - myosit Prednisolon 0,75-1mg/kg/dag Azathioprin Methotrexate Mykofenolatmofetil (Cellcept) Fysisk aktivitet

70 Mixed connective tissue disease (MCTD) Har drag av flera definierade inflammatoriska systemsjukdomar Systemisk skleros SLE Polymyosit Höga titrar av anti-u1rnp antikroppar Vanligen bifasisk Raynaud, artralgi, artrit, nedsatt esofagusmotilitet, puffy hands, sicca-symtom, myosit och sklerodaktyli Diskussion om egen sjukdomsentitet eller en en övergångsform till annan inflam systemsjukdom Jämför UCTD (Undifferentiated Connective Tissue Diasease), sjukdom i tidiga fas omöjlig att klassificera

71 Slut!