ECCMID2008 FOKUS PÅ MRSA OCH INVASIV CANDIDAINFEKTION. 977-Pfi zer

Transkript

1 ECCMID2008 FOKUS PÅ MRSA OCH INVASIV CANDIDAINFEKTION 977-Pfi zer

2 Nyhet! Ecalta (anidulafungin) Ett bättre alternativ än flukonazol 1 * Nu finns en ny möjlighet att förbättra behandlingen för patienter med invasiv candidainfektion. En ny studie visar att Ecalta ger ännu bättre effekt än flukonazol.* Ingen dosjustering, inga kända interaktioner 2 Ecalta kräver ingen dosjustering oavsett lever- eller njursjukdom, hög ålder eller HIV-status 1 och saknar kända interaktioner med andra läkemedel. Ecalta ges en gång om dagen. Bättre resultat än flukonazol 76% positivt svar vid infektion med Candida spp. jämfört med 60% för fl ukonazol. (P=0.01) 2,3 81% positivt svar vid infektion med C.albicans jämfört med 62% för fl ukonazol. (P=0.02) 2,3 * Hos patienter med invasiv candidainfektion jämfördes anidulafungin med fl ukonazol i en i förväg specifi cerad jämförelseanalys i två steg (non-inferiority följt av superiority) PFIZER Referenser: 1. Offentligt Europeiskt utredningsprotokoll (EPAR) för Ecalta EMEA/HC/C/ Ecalta produktresumé Reboli AC et al. Anidulafungin Study Group. Anidulafungin vs fl uconazole for invasive candidiasis. New England Journal of Medicine 2007;356(24): Ecalta (anidulafungin). Rx. Ingår inte i läkemedlesförmånen. Indikation: Ecalta är ett antimykotikum för behandling av invasiv candidainfektion hos vuxna icke-neutropena patienter. Förpackningar och pris: injektionsfl aska med 100 mg pulver och injektionsfl aska med 30 ml spädningsvätska SEK. Prisppgift per Senaste översynen av informationsn För fullständig förskrivningsinformation se Effekt utan dosjustering Pfizer AB Vetenskapsvägen 10, Sollentuna. Tel Fax

3 Arbetet pågår med Gaudi s katedral. Det lär det göra i ytterligare hundra år. Bäste doktor, ECCMID 2008 ägde i år rum i Barcelona under några fina vårdagar i slutet av april. Vid sidan av det omfattande ordinarie kongressprogrammet, arrangerade Pfizer två satellitsymposier: ett om invasiv svampinfektion hos intensivvårdspatienter och ett annat om det aktuella läget avseende MRSA-epidemin. Vi har sammanfattat föredragen från de båda symposierna i denna skrift. Vi på Pfizer hoppas att du tycker innehållet är intressant och att du får stor behållning av läsningen! Hälsningar från sara gustafsson Brand Manager, Pfizer Infektion Pfizer AB. Vetenskapsvägen Sollentuna. Tel Text & produktion: Medicinskribent i Göteborg Staphylococcus aureus är den vanligaste orsaken till kirurgiassocierade sårinfektioner, den dominerande patogenen bakom septikemi och bakterien är ett reellt hot mot intensivvårdspatienter som får parenteral behandling eller vårdas i respirator. Den tilltagande resistensutvecklingen hos S.aureus och det faktum att även våra förut effektiva antibiotika nu i många fall saknar effekt, är givetvis ett gigantiskt kliniskt problem. Och det är ett problem som drabbar överallt, MRSAepidemin är global. Nya kloner av MRSA identifieras hela tiden och idag förvärvas MRSA-infektioner inte enbart nosokomialt, utan även ute i samhället. Vi är tvungna att vara uppmärksamma och utveckla strategier för hur vi ska hantera denna allvarliga situation. Professor Gary French, King s College of London, UK

4 Nya data om MRSA-pandemin Georg Peters, University of Münster, Tyskland Den globala MRSA-epidemin är i ständig förändring och variationerna är stora över världen. Det finns tydliga skillnader mellan t ex USA och Europa när det gäller såväl epidemiologi som patogenes vid MRSA-infektioner. USA har sett en snabb ökning av antalet MRSA-infektioner under de senaste 15 åren 1 och det är framför allt samhällsförvärvade infektioner (CA-MRSA) som ökar. Incidensen av nosokomiala MRSA-infektioner ligger ganska stabilt. CA-MRSA uppvisar ett annat mönster än sjukhusrelaterad MRSA, då de företrädesvis ger upphov till hud- och mjukdelsinfektioner, drabbar signifikant yngre individer och personer som i övrigt är friska (saknar andra, samtidiga sjukdomar). I jämförelse med CA-MSSA, har CA-MRSA en tydligt negativ inverkan på outcome; CA-MRSA medför högre grad av sjukhusinläggning, är med svårläkt och tenderar att ge upphov till reinfektion i signifikant högre omfattning. I USA är det en typ av MRSA som dominerar vad gäller de samhällsförvärvade infektionerna, den s k US300. Den har under de senaste åren tagit över totalt. US300, som molekylärt karaktäriseras som ST-8, spa type t008, har ingen motsvarighet i Europa. Här är CA-MRSA betydligt ovanligare och tycks uppkomma som lokala utbrott. En mångfald MRSA-typer ligger bakom dessa sporadiska, europeiska CA-MRSA-infektioner (se nedan). US300 förändrar sitt genetiska material kontinuerligt och en undersökning från San Francisco 2 visar att en ny, multiresistent variant sprids bland homosexuella män. Denna är resistent mot erytromycin (100%), klindamycin (100%), mupirocin (100%), cirofloxacin (80%) och tetracyklin (65%). Än så länge är denna MRSA-typ känslig för rifampicin, gentamicin, vancomycin och linezolid. Den nya typen av US300 bär en plasmid, som har förmåga att fånga upp andra genetiska resistensfaktorer. Det finns således en risk att en komplett resistent US300 utvecklas med tiden. Onekligen ett skräckscenario, menar professor Peters. En S.aureus-typ med potential att bli en europeisk motsvarighet till US300 är sekvens-typ 398 (ST-398). Denna har gris som sin naturliga värd, men kan smitta över till människor. ST-398 tycks ha förmåga att fånga upp resistens- och virulensfaktorer som SCCmecA och PVL. PVL+ MRSA ST-398 har redan observerats. I en holländsk undersökning, där över konsekutiva patienter som lades in vid akutsjukhus screenades avseende MRSA, befanns 1,7% (n=354) vara kontaminerade. 18% av dessa (n=62) bar på sannolikt gris-relaterad MRSA, företrädesvis ST-398. Majoriteten av patienterna som påvisades bära på MRSA ST-398 saknade samtliga kända riskfaktorer för MRSA-bärarskap. Referenser 1. Crum MF. Am J Med 2006; 119: Olep. Ann Intern Med CA-MRSA: USA vs Europe USA US-PFGE MLST spa US300 ST-8 t008 US400 ST-1 t175/t558 Europe US-PFGE MLST spa ST-80 t044 US300 ST-8 t008 ST-1 t175/t558 ST-5 t002 ST-9 t100 u.a. ST-22 t310 ST-30 t021 ST-59 t437 I Europa är ingen CA-MRSA-typ så dominerande som US300 är i USA. 4

5 Kliniska reflektioner kring MRSA inom amerikansk intensivvård Robert Sawyer, University of Virginia, USA ECCMID2008 Professor Sawyer är kirurg vid ett amerikanskt universitetssjukhus och möter MRSA-problematiken i sin kliniska vardag. Han ser nosokomiala infektioner hos sina intensivvårdspatienter och tvingas även handskas med polikliniska patienter som förvärvat MRSA ute i samhället. När dessa blir föremål för elektiva kirurgiska åtgärder, sätts rutiner och terapeutiska överväganden på prov. Robert Sawyer utgick i sin presentation vid ECCMID, Barriers to managing patients with MRSA in 2008, från ett faktiskt fall som illustrerar en del av problematiken. En 28-årig man skadas allvarligt i en MC-olycka. Han genomgår akut spelenektomi till följd av en mjältruptur. Dessutom drabbas patienten av bäckenfraktur, femurfraktur och ådrar sig en traumatisk hjärnskada. Patienten skrivs ut från sjukhuset efter en månads vård, varav 3 veckor på intensivvårdsavdelning. I efterförloppet vistas han på ett rehabcenter under en tvåveckorsperiod. Under sjukhustiden behandlades patienten för VAP (Ventilator-Associated Pneumonia) orsakad av MRSA. Efter en tids konvalescens återhämtar sig patienten helt och hållet och han har inga kvarstående men till följd av sin olycka när han efter ett år söker för att få hjälp med ett stort, symtomgivande medellinjebråck i operationssnittet. En elektiv bråckoperation planeras. Eftersom bråcket är stort behöver nät användas. Professor Sawyer pekade på ett antal viktiga frågeställningar som måste värderas inför den vidare handläggningen av patienten: Hur gick det till när patienten ådrog sig MRSA vid det första tillfället? Är övervakning/screening för MRSA meningsfull? Finns det något sätt att dekontaminera patienten inför den förestående operationen? Vilket/vilka farmaka skulle kunna vara effektiva som profylax i detta fall, kan den tidigare MRSA-infektionen ge vägledning? Smittvägarna vid nosokomiala MRSA-infektioner är i stort sett höljda i dunkel. I det aktuella fallet drabbades patienten således av VAP med MRSA. På vilket sett han ådrog sig infektionen är oklart. Flera prospektiva studier har visat att MRSA sällan smittar från patient till patient (troligen endast 10-15%) och sällan kommer från smittkällor i omgivningen. 1,2 Man kan aldrig vara helt säker på varifrån smittan kommer. För att förhindra nosokomial spridning av MRSA krävs därför ett mångfacetterat förhållningssätt, där ett flertal försiktighetsåtgärder måste övervägas. Detta inbegriper bland annat isolering av patienten. Ett problem i sammanhanget är den ökande incidensen av samhällsförvärvad MRSA (CA-MRSA). Detta gäller i synnerhet i USA, CA-MRSA är ännu inte lika frekvent förekommande i Europa. Individer som är koloniserade med CA-MRSA kommer idag som patienter till den amerikanska sjukvården och hamnar av och till på intensivvårdsavdelningar. Det är svårt att identifiera dessa smittbärare; CA-MRSA tycks kunna kolonisera i stort sett vem som helst och sjukvården har därigenom fått ett svårbemästrat bekymmer. Vad händer när patienter som bär på CA-MRSA blandas upp med svårt sjuka, ofta immunsupprimerade patienter på en intensivvårdsavdelning? Tillbaka till fallet: Patienten drabbades av VAP, orsakad av MRSA. Han kunde ha varit koloniserad av CA-MRSA redan vid inläggningen på sjukhuset. MRSA överfördes troligen inte från annan patient eller från källa i omgivningen. Det mest troliga är att MRSA utvecklades hos patienten genom en kombination av antibiotikatryck, nedsatt immunförsvar (splenektomi?) och en oidentifierad pool av potentiellt resistenta S.aureus på intensivvårdsavdelningen. Det finns troligen bakteriestammar som kan pushas från MSSA till MRSA om antibiotikatrycket är tillräckligt hårt. Och vi ska komma ihåg att 95% av patienterna på våra intensivvårdsavdelningar är eller har varit exponerade för antibiotika i någon form, antingen som behandling eller som profylax, sa Robert Sawyer. Screening & övervakning Frågan om det går att påvisa MRSA och därmed minska risken för kommande infektion är ständigt aktuell. Dokumentationen ger inget entydigt besked om screeningens effekter. I en studie omfattande patienter inom såväl medicinsk som kirurgisk intensivvård, 3 prövades s k rapid screening, där svar avseende eventuell förekomst av MRSA erhölls inom 24 timmar kontra konventionell screening (svar inom 3-4 dygn). Resultaten inom den medicinska intensivvården var dramatisk, antalet MRSAinfektioner reducerades radikalt (figur 1). Motsvarande åtgärd inom den kirurgiska intensivvården hade däremot ingen som helst effekt (figur 2). I en uppföljande studie 4 prövades rapid screening kontra traditionell screening preoperativt. Förändringen av screeningmetod medförde inte heller här någon effekt på outcome. Grundregeln när det gäller screening är att den måste utföras överallt på sjukhuset och att man är konsekvent. Det är ingen mening att screena enbart inom enskilda enheter. Det finns givetvis inget negativt med att screena avseende MRSA, men det är inte säkert att 5

6 man vinner något. Det kan fungera, men det fungerar inte överallt. Och i fråga om CA-MRSA är det ännu ingen som vet hur man ska förhålla sig, sa professor Sawyer. Resultatet var slående, uppföljning upp till sex månader efter behandlingen visade att över 90% av patienterna kvarstod MRSAnegativa (figur 3). Det var nästan för bra för att vara sant. Det blev nödvändigt att göra om studien, fast denna gång prospektivt för att se om resultaten kunde reproduceras, sa Robert Sawyer. I den uppföljande, prospektiva studien 6 randomiserades patienterna till eradikering enligt ovan alternativt ingen behandling alls. Nu blev resultaten lite mer vad man hade förväntat sig: eradikering är effektiv, men bara under en begränsad tid. Efter hand rekoloniseras patienterna av MRSA (figur 4). I ett lite längre perspektiv förefaller alltså eradikering av MRSA vara verkningslös, men dekolonisering av en patient kan ändå vara fördelaktig. Om man använder eradikeringsbehandling preoperativt kan förmodligen en hel del postoperativa MRSA-infektioner undvikas, menade Robert Sawyer. Figur 1 och 2. Effekten av rapid screening skiljer sig mellan medicinsk och kirurgisk intensivvård. 3 Kraftig reduktion av antalet MRSA-infektioner på den medicinska avdelningen, ingen effekt på den kirurgiska. Till fallet: Screening kunde i initialskedet ha identifierat patienten som bärare av CA-MRSA. Om man som generell strategi hade genomfört screening på kirurgiska patienter preoperativt, hade detta förmodligen inte påverkat vår patients risk att utveckla MRSA-infektion postoperativt. Eradikering av MRSA Kan behandling av en MRSA-koloniserad individ förhindra uppkomst av infektion? Svaret är ja men bara under en begränsad tid. I en retrospektiv studie 5 undersöktes huruvida en intensiv eradikeringsprocedur påverkade outcome, dvs uppkomst av MRSAinfektion. Koloniserade patienter hade behandlats enligt följande under sju dagar: Mupirocin nasalt Klorhexidintvätt Rifampicin peroralt Doxycyklin alternativt trimetoprim-sulfa peroralt % of subjects with negative follow-up cultures for MRSA Probability of remaining culture-negative for MRSA Extreme Eradication 1 (69) 2 (56) 3 (43) 4 (36) 5 6 (34) Months of follow-up posttreatment (no. of subjects available for follow-up) Extreme Eradication No Treatment Treatment Duration of follow-up days Figur 3 Figur 4 De dramatiska effekterna av eradikering som konstateras i den retrospektiva studien, 5 kan inte helt reproduceras i den prospektiva. 6 I takt med tiden rekoloniseras patienterna av MRSA. Konklusion MRSA-infektioner uppkommer till följd av ett flertal mekanismer, t ex transmission mellan patienter och mellan patient och vårdgivare. I de allra flesta fall kan man emellertid inte identifiera infektionens källa. Övervakning, screening och isoleringsprocedurer har effekt. Eradikering av MRSA kan vara framgångsrik, åtminstone i ett kort perspektiv. Referenser 1. Grundmann H. Crit Care Med 2005; 33: Wilson AP. Crit Care Med 2007; 35: Harbarth S. Crit Care 2008; 10(1): R Harbarth S. JAMA 2008; 299: Fung SK. Can J Infect Dis 2002; 13(5): Simor AE. Clin Infect Dis 2007; 44:

7 Läkemedel mot MRSA Pramod Shah, Johann Wolfgang Goethe University, Frankfurt, Tyskland ECCMID2008 Allmänt MRSA kan vara korsresistenta (=resistenta mot antimikrobiella läkemedel av samma klass genom samma resistensmekanism) och/ eller parallellresistenta (=resistenta mot icke-relaterade antibiotika). Ur klinisk synpunkt är parallellresistens mest betydelsefull. MRSA utvecklar lätt parallellresistens mot vissa antibiotika (t ex ciprofloxacin, erytromycin och klindamycin), men har svårare med andra (t ex vankomycin, linezolid och rifampicin). Det finns indikationer på att bakteriostatiska antibiotika kan vara att föredra vid MRSA, framför baktericida. 1 De sistnämnda (t ex vankomycin) kan eventuellt främja bakteriens toxinproduktion genom att stimulera till ökat uttryck av exotoxin-gener. Glykopeptider Vankomycin, som introducerades 1958, var det första antibiotikum som fanns tillgängligt för behandling av penicillinresistenta stafylokocker. Den andra glykopeptiden teicoplanin kom 1987 som ett alternativ till vankomycin. Mycket av den toxicitet som ofta förknippas med glykopeptider (t ex feber och flebit), hade sin förklaring i orenheter i de tidiga vankomycin-batcherna. Dessa orenheter (vankomycin är en fermentationsprodukt av Amycolatopsis orientalis) är nu i stort sett eliminerade, men toxiska reaktioner förekommer ibland och leder i regel till att vankomycin måste sättas ut. I syfte att minimera toxicitet rekommenderas serumkoncentrationsbestämningar. Fram till 2001 var glykopeptiderna det enda behandlingsalternativet vid allvarlig MRSA-infektion, men de har betydande svagheter såsom omständlig parenteral administration, dålig tolerabilitet och tilltagande resistensutveckling. Den kliniska effekten av glykopeptiderna var heller inte optimal och terapisvikt inträffade tämligen ofta. 2,3 Glykopeptider Betraktas alltjämt som drug of choice vid MRSA-infektion Långsam baktericid effekt Vankomycin ges som långsam intravenös infusion, dos 15 mg/kg (dosrekommendationerna för vankomycin var tidigare alltför försiktiga), administreras två gånger dagligen, rekommenderad tröskelnivå i serum 20 mg/l Teicoplanin har lång halveringstid och kan administreras en gång dagligen, ges som snabb intravenös injektion alternativt intramuskulär injektion (kan därför användas inom öppenvård), dos mg/kg, rekommenderad tröskelnivå i serum 20 mg/l Daptomycin Godkänt inom EU för behandling av hud- och mjukdelsinfektioner MRSA, samt högersidig endocardit. En endocarditstudie 4 resulterade i frågetecken avseende daptomycins effekt och resistensutveckling. Daptomycin kom något sämre ut än standardbehandling med vankomycin på båda dessa punkter (figur 1). Daptomycin 19/120 (15,8%) Persistent bacteraemia or relapse Increase of MIC in 7 strains Therapy Failures Figur 1. Högre frekvens kvarstående bakteremi och stigande MIC för daptomycin vs vankomycin. 4 Daptomycin Snabbare baktericid effekt än glykopeptider Rekommenderad dos 4 mg/kg (högre om svårare infektion), administreras en gång dagligen som långsam intravenös infusion Effekt? Resistensutveckling? Tigecyklin Tigecyklin är registrerat inom EU för behandling av hud- och mjukdelsinfektioner samt komplicerade intraabdominella infektioner. Eftersom tigecyklin är ett relativt nytt preparat (registrerades 2006), är erfarenheten begränsad. En del orosmoln avseende resistensutveckling har dykt upp. Tigecyklin Standard Therapy 11/115 (9,6%) Persistent bacteraemia or relapse Increase of vancomycin MIC in 4 strains Bakteriostatisk effekt Rekommenderad dosering: 100 mg som startdos följt av 50 mg två gånger dagligen Administreras som långsam intravenös infusion (30-60 min) Resistensutveckling? Fosfomycin Fosfomycin är ett relativt sparsamt använt preparat, trots att det funnits sedan början av 1980-talet. Används framför allt som ett andrahandsalternativ. Måste ges i kombination med annat antibiotikum, resistensutvecklingen är snabb om fosfomycin ges i monoterapi. 7

8 Fosfomycin Begränsad erfarenhet Rekommenderad dos 5 mg/8 tim alternativt 8 mg/12 tim Administreras som långsam intravenös infusion Högt natriuminnehåll, behandling kräver kontinuerlig kontroll av elektrolystatus Komplicerad resistensbestämning in vitro Används endast i kombination med annat antibiotikum Linezolid Linezolid registrerades inom EU 2001 och var den första behandlingen mot MRSA med både parenteral och peroral beredning. Linezolid är registrerat för behandling av hud- och mjukdelsinfektioner, vankomycin-resistenta enterokocker samt MRSA-pneumoni. Linezolid doseras lika parenteralt som peroralt. Biotillgängligheten är 100%. Linezolid Bakteriostatisk effekt Rekommenderad dos: 600 mg/12 tim Doseras lika parenteralt som peroralt Godkänt för behandling upp till 28 dagar Quinupristin/Dalfopristin Registrerade för behandling av MRSA-relaterade hud- och mjukdelsinfektioner samt nosokomial pneumoni. Bra preparat enligt professor Shah, men hade oturen att registreras samtidigt som linezolid. I dagsläget är tillgängligheten av quinupristin/dalfopristin på marknaden begränsad. Quinupristin/Dalfopristin Baktericid effekt mot MRSA Rekommenderad dos: 7,5 mg/kg (tvådos eller tredos) Långsam intravenös infusion (>60 min), via CVK Behandlingstid minimum 7 dagar Rifampicin Huvudindikationen är tuberkulos, där rifampicin ges i kombination med andra tuberkulostatika. Rifampicin har hög interaktionspotential, eftersom preparatet inducerar aktivitet i leverns enzymsystem. Rifampicin Baktericid effekt God intracellulär penetration Rekommenderad dos: mg/12 tim Resistensutveckling i ett steg, kan endast användas i kombination med andra antibiotika vid MRSA Trimetoprim-sulfa Gammalt preparat som kan användas vid MRSA i kombination med fr a rifampicin. Kan administreras både parenteralt och peroralt. Trimetoprim-sulfa Långsam baktericid effekt Rekommenderad dos: 1600 mg sulfa mg trimetoprim/12 tim Fucidinsyra Äldre preparat, som endast kan användas i kombinationsbehandling vid MRSA pga snabb resistensutveckling i monoterapi. Kan administreras både parenteralt och peroralt. Fucidinsyra Bakteriostatisk effekt (ev baktericid i höga koncentrationer?) Biotillgänglighet cirka 95%, kan därför doseras i stort sett lika parenteralt och peroralt Dos: 500 mg/8 tim Referenser 1. Stevens DL. J Infect Dis 2007; 195: Sabath LD. Abstracts of the 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Francisco, September 18-20, Hiramatsu K. J Antimicrob Chemother 1997; 40: Fowler. N Engl J Med 2008; 355: KORTKLIPPT Aspergillus på linser Undersökningar hos unga kontaktlinsbärare i USA visar att Aspergillus-species inte sällan växer på linserna. Aspergillus kan inte elimineras av de vanliga, kommersiella linsvätskorna. Aspergillus är en farlig patogen, som kan ge upphov till ilskna ögoninfektioner. 8

9 VAP handläggning och behandling Jean Chastre, Hopital Pitie-Salpetriere, Paris, Frankrike ECCMID2008 Ventilator-Associated Pneumonia (VAP) definieras vanligen som pneumoni hos patienter i respiratorvård, med debut >48 timmar efter inläggning på sjukhus. VAP är en subkategori inom begreppet Health-Care Associated Pneumonia (HCAP). VAP är en allvarlig bakteriell infektion, som korrelerar med förlängd behandlingstid inom intensivvården, förlängd vårdtid i respirator och ökad mortalitet. När behandla? Det finns ingen tid att förlora när det gäller att starta behandling med antibiotika hos patienter med misstänkt VAP. Fördröjd behandling innebär livsfara för patienten, vilket är bevisat i ett flertal studier. Snabb, adekvat antibiotikabehandling (adekvat = sannolik patogen känslig för aktuell antibiotika, optimal dosering, korrekt administrationsväg) är nödvändig, men å andra sidan måste antibiotikaanvändningen inom intensivvården begränsas i möjligaste mån. Risken för resistensutveckling är överhängande. Detta är ett dilemma. Vi vet inte säkert vilken patogen vi har att göra med och måste därför behandla brett initialt. Samtidigt är vi tvungna att vara försiktiga med bredspektrumantibiotika, eftersom långtidseffekterna kan bli katastrofala på avdelningen. Antibiotikabehandlingen vid misstänkt VAP måste betraktas som en tvåstegsprocess, konstaterade professor Chastre. Hur behandla? Den initiala behandlingen vid misstänkt VAP är i regel empirisk, eftersom aktuell patogen vanligtvis inte kan identifieras omgående. Det är emellertid fundamentalt att utföra nödvändiga diagnostiska åtgärder innan antibiotika sätts in. Det första steget är att ta representativa prover från nedre luftvägarna (BAL) för odling och Gramfärgning/mikroskopi. Såvida inte kliniken och mikroskopi motsäger diagnosen VAP, påbörjas därefter empirisk behandling. Dag 2-3 värderas situationen på nytt (se figur 1 + 2). ATS GUIDE: HAP, VAP or HCAP suspected Obtain (LRT) sample for MC&S Unless low clinical suspicion for pneumonia and negative microscopy, begin empirical therapy based on local microbiological data. Days 2 and 3: Check cultures and assess clinical response Clinical improvement at hours NO Cultures Cultures + Search for other pathogens & diagnoses Behandlingsalgoritm vid misstänkt VAP 1 Adjust antibiotic therapy Cultures Cultures + Consider stopping antibiotics De-escalate if possible Rx 7-8 days & reassess Figur 1. Handläggningsschemat från American Thoracic Society bör följas till punkt och pricka, enligt Jean Chastre. YES Empirisk behandling enligt ATS 1 HAP, HCAP or VAP Suspected (All Disease Serverity Late onset or Risk Factors for Antibiotic-resistant (MDR) Bacteria NO Limited Spectrum Antibiotic Therapy Broad Spectrum Antibiotic Therapy for MDR Pathogens Figur 2. Behandlingsprincip som syftar till att begränsa onödig användning av bredspektrumantibiotika. Vilken antibiotikaregim? Faran vid VAP är att infektionen orsakas av antibiotikaresistenta bakterier. Terapisvikt initialt beror oftast på otillräcklig täckning, i synnerhet när patogenen är Pseudomonas, Acinetobacter eller MRSA. När kliniken talar för att dessa agens kan vara aktuella, måste den empiriska behandlingen anpassas därefter. Det är endast hos en subgrupp av patienter (ingen aktuell antibiotikaexponering, inga riskfaktorer, infektion tidigt efter inläggning på sjukhus) som en empirisk smalspektrumbehandling kan övervägas. För att uppnå tillräcklig täckning vid misstanke om resistenta bakterier, krävs kombinationsbehandling. Minst två antibiotika, ofta tre (om MRSA är möjlig patogen): 1. Aminoglykosid eller kinolon som täcker Pseudomonas (t ex ciprofloxacin) + 2. Cefalosporin som täcker Pseudomonas (t ex ceftazidim) alt. Imipenem, meropenem, doripenem alt. beta-laktam/beta-laktamasinhibitor (piperacillin/tazobactam) ± 3. Vankomycin eller linezolid (vid misstanke MRSA) Alltid kombinationsbehandling vid misstänkt VAP. Ta hänsyn till resultaten av tidigare mikrobiologiska undersökningar hos patienten och på avdelningen. Använd aldrig samma antibiotikaklass som patienten redan behandlats med, sa profossor Chastre. Vilken dos? Rätt dosering och rätt administrationsväg är lika viktigt som att valt preparat har rätt spektrum. När det gäller MRSA, har det visat sig att den viktigaste farmakokinetiska-farmakodynamiska parametern för både vankomycin och linezolid är kvoten mellan Area Under the Curve (AUC) och MIC. 2 YES Forts. nästa sida 9

10 Concentration MIC Cmax (Peak) AUC AUC:MIC ratio < Time > MIC > Area under the curve Probability of Survival Cumulative Survival Estimates According to Duration of Antimicrobial Treatment 8-day 15-day Days after Bronchoscopy Time (hours) Figur 5. Antibiotikabehandling i 8 dagar vid VAP är lika effektiv som behandling i 15 dagar avseende mortalitet. 5 Figur 3. Tillräcklig dos över tid i förhållande till MIC är avgörande för behandlingseffekten med vankomycin och linezolid. 2 Betydelsen av AUC:MIC ratio illustreras tydligt i en amerikansk studie, där vankomycin använts som behandling vid MRSApneumoni. 3 Det kliniska behandlingssvaret korrelerar starkt med given dos i förhållande till MIC (figur 4). Outcome påverkas således inte genom att antibiotikabehandlingen kortas av, men det gör däremot risken för resistensutveckling. I samma studie 5 visas att 8 dagars behandling medför signifikant lägre grad av utveckling av multiresistenta bakterier jämfört med antibiotikabehandling i 15 dagar (figur 6). 100 Vancomycin for MRSA Pneumonia Clinical Response Emergence of Multi-resistant Pathogens for Patients who had Pulmonary Infection Recurrence Success (%) % p= % 62.3% 0 Overall AUIC<345 AUIC> day (n=197) 15-day (n=204) Figur 4. AUC:MIC ratio i underkant leder till signifikant högre frekvens terapisvikt. 3 Figur 6. Kort behandlingstid med antibiotika vid VAP är tydligt fördelaktig ur resistenssynpunkt. Behandla hur länge? I syfte att begränsa risken för resistensutveckling, är det mycket viktigt att ompröva den empiriska terapin redan dag 2-3. Användning av vankomycin och linezolid ska stoppas om klinik/prover motsäger att MRSA är aktuellt agens. 4 I övrigt gäller att behandla kort tid. Det finns dokumentation som visar att utdragen antibiotikabehandling är onödig och inte leder till bättre resultat. En stor, randomiserad studie, 5 där intensivvårdspatienter med allvarliga, bakteriella infektioner behandlades 8 alternativt 15 dagar, visar att outcome (mortalitet) är helt lika mellan grupperna, även i ett längre tidsperspektiv (figur 5). Professor Chastre s körschema avseende behandling vid VAP 1. Ta prov från nedre luftvägar (sekret) för odling och mikroskopi genom BAL, före behandlingsstart med antibiotika och inom 6 timmar efter att misstanke om VAP väckts. 2. Starta antibiotikabehandling inom 2 timmar efter BAL. 3. Välj initial behandling med tanke på risk för multiresistenta bakterier, följ behandlingsalgoritm strikt. 4. Sätt ut aminoglykosider efter max 3 doser (en dos dagligen). 5. Skräddarsy antibiotikabehandlingen när odlingssvar finns tillgängliga. 6. Korta ner behandlingstiden till 8 dagar. Referenser 1. TS. Am J Resp Crit Care Med 2005; 171: Andes D. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: Moise PA. Am J Health Syst Pharm 2000; 57: S4-S9. 4. Nederman NS. Am J Resp Crit Care Med 2005; 171: Chastre J. JAMA 2003; 290:

11 ECCMID2008 Handtvätt är alltjämt den enskilt viktigaste åtgärden för att förhindra infektioner inom sjukvården. 11

12 Derbyt mellan Barcelona och Espanyol lockade mer än åskådare till Nou Camp. Matchen spelades på lördagskvällen och det blev kyligt under andra halvlek. Spelet värmde inte mycket heller; Barcelona dominerade, men kämpaglöden lyste med sin frånvaro. Publiken visslade Prognosen vid candidemi är fortfarande dålig. Tillståndet medför hög mortalitet och det har visat sig vara mycket svårt att snabbt och effektivt få bort svampen från blodet hos drabbade patienter. Detta beror till viss del på att vi under det senaste decenniet fått en förändring i epidemiologin, med en stigande frekvens nonalbicans species. Men det beror också på att vi ännu inte kan ställa diagnos tillräckligt snabbt och det finns fortfarande oklarheter om vilken behandlingsregim som är bäst i det viktiga initialskedet. Det finns emellertid anledning att blicka framåt med tillförsikt. Vi har under senare år fått en rad nya antimykotika och med dem ökad kunskap genom nya kliniska studier. Jag är övertygad om att vi med tiden kommer att bli allt bättre på att hantera dessa allvarliga infektioner. Professor Bart-Jan Kullberg, Raboud University, Nijmegen, Holland 12

13 Ett diagnostiskt dilemma ECCMID2008 Peter Gaustad, University of Oslo, Norge Fördröjd diagnos, fördröjd behandling, försämrad prognos. Under sin presentation vid ECCMID pekade professor Peter Gaustad på de diagnostiska svårigheterna vid invasiv svampinfektion. Problemet är välbekant: Kliniken är svår, symtombilden är diffus. Tidig behandling är avgörande för prognosen och därför sätts antimykotika in på empirisk basis. Det tar tre dagar innan lab konfirmerar en positiv blododling för candida, vilket är alltför lång tid. Dessutom fångas ett stort antal invasiva svampinfektioner inte vid blododling, vilket inte gör saken enklare. Candida Candidemi kan ge upphov till ospecifika symtom såsom feber, leukocytos och trötthet, men kan också vara helt asymtomatisk. Candidemi kan ge upphov till metastasering i organ (disseminerad candidiasis), vilket betyder mer avancerad sjukdom. Ju mer avancerad invasiv candidainfektion, desto svårare att fånga svampen vid blododling (figur 1). I detta läge krävs ofta histopatologi för att ställa diagnos. Det håller inte att basera diagnostiken på enbart blododling eller odling från biopsimaterial vid misstänkt invasiv candidainfektion. Det är alltför osäkert och är också för långsamt för att hjälpa oss i vår strävan efter tidig, adekvat behandling. Vi behöver ny, snabbare diagnostik. Nyare tekniker för diagnostik vid misstänkt invasiv candidainfektion är antigendetektion (β-glukan) och PCR-baserad identifiering av svamp-dna. Dessa metoder har hittills inte revolutionerat diagnostiken. Aspergillus Aspergillus visar sig sällan i blododling (inhaleras vanligtvis från exogen källa). Kan upptäckas på lungröntgen/ct thorax, Aspergillusinfektioner i lungparenkymet har karaktäristiska kännetecken. Ett litet genombrott i diagnostiken av Aspergillus-infektioner är identifikation av antigenet galaktomannan. Detta visar sig tidigt i BAL, men kan även påvisas i blod. Genom att bestämma galaktomannan-nivåer i BAL, kan effekten av insatt behandling följas. TIME Candidemia - positive blood culture Candidemia Acute disseminated candidiasis Chronic disseminated candidiasis Organ candidiasis Diagnostics: blood culture? biopsy? Disseminerad candidainfektion är mer svårdiagnostiserad med blododling än candidemi. APACHE Liksom vid ECCMID 2007 påpekades vikten av att i studier av antimykotiska läkemedel jämföra patienter med likartad APACHE-score. Värdfaktorer är i regel viktigare för outcome än eventuella skillnader mellan prövade läkemedel. Det går oftast bara att påvisa effektskillnader mellan behandlingsarmarna i APACHE-intervallet 8-25 (se figur). Vid lindrig sjukdom spelar given behandling mindre roll för resultatet, patienten återhämtar sig i alla fall. På motsvarande sätt innebär kritisk, svår sjukdom att läkemedelseffekterna inte kan observeras, patienten avlider dessvärre hur man än försöker behandla. Successfully treated patients (%) Mildly ill KORTKLIPPT Control host variables Fluconazole + amphotericin B Fluconazole + placebo Critical ill APACHE II > 13

14 Relationen kolonisation-invasiv candidainfektion hos intensivvårdspatienter Paolo Manzoni, Sant Anna Hospital, Turin, Italien Kolonisering med candida är otvetydigt en markör för potentiell invasiv candidainfektion hos intensivvårdspatienter. Faktorer hos såväl patient som patogen påverkar sjukdomsutveckling och prognos. Kolonisation med candida-species är vanligt förekommande hos intensivvårdspatienter, enligt vissa studier är incidensen 50%. Vanligtvis uppstår kolonisering inom magtarm-kanalen, på huden, i urinen eller på främmande kroppar såsom CVK eller endotrachealtub. Riskfaktorerna för att koloniseras med candida är många: 1 Ospecifika Trängsel (många patienter på liten yta) Få sjuksköterskor i förhållande till antalet patienter Bristfällig hygienutrustning (t ex rockar, handskar, masker) Specifika Ingen profylax med antimykotika på avdelningen (flukonazolprofylax reducerar incidensen candidakolonisering signifikant 2 ) Farmaka (antibiotika 3, steroider) Hudskada Störd tarmflora Katetrar, tuber, intravenösa infarter Kolonisering i magtarm-kanalen är vanligt förekommande, inte minst hos patienter som är exponerade för bredspektrumantibiotika. Det är också denna plats för kolonisering som oftast leder till en efterföljande invasiv candidainfektion. En störd mikroflora i tarmen ger utrymme för att candida breder ut sig och det är viktigt att i möjligaste mån försöka bibehålla normala förhållanden i tarmen. Detta görs enklast genom att patienten nutrieras peroralt, helst med vanlig kost. Artificiell normalisering av en förändrad mikroflora genom probiotika har i flera undersökningar visat sig gynnsam, både i djurförsök 4 och in vivo. 5,6 Vilka koloniserade patienter kommer att drabbas av invasiv candidainfektion? Av samtliga intensivvårdspatienter som är koloniserade med candida, kommer 5-30% att utveckla invasiv sjukdom. Risken att drabbas korrelerar med såväl patient- som organismrelaterade faktorer: Patientrelaterade faktorer Immundefekt (t ex neutropeni, immunsuppression) Farmaka som faciliterar svamptillväxt (t ex antibiotika, steroider) Underliggande sjukdom (t ex tarmsjukdom, hyperglykemi) Främmande kropp (t ex CVK, intubation) Organismrelaterade faktorer Adhesionsbenägenhet (genetiska skillnader avseende uttryck av adhesionsmolekyler, fuktig miljö, glukos, steroider) Virulens, förmåga till spridning (c.albicans +++, c.glabrata ++, c.parapsilosis +, c.krusei +++) Förmåga att kolonisera multipla lokaler (c.albicans +++) Kolonisationsförhållanden (intensitet) Det s k candida colonisation index har visat sig korrelera väl till risken för invasivitet. Index beräknas genom att dividera antalet koloniserade lokaler med det totala antalet testade lokaler. När värdet på kvoten överstiger 0,5 betyder detta hög risk. Pre-emptive terapi med antimykotika bör då övervägas. 6 Referens 1. Kaufman D. Clin Microbiol Rev 2004; 17(3): Manzoni P. N Engl J Med 2007; 356: Charles PE. Intensive Care Med 2005; 31(3): Wagner. Infection and Immunity 1997; 65(10): Hatakka K. J Dent Res 2007; 86(2): Manzoni P. Clin Infect Dis 2006; 42: Munoz P. Int J Antimicrob Agents 2000; 16(2): Handhygien KORTKLIPPT Bristfällig handhygien är ett kärt ämne. En ny undersökning från Holland visar att det finns mycket mer att göra inom detta område. Av 300 personer anställda inom sjukvården har 97% bristande kunskaper om rådande handhygienrekommendationer, 24% inser inte riskerna med dålig handhygien och 63% har negativ inställning gentemot att följa rekommendationerna (ECCMID Abstract 1187). 14

15 Allvarligt sjuk Georg Maschmeyer, Klinikum Ernst von Bergmann, Potsdam, Tyskland ECCMID2008 Ett intensivvårdsfall på en hematologisk intensivvårdsavdelning illustrerar den kliniska bilden och de diagnostiska svårigheterna när en svårt sjuk patient drabbas av komplicerande infektioner. Hans, 45 Hans är en gift, överviktig man som driver en egen cateringfirma i en liten stad i södra Tyskland. Han drabbades av en ilsken akut myeloisk leukemi för ett drygt år sedan. Cytostatikabehandlingen hjälpte honom enbart till en kortvarig remission och läget blev snart så labilt att man beslutade sig för benmärgstransplantation. Hans genomgick en allogen BMT för fyra månader sedan, som gav ett tillfredsställande resultat. Nu har Hans fått ett återfall i sin tumörsjukdom och han läggs in på den hematologiska avdelningen. Han behandlas intensivt med cytostatika, en kombination av idarubicin, ara-c och fludarabine. Behandlingen ger upphov till en grav neutropeni. Hans flyttas till den hematologiska intensivvården. Hans får feber. Han behandlas för misstänkt bakteremi med piperacillin-tazobactam, men febern viker inte. Blododlingar från CVK och perifert blod visar växt av koagulasnegativa stafylokocker (KNS) och candida. Vilken candidaspecies det är fråga om, är ännu inte fastställt. CT Thorax visar ett nodulärt infiltrat i vänster underlob (bild 1). Bronkoskopi/BAL ger många svar: man identifierar KNS, enterokocker, candida och Aspergillus-galaktomannan är tydligt positivt. Candidemi Förekomst av candida i blododling är ett allvarligt tecken, men ospecifikt. Det går inte att uttala sig om eventuell invasivitet. Men man vet med säkerhet att candidemi medför en betydande mortalitet, mer än 25% av patienter med candidemi avlider inom 14 dagar. Pneumoni Fyra tänkbara agens till patientens pneumoni fångades vid BAL. CT-bilden ger också viss vägledning. Erfarenhetsmässigt vet vi att KNS och enterokocker inte orsakar nedre luftvägsinfektioner, utan är att betrakta som residualflora. När det gäller candida är det lite svårare, men fynd av candida i BAL betyder i regel residualflora - det positiva prediktiva värdet för candidapneumoni är lågt. 1 Dessutom har candidapneumoni, när den väl inträffar, ett annat utseende på CT än vad vi ser i det aktuella fallet (bild 2). Misstankarna går således mot Aspergillus (positivt galaktomannan i BAL). Ny CT thorax efter 5 dagar gör Aspergillus-diagnosen än mer trolig (bild 3). Bild 2. Candidapneumoni. Bild 1. CT visar ett distinkt, nodulärt infiltrat som omges av en halo i vänster underlob. Maschmeyer: Vi har i det här läget mycket information att hantera. Det är otvetydigt att patienten har en bakteremi med KNS och även en candidemi med okänd species. CT Thorax och BAL visar att det föreligger en komplicerad nedre luftvägsinfektion/pneumoni och patienten har ett lunginfiltrat. Bild 3. Lungförändringarna accentueras och misstanken om Aspergillus-diagnos skärps. Forts. nästa sida 15

16 Hans, 45 Labprover visar ett påverkat leverstatus, med framför allt en stegring av ALP. Kliniskt noteras en rodnad, svullnad och smärta vid ingången till CVK (triple-lumen). Maschmeyer: Den kliniska bilden är viktig och man måste undersöka noga. I vårt fall vet vi inte om candidemin är invasiv, vilket givetvis har stor betydelse. De påverkade leverproverna (stegrat ALP) kan vara uttryck för en disseminerad candidiasis, men det kan också vara någonting annat. Ögonbottenundersökning kan ge viktig information, men det är någonting som ofta förbises. Fundoskopi bör alltid utföras. De kliniska fynden vid patientens CVK är distinkta. Vi vet att candida älskar katetrar! Fundoskopi En undersökning av 180 patienter med candidemi 2 visar att 15% har ögonbottenförändringar (bild 4). I de flesta fall medför inte infiltraten i retina några symtom. Fundoskopi kan således ge svar på frågan om en patients positiva blododling för candida betyder invasivitet. Bild 5. Adhesion av candida till kateter. I biofilmen är svampen svår att komma åt med antimykotika, särskilt azoler. ALP Invasiv candidainfektion kan disseminera till levern och andra organ (s k hepatosplen candidiasis). Detta drabbar främst patienter med leukemi som grundsjukdom. När candida bildar foci i leverparenchymet påverkas leverproverna och det är framför allt alkaliska fosfataser som stiger. 4 Candidainfektion i levern visualiseras bäst med MR (bild 6). Förändringarna syns tydligare när patientens neutropeni avtar. Bild 4. Ögonbottenförändringar vid invasiv candidiasis. Vanligtvis medför inte lesionerna några symtom och de är reversibla vid behandling. CVK Venösa katetrar är favoritställen för candida. Svampen adhererar starkt till katetern och blir svåråtkomlig för antimykotika. Adhesionen beror på en interaktion mellan ytreceptorer på svampen och kateterns trombinfilm. Det uppstår även hydrofobiska interaktioner mellan candidas ytproteiner och själva plasten. Candida bildar en biofilm (bild 5). Biofilmen antas kunna skydda svampen för framför allt azoler. 3 Från katetern kan candida spridas hematogent genom septiska embolier. Bild 6. Patienten i vårt fall har en leverförändring på MR, som tecken på disseminerad candidainfektion. Hans, 45 Hans behandlas enligt gällande riktlinjer för följande diagnoser: Candidemi och hepatosplen candidiasis Bakteremi med KNS Trolig pulmonell Aspergillos Behandlingen består av borttagande av CVK. Man ersätter med en ny på annan plats. Farmakologiskt ges piperacillin-tazobactam + vankomycin (KNS) samt liposomalt amfotericin B (alternativt voriconazol). 16

17 ECCMID2008 Maschmeyer: Den antimykotiska farmakologiska behandlingen skiljer sig beroende på om patienten är neutropen eller ej. Vi följer riktlinjerna enligt IDSA Starta behandlingen inom 24 timmar efter första positiva blododling. Behandlingstidens längd bör ej understiga 14 dagar efter första negativa blododling. Borttagande av intravenös kateter rekommenderas alltid. IDSA 2008: Candidiasis hos icke-neutropena patienter Candidaspecies okänd: Fluconazol (800 mg initialt) eller echinocandin ges till de flesta vuxna Echinocandin är att föredra hos patienter med måttlig till svår sjukdomsbild samt om patienten nyligen varit exponerad för azoler. Switch från echinocandin till flukonazol hos patienter i stabilt läge, där odlingssvar visar flukonazolkänslig stam. Candida glabrata: Echinocandin Candida parapsilosis: Flukonazol IDSA 2008: Candidiasis hos neutropena patienter Candidaspecies okänd: Echinocandin eller liposomalt amfotericin B ges till de flesta patienter. Voriconazol kan användas om extra täckning av mögelsvamp önskas. Candida glabrata: Echinocandin eller liposomalt amfotericin B Candida parapsilosis: Flukonazol eller liposomalt amfotericin B Candida krusei: Echinocandin eller voriconazol Behandlingstidens längd: två veckor efter första negativa blododling och resolution från candida-associerade symtom + upphävd neutropeni. IDSA 2008: Pre-emptive terapi vid misstänkt hepatosplen candidiasis Polyen eller echinocandin föredras om patienten stått på profylax med azol. Justeras vid specifik diagnos. Förlängd intravenös antimykotisk behandling kan krävas, därefter försöksvis övergång till peroral underhållsbehandling med flukonazol, voriconazol eller posaconazol. Referens 1. Kontoyiannis DP. Clin Infect Dis 2002; 34: Rodriguez-Adrian LJ. Medicine 2003; 82: Kuhn DM. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: Sallah S. Br J Haematol 1999; 106:

18 New site, new stick Betydelsen av kateterbyte, i synnerhet CVK, är påfallande. Vid candidemi måste inneliggande katetrar avlägsnas och nya sättas in på annan plats. Tiden av fungemi förkortas med tre dagar i genomsnitt. Det finns en benägenhet att vara mer frikostig med kateterbyten hos stabila patienter, men vi måste utföra denna livsviktiga åtgärd så länge det överhuvudtaget är möjligt, poängterade professor Daniel Kett, Miami, Florida, vid ECCMID. % Candidemic Start Rx Impact of Catheter Removal: New Site, New Stick A new by Day 0 No change by Day 0 Duration of fungemia: 5.6 to 2.6 days Day of Last (+) Blood Culture Avlägsnande av venösa katetrar vid candidemi förkortar tiden av svampväxt i blodet avsevärt. KORTKLIPPT 3M BacLite Rapid MRSA Test Ett nytt test från 3M utlovar snabbare identifikation av MRSA-koloniserade patienter. Prover från nässlemhinna och ljumskar visar negativt resultat inom 5 timmar. Positivt fynd konfirmeras dagen efter. Välbemannat lönar sig Underbemanning på intensivvårdsavdelningar är en riskfaktor för nosokomiala infektioner. En låg nurse-to-patient ratio innebär ökad risk för livshotande infektioner, t ex VAP (late-onset ventilator-associated pneumonia). Arkitekturen i Barcelona är magnifik. Även offentliga byggnader och miljöer är påkostade och vackra. Järnvägsstationen utgör inget undantag, den har nästan hundra år på nacken, men ser fortfarande ut som ny. 18

19

20 Skoningslös mot svampen, skonsam mot patienten. Vfend är rekommenderat förstahandsmedel vid invasiv aspergillos 1 Vfend ger bättre effekt och ökad överlevnad än amfotericin B vid invasiv aspergillos 2 Vfend har ett brett spektrum: aspergillus, candida, fusarium och scedosporium 3 Vfend ger dig en flexibel administration med i.v, tabletter samt oral suspension Med Vfend får du en kostnadseffektiv 4 behandling som är lika skoningslös mot svampen som den är skonsam mot patienten. Referenser: 1. Information från Läkemedelsverket 6: Herbrecht et al. Voriconazole vs amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347: FASS.SPC VFEND. 4. Wingard J.R et al. Resource use and cost of treatment with voriconazol or conventional amphotericin B for invasiv aspergillosis. Transpl Infect Dis 2006;9: Vfend (vorikonazol) Rx. Ingår i läkemedelsförmånen. Indikationer: Behandling av invasiv aspergillos. Behandling av invasiv aspergillos. Behandling av candidemi hos patienter utan neutropeni. Behandling av fluconazol-resistenta allvarliga invasiva Candida infektioner (inklusive C. krusei). Behandling av allvarliga svampinfektioner orsakade av Scedosporium spp och Fusarium spp. Förpackningar: Tabletter 50 mg 28 st, 56 st; tabletter 200 mg 28 st, 56 st; pulver till infusionsvätska, lösning 200 mg; pulver till oral suspension 40 mg/ml. Senaste översynen av informationen För ytterligare information och priser se Effekt när den är som viktigast P f i z e r Pfizer AB. Telefon Fax zer.se