OPDIVO. (nivolumab) Koncentrat till infusionsvätska, lösning. Hanteringsguide för immunrelaterade biverkningar

Transkript

1 OPDIVO (nivolumab) Koncentrat till infusionsvätska, lösning Hanteringsguide för immunrelaterade biverkningar Indikationer Melanom 1 Opdivo som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna med avancerat (icke-resektabelt eller metastaserade) melanom. Icke-småcellig lungcancer (NSCLC) 1 Opdivo är indicerat för behandling av vuxna med lokalt avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer (NSCLC) efter tidigare kemoterapi. Njurcellscancer (RCC) 1 Opdivo som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna med avancerad njurcellscancer efter tidigare behandling. Viktig säkerhetsinformation Denna guide är avsedd att ge information om hur man hanterar de viktiga identifierade biverkningarna då man förskriver Opdivo för melanom, icke-småcellig lungcancer och njurcellscancer inklusive immunrelaterad pneumonit, kolit, hepatit, nefrit och nedsatt njurfunktion, endokrinopati, utslag, infusionsreaktioner och andra biverkningar. Alla patienter som får behandling med Opdivo ska erhålla ett patientkort, som ger information om symtomen vid immunrelaterade biverkningar och informerar om vikten av att omedelbart kontakta sin behandlande läkare vid eventuella symtom. Behandlande läkare bör också råda sina patienter att alltid bära med sig patientkortet och visa det för den sjukvårdspersonal som kan komma att behandla dem. Du kan erhålla patientkortet på För mer information, se produktresumén för Opdivo på Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via: Läkemedelsverket, Box 26, Uppsala, Biverkningar bör också rapporteras till Bristol-Myers Squibb på telefonnummer eller via e-post: safety_sweden@bms.com

2 Läs följande avsnitt för att lära mer om hur man hanterar immunrelaterade biverkningar: Vad är Opdivo?... sidan 4 Identifiera och hantera biverkningar i samband med behandling... sidan 5 Immunrelaterad pneumonit... sidan 6 Immunrelaterad kolit... sidan 8 Immunrelaterad hepatit... sidan 10 Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion... sidan 12 Immunrelaterad endokrinopati... sidan 14 Immunrelaterade utslag... sidan 18 Övriga immunrelaterade biverkningar... sidan 20 Infusionsreaktioner... sidan 20 Behandlingsjusteringar vid immunrelaterade biverkningar... sidan 21 Anteckningar...sidan

3 Vad är Opdivo? 1 Opdivo är ett läkemedel utformat för att hjälpa immunsystemet att bekämpa tumörer genom att öka aktiviteten av T-celler. PD-1-receptorn är en negativ reglerare av T-cellsaktivitet och har visats vara involverad i kontrollen av T-cellsimmunsvar. Bindning av PD-1 till liganderna PD-L1 och PD-L2, som kan uttryckas på antigenpresenterande celler, tumörceller eller andra celler i tumörens närområde, resulterar i att T-cells proliferation och cytokinsekretion hämmas. Nivolumab förstärker T-cellssvar genom att blockera bindningen av PD-1 till PD-L1- och PD-L2-ligander. Vanliga biverkningar 1 I den sammanslagna datan från alla tumörtyper med nivolumab 3 mg/kg som monoterapi (CA209066, CA209037, CA (enbart monoterapigruppen), CA209017, CA209057, CA och CA209025) var de vanligast ( 10 %) förekommande biverkningarna trötthet (34 %), utslag (19 %), klåda (14 %), diarré (13 %), illamående (13 %) och minskad aptit (10 %). Majoriteten av biverkningarna var milda till måttliga (grad 1 eller 2). CA En randomiserad, öppen fas III-studie på patienter som progredierat under eller efter behandling med ipilimumab och om positiv BRAF V600-mutation, även progredierat under eller efter behandling med en BRAF-hämmare. Totalt randomiserades 405 patienter till att få antingen nivolumab 3 mg/kg (n=272) intravenöst under 60 minuter varannan vecka, eller kemoterapi (n=133) vilket bestod av prövarens val av antingen dakarbazin (1000 mg/m 2 var tredje vecka) eller karboplatin (AUC 6 var tredje vecka) och paklitaxel (175 mg/m 2 var tredje vecka). CA En randomiserad, dubbelblind fas III-studie på tidigare obehandlade patienter (18 år eller äldre) med melanom stadium III eller IV av BRAFvildtyp och med ett Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score på 0 eller 1. Totalt randomiserades 418 patienter till att få antingen Opdivo 3 mg/kg (n=210) intravenöst under 60 minuter varannan vecka eller dakarbazin 1000 mg/m 2 (n=208) var tredje vecka. CA En randomiserad, öppen fas III-studie på patienter med metastaserande icke-småcellig lungcancer (NSCLC) (18 år eller äldre) som hade progredierat under eller efter en tidigare platinabaserad kemoterapi och med ett Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score på 0 eller 1. Totalt randomiserades 272 patienter till att få antingen nivolumab 3 mg/kg (n=135) givet som en intravenös infusion under 60 minuter varannan vecka eller docetaxel (n=137) 75 mg/kg/m 2 var tredje vecka. CA En öppen enarmad studie på 117 patienter med lokalt avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp med två eller flera behandlingsregimer. CA En randomiserad, öppen fas III-studie (CA209057) på patienter (18 år eller äldre) som hade progredierat under eller efter en tidigare platinabaserad kemoterapi och som hade en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance-status på 0 eller 1. Totalt randomiserades 582 patienter till att få antingen 3 mg/kg nivolumab administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka (n=292) eller 75 mg/m 2 docetaxel var 3:e vecka (n=290). CA En randomiserad, dubbelblind fas III-studie på vuxna patienter (18 år eller äldre) med konfirmerat, icke-resektabelt melanom stadium III eller IV, oavsett PD-L1-uttryck. Patienterna skulle ha ECOG performance status 0 eller 1. Patienter som inte tidigare erhållit systemisk cancerbehandling mot icke-resektabelt eller metastaserande melanom kunde delta. Totalt 945 patienter randomiserades till att behandlas med nivolumab i kombination med ipilimumab (n=314), nivolumab som monoterapi (n=316), eller ipilimumab som monoterapi (n=315). Identifiera och hantera biverkningar i samband med behandling Opdivo förknippas med immunrelaterade biverkningar 1 Tidig identifiering och behandling av biverkningar är viktigt för att säkerställa rätt användning av Opdivo Patienter bör övervakas kontinuerligt (minst upp till 5 månader efter sista Opdivodosen) då en biverkning med Opdivo kan inträffa när som helst under behandlingen, eller till och med månader efter avslutad behandling med Opdivo Om immunsuppression med kortikosteroider används för att behandla en biverkning, och biverkningen förbättras, ska nedtrappning av kortikosteroider påbörjas och ske under minst en månad 1 Snabb nedtrappning kan leda till att biverkningen förvärras eller återkommer Icke-kortikosteroid immunsuppressiv behandling bör läggas till vid försämring eller utan förbättring av symtomen trots kortikosteroidanvändning Profylaktisk behandling med antibiotika bör övervägas för att förebygga opportunistiska infektioner hos patienter som får immunsuppressiv behandling Återuppta inte behandling med Opdivo under tiden patienten får immunsuppressiva doser av kortikosteroider eller annan immunsuppressiv behandling 1 Behandling med Opdivo bör sättas ut permanent vid: 1 Alla allvarliga immunrelaterade biverkningar som återkommer Alla livshotande immunrelaterade biverkningar Immunrelaterade biverkningar av grad 2 eller 3 som kvarstår trots behandlingsuppehåll Svårighet att minska kortikosteroiddosen till 10 mg prednison (8 mg metylprednisolon) eller motsvarande per dag CA En randomiserad, öppen fas III-studie på patienter (18 år eller äldre) med avancerad njurcellscancer som hade progredierat under eller efter en eller två tidigare behandlingar med angiogeneshämmare och inte genomgått fler än totalt 3 tidigare systemiska behandlingar. Totalt randomiserades 821 patienter till att få antingen 3 mg/kg nivolumab (n=410) administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka eller 10 mg everolimus (n=411) per dag, administrerat oralt. 4 5

4 Immunrelaterad pneumonit 1 Allvarlig pneumonit eller interstitiell lungsjukdom, inklusive fall med dödlig utgång, har observerats vid behandling med Opdivo Övervaka patienter för tecken och symtom på pneumonit (se nedan) Pneumonit 1 Tecken och symtom Andningssvårigheter eller hosta Röntgenförändringar (t.ex. fokala GGO (ground glass opacities), fläckiga infiltrat) Dyspné Hypoxi Uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier Hantering av immunrelaterade pulmonella biverkningar 1 Övervaka patienter för tecken och symtom på pneumonit och uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier. Grad av pneumonit (NCI CTCAE v4) Opdivobehandling och övervakning Steroider Grad 2 pneumonit (symtomatisk) Gör uppehåll med Opdivo tills symtomen upphört, radiologiska fynd förbättrats och kortikosteroidbehandlingen är avslutad Påbörja kortikosteroider med en dos på 1 mg/kg/dag metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 Uppföljning 1 Grad 3 eller 4 pneumonit Påbörja kortikosteroider med en dos på 2 till 4 mg/kg/dag metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av pneumonit, inklusive interstitiell lungsjukdom, 3,2 % (56/1728). Fall av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad rapporterades hos 0,7 % (12/1728) respektive 1,7 % (29/1728) av patienterna. Fall av grad 3 och 4 rapporterades hos 0,8 % (14/1728) respektive < 0,1 % (1/1728) av patienterna. Inga fall av grad 5 rapporterades. Mediantid till debut: 1 3,6 månader (intervall: 0,4 19,6) Mediantid till återhämtning: 1 5,3 veckor (intervall: 0,6 53,1 + ) Återhämtade fall: 1 47 patienter (84 %) Grad 2 Vid förbättring, återuppta behandling med Opdivo efter nedtrappning av kortikosteroider Vid försämring eller utebliven förbättring trots att kortikosteroider påbörjats, öka dosen till 2 till 4 mg/kg/dag metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling och sätt ut Opdivo permanent Pneumonit (enligt NCI CTCAE v4) Grad 1: Asymtomatisk; endast kliniska eller diagnostiska observationer; ingen intervention nödvändig Grad 2: Symtomatisk; medicinsk intervention krävs; begränsar instrumentell ADL (allmän daglig livsföring) Grad 3: Allvarliga symtom; begränsar personlig ADL; syre krävs Grad 4: Livshotande andnöd; akut intervention krävs (t.ex. trakeostomi eller intubation) + Anger en censurerad observation 6 7

5 Immunrelaterad kolit 1 Allvarlig diarré eller kolit har observerats vid behandling med Opdivo Övervaka patienter för diarré och ytterligare symtom på kolit (se nedan) Hantering av immunrelaterade gastrointestinala biverkningar 1 Övervaka patienter för diarré och ytterligare symtom på kolit och uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier. Diarré och kolit 1 Grad av diarré eller kolit (NCI CTCAE v4) Grad 2 diarré eller kolit Grad 3 diarré eller kolit Grad 4 diarré eller kolit Tecken och symtom Vattnig, lös eller mjuk avföring Buksmärta Slem eller blod i avföring Uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier Opdivobehandling och övervakning Steroider Gör ett uppehåll med Opdivo tills symtomen upphört och kortikosteroidbehandlingen, om så krävs, är avslutad Om symtomen kvarstår, behandla med kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling Påbörja kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/ dag metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av diarré eller kolit 13,6 % (235/1728). Fall av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad rapporterades hos 9,0 % (156/1728) respektive 3,0 % (52/1728) av patienterna. Fall av grad 3 rapporterades hos 1,6 % (27/1728) av patienterna. Inga fall av grad 4 eller 5 rapporterades. NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 Uppföljning 1 Grad 2 Grad 3 Mediantid till debut: 1 1,8 månader (intervall: 0,0 20,9) Mediantid till återhämtning: 1 2,1 veckor (intervall: 0,1 88,3 + ) Återhämtade fall: patienter (89 %) Vid förbättring, återuppta Opdivo efter nedtrappning, om så krävs, av kortikosteroider Vid förbättring, återuppta Opdivo efter nedtrappning av kortikosteroider Vid försämring eller utebliven förbättring trots initiering av kortikosteroider, öka dosen till 1 till 2 mg/kg/dag metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling och sätt ut Opdivo permanent Vid försämring eller utebliven förbättring trots initiering av kortikosteroider, sätt ut Opdivo permanent Kolit (enligt NCI CTCAE v4) Grad 1: Asymtomatisk; endast kliniska eller diagnostiska observationer; ingen intervention nödvändig Grad 2: Buksmärta; slem eller blod i avföringen Grad 3: Allvarlig buksmärta; förändring i tarmtömningsvanor; medicinsk åtgärd krävs; peritoneala tecken + Anger en censurerad observation 8 9

6 Immunrelaterad hepatit 1 Allvarlig hepatit har observerats vid behandling med Opdivo Övervaka patienter för tecken och symtom på hepatit (se nedan) Levertoxicitet 1 Tecken och symtom Förhöjda transaminaser Stegring av totalbilirubin Gulfärgade ögon eller hud (gulsot) Smärta på höger sida av magtrakten Trötthet Uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier Hantering av immunrelaterade leverbiverkningar 1 Förhöjning/ökning av laboratorievärden Grad (NCI CTCAE v4) Opdivobehandling och övervakning Steroider Grad 2-stegring av transaminaser eller totalbilirubin Gör uppehåll med Opdivo tills laboratorievärden återgår till ursprungsnivån och behandlingen med kortikosteroider, om så krävs, är avslutad Om symtomen kvarstår, behandla med kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 Grad 3- eller 4-stegring av transaminaser eller totalbilirubin Påbörja kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av onormala leverfunktionsvärden 7,0 % (121/1728). Fall av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad rapporterades hos 3,9 % (68/1728) respektive 1,3 % (22/1728) av patienterna. Fall av grad 3 och 4 rapporterades hos 1,4 % (25/1728) respektive 0,3 % (6/1728) av patienterna. Inga fall av grad 5 rapporterades. Mediantid till debut: 1 1,9 månader (intervall: 0,0 18,7) Mediantid till återhämtning: 1 5,1 veckor (intervall: 0,1 82,6 + ) Återhämtade fall: 1 95 patienter (79 %) Uppföljning 1 Grad 2 Vid förbättring, återuppta Opdivo efter nedtrappning, om så krävs, av kortikosteroider Vid försämring eller utebliven förbättring trots initiering av kortikosteroider, öka dosen till 1 till 2 mg/kg/dag metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling och sätt ut Opdivo permanent Lever och gallvägar (enligt NCI CTCAE v4) Grad 1: Asymtomatisk eller milda symtom; endast kliniska eller diagnostiska observationer; ingen intervention nödvändig Grad 2: Moderat; minimal, lokal eller icke-invasiv intervention krävs, begränsar åldersanpassad instrumentell ADL Grad 3: Allvarlig eller medicinskt signifikant men inte direkt livshotande; sjukhusvård eller förlängning av sjukhusvård krävs; invalidiserande; begränsar personlig ADL + Anger en censurerad observation 10 11

7 Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion 1 Allvarlig nefrit eller nedsatt njurfunktion har observerats vid behandling med Opdivo Övervaka patienter för tecken och symtom på nefrit och nedsatt njurfunktion (se nedan) Nefrotoxicitet 1 Tecken och symtom Asymtomatisk ökning av serumkreatinin Andra onormala njurfunktionstester Minskad urinvolym Uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier Hantering av immunrelaterade njurbiverkningar 1 Övervaka patienter för tecken och symtom på nefrit och uteslut sjukdomsrelaterade etiologier. 1 Serumkreatininstegring Grad (NCI CTCAE v4) Opdivobehandling och övervakning Steroider Grad 2- eller 3-stegring av serumkreatinin Gör uppehåll med Opdivo tills kreatininvärdet återgår till ursprungsnivån och behandlingen med kortikosteroider, om så krävs, är avslutad Påbörja kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 Grad 4-stegring av serumkreatinin Påbörja kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag metylprednisolon intrevenöst eller motsvarande oral behandling Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av nefrit eller nedsatt njurfunktion 3,2 % (55/1728). Fall av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad rapporterades hos 1,9 % (32/1728) respektive 0,8 % (14/1728) av patienterna. Fall av grad 3 och 4 rapporterades hos 0,5 % (8/1728) respektive < 0,1 % (1/1728) av patienterna. Inga fall av nefrit eller nedsatt njurfunktion av grad 5 rapporterades. Mediantid till debut: 1 2,3 månader (intervall: 0,0 18,2) Mediantid till återhämtning: 1 11,1 veckor (intervall: 0,1 77,1 + ) Återhämtade fall: 1 33 patienter (62 %) Uppföljning 1 Grad 2- eller 3-stegring av serumkreatinin Vid förbättring, återuppta Opdivo efter nedtrappning, om så krävs, av kortikosteroider Vid försämring eller utebliven förbättring trots initiering av kortikosteroider, öka dosen till 1 till 2 mg/kg/dag metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling och sätt ut Opdivo permanent Njurar och urinvägar (enligt NCI CTCAE v4) Grad 1: Asymtomatisk eller milda symtom; endast kliniska eller diagnostiska observationer; ingen intervention nödvändig Grad 2: Moderat, lokal eller icke-invasiv intervention krävs, begränsar instrumentell ADL Grad 3: Allvarlig eller medicinskt signifikant men inte direkt livshotande; sjukhusvård eller förlängning av sjukhusvård krävs; invalidiserande; begränsar personlig ADL + Anger en censurerad observation 12 13

8 Immunrelaterad endokrinopati 1 Allvarliga endokrinopatier, inklusive hypotyreos, hypertyreos, binjurebarksinsufficiens, hypofysit, diabetes mellitus och diabetisk ketoacidos, har observerats vid behandling med Opdivo Patienter ska övervakas för tecken och symtom på endokrinopatier och för förändringar i sköldkörtelfunktionen (när behandlingen påbörjas och under behandlingen, baserat på klinisk bedömning) (se nedan) Endokrinopatier 1 Tecken och symtom Trötthet Huvudvärk Ändrad mental status Buksmärtor Ovanliga tarmvanor Hypotension Synrubbningar Viktförändring Överdriven törst Ökad urinmängd Ökad aptit med samtidig viktminskning Känsla av dåsighet, svaghet, nedstämdhet, irritation eller allmän sjukdomskänsla Andra icke-specifika symtom Om inte annan etiologi fastställts, ska tecken och symtom på endokrionopatier anses vara immunrelaterade Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av sköldkörtelrubbning 8,6 % (149/1728). Fall av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad rapporterades hos 3,6 % (62/1728) respektive 4,9 % (85/1728) av patienterna. Sköldkörtelrubbning av grad 3 rapporterades hos 0,1 % (2/1728) av patienterna. Hypofysit (1 grad 1, 1 grad 2 och 3 grad 3), binjurebarksvikt (1 grad 1, 5 grad 2 och 4 grad 3), diabetes mellitus (1 grad 2) och diabetisk ketoacidos (2 grad 3) rapporterades. Inga endokrinopatier av grad 4 eller 5 rapporterades i dessa studier. Mediantid till debut: 1 2,8 månader (intervall: 0,4 14,0) Mediantid till återhämtning: 1 66,6 veckor (intervall: 0,4 96,1 + ) Återhämtade fall: 1 74 patienter (45%) + Anger en censurerad observation 14 15

9 Hantering av immunrelaterade endokrinopatier 1 Behandlingsjustering Symtomatisk hypotyreos Gör uppehåll med Opdivo Symtomatisk hypertyreos Gör uppehåll med Opdivo. Påbörja behandling med tyreostatika vid livshotande situationer Symtomatisk binjurebarksvikt Gör uppehåll med Opdivo vid binjurebarksvikt av grad 2. Sätt ut Opdivo permanent vid binjurebarksvikt av grad 3 eller 4 Symtomatisk hypofysit Gör uppehåll med Opdivo vid hypofysit av grad 2 eller 3. Sätt ut Opdivo permanent vid hypofysit av grad 4 Symtomatisk diabetes Gör uppehåll med Opdivo vid symtomatisk diabetes. Sätt ut Opdivo permanent vid livshotande diabetes Hypertyreos Grad 1: Asymtomatisk; endast kliniska eller diagnostiska observationer; ingen intervention nödvändig Grad 2: Symtomatisk; tyreostatika krävs, begränsar instrumentell ADL Grad 3: Allvarliga symtom; begränsar personlig ADL; sjukhusvård krävs Hypotyreos Grad 1: Asymtomatisk; endast kliniska eller diagnostiska observationer; ingen intervention nödvändig Grad 2: Symtomatisk; hormonersättning krävs, begränsar instrumentell ADL Grad 3: Allvarliga symtom; begränsar personlig ADL; sjukhusvård krävs Hormonersättning Steroider Övervakning Påbörja hormonersättning vid behov Fortsätt att övervaka sköldkörtelfunktionen för att säkerställa att lämplig hormonersättning används Överväg kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag, metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling vid misstanke om akut sköldkörtelinflammation Påbörja fysiologisk kortikosteroidersättning vid behov Fortsätt att övervaka binjurefunktionen och hormonnivåer för att säkerställa att lämplig kortikosteroidersättning används Påbörja hormonersättning vid behov Överväg kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag, metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling vid misstanke om akut inflammation i hypofysen Fortsätt att övervaka hypofysens funktion och hormonnivåer för att säkerställa att lämplig hormonersättning används Påbörja insulinersättning vid behov Fortsätt att övervaka blodsockernivåerna för att säkerställa att lämplig insulinersättning används Hypofysit (allmänna endokrina störningar) Grad 1: Asymtomatisk eller milda symtom; endast kliniska eller diagnostiska observationer; ingen intervention nödvändig Grad 2: Moderat; minimal, lokal eller icke-invasiv intervention krävs, begränsar åldersanpassad instrumentell ADL Grad 3: Allvarlig eller medicinskt signifikant men inte direkt livshotande; sjukhusvård eller förlängning av sjukhusvård krävs; invalidiserande; begränsar personlig ADL Binjurebarksvikt Grad 1: Asymtomatisk; endast kliniska eller diagnostiska observationer; ingen intervention nödvändig Grad 2: Moderata symtom; medicinsk intervention krävs Grad 3: Allvarliga symtom; sjukhusvård krävs Diabetes mellitus (hyperglykemi) Grad 1: Fasteblodsocker > ULN-160 mg/dl; Fasteblodsocker > ULN-8,9 mmol/l Grad 2: Fasteblodsocker > mg/dl; Fasteblodsocker > 8,9-13,9 mmol/l Grad 3: > mg/dl; > 13,9-27,8 mmol/l; sjukhusvård krävs Grad 4: > 500 mg/dl; > 27,8 mmol/l; Livshotande konsekvenser Acidos Grad 1: ph < normalt, men > = 7,3 Grad 2: - Grad 3: ph < 7,3 Grad 4: Livshotande konsekvenser Uppföljning 1 Vid förbättring, kan Opdivo återupptas efter nedtrappning, om så krävs, av kortikosteroidbehandling Vid förbättring, kan Opdivo återupptas efter nedtrappning, om så krävs, av kortikosteroidbehandling 16 17

10 Immunrelaterade utslag 1 Allvarliga utslag har observerats vid behandling med Opdivo vilket kan vara immunrelaterat Försiktighet bör iakttas när man överväger användning av Opdivo till en patient som tidigare har haft en allvarlig eller livshotande hudbiverkning vid annan tidigare immunstimulerande cancerbehandling Hantering av immunrelaterade utslag 1 Grad av utslag (NCI-CTCAE v4) Grad 3 utslag Grad 4 utslag Utslag 1 Opdivobehandling och övervakning Gör uppehåll med Opdivo tills symtomen upphört och kortikosteroidbehandlingen är avslutad Tecken och symtom Inflammation i huden som kan leda till utslag och klåda, blåsor, sår, hudfjällning Steroider Allvarliga utslag bör behandlas med en hög dos kortikosteroider, på 1 till 2 mg/kg/dag prednisolon eller motsvarande NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0. Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av utslag 28,0 % (484/1728). Fall av grad 1 i allvarlighetsgrad rapporterades hos 21,9 % (378/1728) av patienterna. Fall av grad 2 och 3 rapporterades hos 5,2 % (89/1728) respektive 1,0 % (17/1728) av patienterna. Inga fall av grad 4 eller 5 rapporterades. Mediantid till debut: 1 1,4 månader (intervall: 0,0 17,2) Mediantid till återhämtning: 1 18,1 veckor (intervall: 0,1 113,7 + ) Återhämtade fall: patienter (62 %) Allergiska reaktioner (enligt NCI CTCAE v4) Grad 1: Övergående rodnad eller utslag, läkemedelsinducerad feber < 38 C (< 100,4 grader F); ingen intervention nödvändig Grad 2: Intervention eller infusionsavbrott krävs; snabbt svar på symtomatisk behandling (t ex antihistaminer, NSAID-preparat, narkotika); profylaktisk medicinering indicerat under 24 timmar Grad 3: Förlängd reaktion (t ex svarar ej direkt på symtomlindrande läkemedel och/eller kortare infusionsavbrott); återfall av symptom efter initial förbättring; sjukhusvård som anges för kliniska följdsjukdomar (t ex nedsatt njurfunktion, lunginfiltrat) Akneliknade utslag (enligt NCI CTCAE v4) Grad 1: Papler och/eller pustler som täcker < 10 % BSA (Body Surface Area), som kan vara associerade med symtom på pruritus eller ömhet Grad 2: Papler och/eller pustler som täcker % BSA, som kan vara associerade med symtom på pruritus eller ömhet; förknippade med psykosocial påverkan; begränsar instrumentell ADL Grad 3: Papler och/eller pustler som täcker > 30 % BSA, som kan vara associerade med symtom på pruritus eller ömhet; begränsar instrumentell ADL; associerad med lokal superinfektion där orala antibiotika är indicerat Grad 4: Papler och/eller pustler som täcker en viss % BSA, som kan vara associerade med symtom på pruritus eller ömhet och är associerad med omfattande lokal superinfektion där IV antibiotika är indicerat; livshotande konsekvenser Toxisk epidermal nekrolys Grad 4: Hudfjällning som täcker 30 % BSA med tillhörande symtom (t.ex. erytem, purpura eller avlossning av epidermis) Toxisk epidermal nekrolys Steven-Johnson syndrom Sällsynta fall av toxisk epidermal nekrolys (TEN) med dödlig utgång, har observerats. Tecken och symtom på Steven-Johnson syndrom (SJS) eller TEN Avsluta Opdivobehandlingen och remittera patienten till specialistklinik för utredning och behandling. Om patienten har utvecklat SJS eller TEN i samband med behandling med Opdivo rekommenderas permanent utsättning av Opdivo. + Anger en censurerad observation 18 19

11 Övriga immunrelaterade biverkningar 1 Följande immunrelaterade biverkningar rapporterades hos färre än 1% av patienterna behandlade med Opdivo i kliniska studier oavsett dos eller tumörtyp: pankreatit uveit demyelinisering autoimmun neuropati (inklusive ansikts- och abducenspares) Guillain-Barrés syndrom hypopituitarism myasteniskt syndrom Vid misstänkta immunrelaterade biverkningar ska adekvat utredning göras för att bekräfta etiologi eller exkludera andra orsaker Baserat på allvarlighetsgrad av biverkan, gör uppehåll med Opdivo och ge kortikosteroider Vid förbättring kan Opdivo återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling Opdivo ska sättas ut permanent vid alla allvarliga immunrelaterade biverkningar som inträffar igen och vid alla livshotande immunrelaterade biverkningar Behandlingsjusteringar vid immunrelaterade biverkningar 1 Dosökning eller dosminskning rekommenderas inte. Baserat på individuell säkerhet och tolerans kan dosuppehåll eller utsättning krävas. Immunrelaterad biverkning Immunrelaterad pneumonit Immunrelaterad kolit Immunrelaterad hepatit Rekommenderade behandlingsjusteringar för Opdivo vid behandling av melanom, icke-småcellig lungcancer eller njurcellscancer Allvarlighetsgrad Grad 2 pneumonit Grad 3 eller 4 pneumonit Grad 2 eller 3 diarré eller kolit Grad 4 diarré eller kolit Grad 2-stegring av aspartataminotransferas (ASAT), alaninaminotransferas (ALAT) eller totalbilirubin Behandlingsjusteringar Gör uppehåll med Opdivo tills symtomen upphört, radiologiska fynd förbättratst och kortikosteroidbehandlingen är avslutad Gör uppehåll med Opdivo tills symtomen upphört och kortikosteroidbehandlingen, om så krävs, är avslutad Gör uppehåll med Opdivo tills laboratorievärdena återgår till ursprungsnivån och kortikosteroidbehandlingen, om så krävs, är avslutad Infusionsreaktioner Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av överkänslighet/infusionsreaktioner 4,1 % (71/1728) inklusive 3 fall av grad 3 och 2 fall av grad 4. Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion Grad 3 eller 4 stegring av ASAT, ALAT eller totalbilirubin Grad 2- eller 3-stegring av kreatinin Grad 4-stegring av kreatinin Gör uppehåll med Opdivo tills kretininnivån återgår till ursprungsnivån och kortikosteroidbehandlingen är avslutad Immunrelaterade endokrinopatier Symtomatisk Grad 2 eller 3 hypotyreos, hypertyreos, hypofysit, Grad 2 binjurebarksvikt Grad 3 diabetes Gör uppehåll med Opdivo tills symtomen upphört och kortikosteroidbehandlingen (om det krävs för symtom på akut inflammation) är avslutad. Behandling med Opdivo bör fortsätta samtidigt med hormonersättningsbehandling, så länge inga symtom observeras Grad 4 hypotyreos Grad 4 hyper-tyreos Grad 4 hypofysit Grad 3 eller 4 binjurebarksvikt Grad 4 diabetes Immunrelaterade utslag Grad 3 utslag Gör uppehåll med Opdivo tills symtomen upphört och kortikosteroidbehandlingen är avslutad Grad 4 utslag Notera: Toxicitets graderna är i enlighet med National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4) Behandling med Opdivo ska sättas ut permanent vid alla allvarliga immunrelaterade biverkningar som återkommer, vid livshotande immunrelaterade biverkningar, vid grad 2 eller 3 immunrelaterade biverkningar som kvarstår trots behandlingsjusteringar eller om det inte är möjligt att minska dosen av kortikosteroider till 10 mg prednison eller motsvarande per dag. 1 21

12 Anteckningar 22 23

13 Sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella biverkningsrapporteringsystemet: Läkemedelsverket, Box 26, Uppsala, Om du behöver ytterligare information om användning av OPDIVO, vänligen kontakta avdelningen för Medicinsk information på Bristol-Myers Squibb på telefonnummer eller via e-post: Referenser: 1. Opdivo produktresumé. April SE16NP