Uppsala Till NORIP:s projektledningsgrupp Att: Pål Rustad

Transkript

1 Till NORIP:s projektledningsgrupp Att: Pål Rustad Uppsala I Sverige har NORIP:s referensintervall vunnit bred acceptans (se bifogad enkät till svenska laboratorier, bilaga 1). En majoritet av de svenska laboratorierna har redan infört NORIP:s referensintervall. Övriga planerar att göra detta inom ett halvår. De laboratorier som dröjt med införandet i Stockholms- och Uppsala-regionen har pågående projekt i vilka man försöker belysa i vilken grad olika metoder skiljer i nivå inom och framförallt över referensintervallet. Slusatserna av dessa projekt kan dock inte redovisas ännu. Av den bifogade enkäten framgår också att bara några få referensintervall skapat problem på laboratorierna. Nedan återges en del av de diskussioner som förts om dessa intervall. Avsikten med detta brev är inte att entydigt peka på lösningar utan mer att bidra till den brain storm som behövs för att hitta gemensamma lösningar på problemen. Det som återges här har framkommit på EQUALIS möten och när EQUALIS expertgrupper diskuterat frågorna. Vi vill från svensk sida inte gå ut och föreslå avsteg från NORIP:s rekommendationer men vi tror att NORIP:s trovärdighet skadas om inte förslag till åtgärder eller uppföljande undersökningar kommer snabbt. Vi vill att nya initiativ och nya rekommendationer tas gemensamt för hela Norden. S Kalium NORIP:s övre referensintervallsgräns ligger ungefär 0,5 mmol/l lägre än de gängse gränserna och de gränser som oftast anges i litteraturen. Det kan förklaras med att de strikta preanalytiska förutsättningar som gällde när NORIP-proverna samlades in (se bilaga 2) inte gäller i vardagen på våra laboratorier. EQUALIS expertgrupp för allmän klinisk kemi menar att NORIP:s referensintervall är korrekt vid omsorgsfull provtagning och provhantering och därför i princip inte ska justeras. Däremot har man rekommenderat de laboratorier som vill ändra gränsen att kalla den nya gränsen något annat än referensintervall. Behovet av en medicinsk beslutsgräns har alltså i detta fall ökat när NORIP:s referensintervall infördes. P/S Calcium För S Calcium är NORIP:s intervall snävt och den övre gränsen låg i förhållande till traditionella referensintervall. Även här kan preanalytiken ha påverkat utfallet. Vid beräkningen av NORIP:s referensintervall gjordes en relativt stor nerjustering av nivån på många laboratoriers inrapporterade resultat på grund av skillnader mellan CAL och brukskalibratorerna. För att NORIP:s intervall ska kunna tillämpas krävs att samma justering av kalibreringen görs när NORIP implementeras. I vissa fall kan diagnostikaindustrins brukskalibratorer behöva nya åsatta värden. I väntan på sådana åtgärder kan en lösning vara att justera brukskalibratorernas åsatta värden med hjälp av NFKK:s referensserum X. 1 (3)

2 En annan bidragande orsak till att det kan vara svårt att tillämpa NORIP:s intervall för P/S Calcium är att det är en komponent där precisionen på rutinmetoderna inte lever upp till de krav som bör ställas utifrån biologisk variation. Den kvalitet på kalibreringen som uppnåddes i NORIP innan det gemensamma referensintervallet beräknades, är möjligen svår att uppnå till vardags på laboratorierna. De nivåskillnader laboratorierna får över tiden, t.ex. vid kalibrator- och reagensbyten är stora i förhållande till det snäva referensintervallet. En konsekvens av ovanstående kan vara att vi just för calcium behöver ta fram en realistisk osäkerhetsbudget/felbudget som även speglar de förändringar i bias över tiden, som det enskilda laboratoriet inte kan undvika. Denna budget kan sedan vara ett underlag när ett något utökat referensintervall tas fram. Enligt undersökningar som EQUALIS utfört finns också rätt stora skillnader mellan olika diagnostikafabrikat vad det gäller kalibreringslinjernas intercept. Om ett referensmaterial med calciumkoncentration på förhöjd nivå kunde tas fram skulle det kunna användas för att kontrollera metodernas samstämmighet på ett grundligare sätt. P/S LD NORIP:s referensintervall ligger på en låg nivå jämfört med de populationsstudier (bilaga 3) som gjorts på flera laboratorier efter att de tagit IFCC-metoderna i bruk. Även här kan preanalytiken ha påverkat utfallet men det är troligen inte den enda förklaringen till att referensintervallet upplevs vara för lågt. EQUALIS expertgrupp för allmän klinisk kemi undrar om infrysningen av proverna före mätning kan ha påverkat resultaten. De olika isoenzymerna av LD har olika stabilitet vid frysning. En annan tänkbar förklaring är att Roche har ändrat på sitt reagenskit från det att referensintervallet kördes in. Det var enbart en tidig tillverkningssats av Roches reagens på instrumentet Modular som användes när referensintervallet togs fram. Kan man mäta de infrusna proverna igen och se om resultaten är reproducerbara? P/S Kreatinin I SJCLI-numret som presenterade NORIP finns ett letter to the editor som förespråkar ett NORIP new suggestion referensintervall för kreatinin beräknat på NORIP-data. Några svenska laboratorier som använder sig av enzymatisk metod har märkt att NORIP original referensintervall inte stämmer och att det alternativa referensintervallet passar bättre med deras patientpopulationer. Vi riskerar nu att få en blandning av NORIP original och NORIP new suggestion referensintervall på olika laboratorier. En entydig rekommendation att anta NORIP new suggestion skulle avhjälpa detta problem. Referens: Martensson A, Rustad P, Lund H, Ossowicki H. Creatininium reference intervals for corrected methods. Scand J Clin Lab Invest. 2004;64(4): B Leukocyter Referensintervallet för B Leukocyter blev i NORIP 3,5 8, /L. Den övre gränsen är lägre än vad de flesta laboratorier haft tidigare. Sannolikt kan de strikta preanalytiska förutsättningar som gällde för NORIP vara en förklaring till att lägre intervall erhållits. Behovet av en medicinsk beslutsgräns har i varje fall ökat betydligt. Går det att få konsensus runt en sådan gräns? Ett annat problem som uppmärksammats är att laboratorier som ändrar referensintervall för B Leukocyter, också har behov av att ändra motsvarande referensintervall för de celler som ingår i differentialräkning. Några sådana referensintervall, baserade på NORIP-materialet, har ännu inte publicerats. 2 (3)

3 B EVF NORIP:s referensintervall för B EVF är angivet med tre decimaler. Detta motiveras av att det krävs tre decimaler för att inte avrundningen av referensintervallgränserna ska få för stor betydelse. Avrundning medför att vi inte får 2,5 % av populationen utanför respektive gräns utan att den procentsiffran ändras till t.ex. 1,3 %. Många laboratorier vill inte använda tre decimaler för patientresultat. Ska NORIP ange ett alternativt intervall med två decimaler? För allmän klinisk kemi har siffernoggrannheten i referensintervallen inte uppmärksammats, men samma resonemang som för B EVF kan i princip föras kring frågan om P och S Kalium ska anges med en eller två decimaler. Olika preanalytiska förutsättningar i NORIP och i vardagen återkommer som förklaring till flera av problemen. En systematisk undersökning av hur mycket detta påverkar resultaten vore önskvärd. Om vi bad de laboratorier som deltagit i NORIP att ta t.ex. 5 prover var, enligt NORIP:s instruktioner, och samtidigt ta prover enligt sina egna vanliga rutiner så skulle dessa resultat sammanställda kunna ge ett bra mått på vad olika preanalytiska förutsättningar betyder för utvalda komponenter. Ökat behov av medicinska beslutsgränser är en annan återkommande synpunkt. NORIP:s resultat har visat att de medicinska beslutsgränserna i vissa fall bör vara annorlunda än referensintervallen. Laboratoriemedicinen är bara en av flera inblandade parter när nya medicinska beslutsgränser bestäms. Trots det, kan ett gemensamt initiativ från den Nordiska laboratoriemedicinen hjälpa till att öka förståelsen för de nya referensintervallen och göra tydligt att nya beslutsgränser behöver tas fram. De ovan nämnda analyserna står för största delen av problemen med NORIP ute på de laboratorier som nu tillämpar NORIP:s referensintervall. Vi är övertygade om att NORIP är ett mycket bra projekt men att det nu är dags för en översyn som hjälper laboratorierna med gemensamma åtgärder förbi de här problemen. Per Simonsson Birgitta Swolin Arne Mårtensson Ordförande i EQUALIS Ordförande i EQUALIS EQUALIS expertgrupp för expertgrupp för Allmän klinisk kemi Hematologi Ovanstående förslag har diskuterats av styrelsen för SFKK(Svensk Förening för Klinisk Kemi) SFKK:s tyrelse ansluter sig till Expertgruppernas förslag. Per Simonsson Ordförande för SFKK 3 (3)

4 Extern kvalitetssäkring inom laboratoriemedicin i Sverige External quality assurance in laboratory medicine in Sweden Uppsala Enkät om Nordiska referensintervallprojektet (NORIP):- Sammanställning av sjukhuslaboratoriernas svar I slutet av augusti fick samtliga sjukhuslaboratorier som deltar i EQUALIS kvalitetssäkringsprogram för Allmän klinisk kemi (ca 100) en enkät med 10 frågor om NORIP. Syftet med enkäten var framförallt att dokumentera synpunkter på den praktiska implementeringen av de gemensamma referensintervallen. Redovisning sker i samband med en workshop på användarmötet 7-8/10. T.o.m hade 32 svar inkommit. Sammanfattningsvis tycker majoriteten av laboratorierna att idén med NORIP är bra och att de fått tillräcklig information om projektet. Huvuddelen av laboratorierna stöttar tanken på framtida liknande projekt och vill delta i dem. De flesta laboratorierna kommer att införa samtliga NORIP:s referensintervall men flera anger också undantag för K och Ca. De flesta (24) har också redan börjat använda de gemensamma referensintervallen och några har planerat in övergången under hösten. Vid övergången har laboratorierna haft problem med en eller flera av 16 komponenter, mestadels Ca, K och LD. Tolv laboratorier uppger att implementeringen av NORIP medför metodbyte eller omkalibrering för någon komponent. Laboratorierna är nöjda med rekommendationerna beträffande användningen av NFKK:s referensserum X Avsaknaden av barnreferensintervall, samt kalium och calcium nämns flitigast när deltagarna efterlyser ytterligare åtgärder från professionen. Ulf Örnemark Kemist Arne Mårtensson Kemist EQUALIS AB Postadress/Postal address: Box 977, SE Uppsala, Sweden Besöksadress/Visiting address: Kungsgatan 113, Uppsala Telefon: , int Telefax: , int Org.nr: Säte/reg.office: Stockholm

5 1. Hur ser du på NORIP:s grundidé, dvs framtagning av gemensamma nordiska referensintervall? Bra Dålig Vet ej/ej svarat Kunde gemensamma referensintervall tagits fram på ett enklare eller bättre sätt? Ja Nej Vet ej/ej svarat Kommentarer Nej, alla hade möjlighet att vara med vid inkörningen. Tagit kalibreringsproceduren för lättsamt, men med för komplicerad procedur hade det kanske ej varit genomförbart. Ja, troligen. Nej, projektet är otroligt ambitiöst, ett projekt som man bara gör en gång. Hoppas att de ihopsamlade proverna kommer till användning för lång tid framöver. Ja. Urvalet av referensindivider följer ej IFCC:s rekommendationer. 3. Har alla eller kommer alla NORIP:s referensintervall att införas på ditt laboratorium? Ja, alla Alla utom Nej, inga Enbart hematologin Enbart enzymerna Vet ej/ej svarat Alla utom K (3 lab). Alla utom K & Ca (2 lab) Alla utom K, Ca & eventuellt Na Alla utom Ca. Alla utom B-trombocyter Kommentarer Vår Ca-metod (Roche) skulle ge många höga Ca med NORIP:s referensområde. S/P-Kalium avspeglar inte verkligheten. Vi har avvaktat med kreatinin eftersom vi då saknar referensområde för kreatinin-clearance (alt. kräver ny omräkning). Dessutom nyligen börjat med Cystatin C. (för att inte ytterligare förvirra klinikerna). Övre ref.gränsen för P-Glukos har anpassats för att stämma med perorala glukosbelastningens bedömningsmall. Enbart hematologin. Ännu ej beslutat om resten. Ej klarlagt ännu. Som det ser ut idag i Stockholms läns landsting blir det alla, fast inte vid samma tidpunkt på alla lab. Dock ett gemensamt PM. Det är inte illa det! Hoppas alla. Vi arbetar parallellt med CAPIO som tyvärr ej har antagit NORIP ännu. Hittills har NORIP-data för ALP och LD införts. Frågan utreds. Referensintervallen för hematologi ligger väldigt nära vad vi har idag så där ser jag inga direkta problem.

6 4. När införde ditt laboratorium NORIP:s referensintervall eller när planerar ni att göra det? Antal svar med tidpunkten mer eller Annan information/ej svarat mindre specificerad under lab. hade infört alla eller delar av NORIP:s referensintervall 1/ Kommentar Ej beslutat än. I Landstinget Dalarna har vi tänkt börja bearbeta frågan om införande av NORIP:s referensintervall under hösten Sannolikt kommer vi att anta vissa av NORIP:s referensintervall när frågan bearbetats. Huruvida vi kommer att anta alla vet jag inte idag. 5. Har vissa av NORIP:s intervall orsakat mycket huvudbry eller arbete på ditt laboratorium? Nej, inga Ja, dessa* Ej svarat *Kommentar (komponent och antal lab som angett denna) HDLkolesterol LD ALAT ALP K Ca EVF Na TIBC/ järnmättnad Urat CK Kreatinin GT Glukos Mg Albumin Speciellt ALAT, mycket nollvärden 6. Information om NORIP har förmedlats främst genom NORIP:s och EQUALIS hemsidor samt vid EQUALIS användarmöten. Har du fått tillräcklig information om NORIP? Ja Nej Vet ej/ej svarat Kommentar En del information har vi fått först efter förfrågan. Det gäller t.ex. information om linjäritetskontroller där spädningen gjordes med NaCl/CaCl 2, och där oväntade, oförklarliga resultat erhölls. Olika metoder visade icke-överensstämmande linjäritet. Hade hjälpt med information/diskussion även till de kliniska specialistföreningarna inför genomförandet. Nu har denna diskussion fått pågå lokalt med kanske skiftande resultat och trots allt skillnader i landet. Från början var det ganska så tunt, men det har blivit bättre. 7. Vid implementeringen av NORIP kan laboratorierna använda Material X (NFKK:s referensserum X) för kontroll av riktigheten hos rutinmetoderna. Certifikatet och särskild

7 information från EQUALIS anvisar ett förfarande för hur laboratorierna ska agera och kontakta diagnostikaindustrin om betydande avvikelser upptäcks. Anser du att rekommendationerna är riktiga? Ja Nej Vet ej/ej svarat Kommentar Nej. Fungerar ej på VITROS. Vet ej. Ingen flerpunktsjämförelse. Ja. Låga nivåer på enzymer försvårar kalibrering. Nej. Bör kompletteras med Material X på flera, minst 2, nivåer. Ja. Det förfarande som beskrivs tycker jag är bra. Hur skulle det annars utföras? Vet ej. Spårbar kalibrering innebär inte spårbara mätresultat, dvs jämförbara nivåer mellan två metoder om dessa har dålig korrelation. Jämför kreatinin! Möjligheten att påverka industrin är liten för övrigt. 8. Innebär implementeringen av NORIP något metodbyte eller någon omkalibrering på ditt laboratorium? (förutom byte till IFCC-metoder för ALP, LD, Amylas och Pankreasamylas). Ja Nej Omkalibrering av kreatinin (3) Metodbyte för/omkalibrering av kreatinin (2) Metodbyte för/omkalibrering av Ca, Mg, Albumin Metodbyte för/omkalibrering av Ca Omkalibrering av EVF och Na Ja. Ny faktor vid omräkning till TIBC Ja. Ny faktor för ALP Metodbyte för/omkalibrering. Troligen ej färdigutrett Sannolikt ej 9. Finns det eller tror du att det kommer att finnas några kvarstående problem med de gemensamma intervallen som NORIP:s ledning eller EQUALIS borde ta tag i? Ja Nej Vet ej/ej svarat Kommentar Barnreferensvärden/rekommendationer för barn/internationell jämförelse (5 lab) Så länge som det bara finns rekommendationer att införa NORIP kommer systemet inte att etableras fullständigt. Calcium och kalium (3 lab) Calcium Justering av nu åsatta referensintervall. Hur upprätthålla åsatta nivåer. B-trombocyter på Bayers cellräknare.

8 De lab som har använt intervall för enzymer, där man får stjärnor för låga kliniskt helt ointressanta resultat, kommer garanterat att höra från sina kunder. De nya intervallen orsakar stora problem för dessa lab. 10. Tycker du att nya projekt liknande NORIP ska initieras? Om du tycker att nya projekt liknande NORIP ska initieras, hur ser du på ditt laboratoriums roll/medverkan? Ja Nej Vet ej/ej svarat Vill delta Vill ej delta Vet ej/ Ej svarat Kommentarer Vi har fått positiva signaler från Barnkliniken om att delta. Exempelvis hormoner. Barnreferensintervall är angelägna (5). Finns behov av att regional och nationell samordning. NORIP inom t.ex. hjärtmarkörer och thyridea-analyser. Referensvärden för gravida önskvärda. För tidigt för många immunkemiska metoder som saknar standardisering. Hormoner och specialanalyser. Immunkemi I princip ja på båda frågorna, men inte kan man svara det generellt. Tyreoidea på samtliga på marknaden befintliga instrument spännande att undersöka. Kan göras som ett Stockholmsprojekt. Övriga, fria kommentarer Kvalitetsmål för analyser. Se HbA1c eller se Labquality. I samband med övergång till NORIP:s ref. intervall, övergick vi från torrkemi (Johnson & Johnson) till våtkemi (nya instr. Olympus). Ref. intervallen för personer <18 år bör ses över. Barnreferensintervall också ett intressant projekt. Jag tycker NORIP-projektet varit en intressant övning. Det sortiment analyser som bearbetats torde väl vara de som är mest enhetliga vad gäller metodik. För andra analyter med större variation på metodik borde det vara ännu svårare att få fram gemensamma nordiska referensintervall och frågan är om det ens är önskvärt. Däremot skulle det kanske vara en framkomlig väg, och till hjälp för oss, att ta fram metodspecifika referensintervall för vissa analyter över nationsgränserna. ***

9 Preanalytiska krav Referenspersonen Sitta minst 15 min före provtagning Provtagningen Inga gelrör Så lite stas som möjligt Provhanteringen Förvarades mörkt (bilirubin) i rumstemperatur 0,5 1,5 timmar före centrifugering (serum) Centrifugerades i 10 min vid minst 1500 g Till sekundärrör senast 2 timmar efter provtagning Frysning vid 80 C senast 4 timmar efter provtagning

10 S LD Fördelningen av patientresultat på Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Källa: Carl-Eric Jacobsson 220 LD (IFCC) 4000 patienter No. of obs ,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 6,0 6,5 7,0 7,5 8,0 8,5 9,0 9,5 10,0 NORIP:s ref.intervall 1,8 3,4 ukat/l X < Category Boundary