Kompendium blodbildning, hemostas och lymfatiska organ. Homeostas HT15 Jonas Liefke

Transkript

1 Kompendium blodbildning, hemostas och lymfatiska organ. Homeostas HT15 Jonas Liefke Sida PBL 10 studiemål 2 Blodplasma och plasmaprotein 3 Blodceller och deras funktion 5 Blodcellsbildning 7 Erytropoes och erytrocyt 9 Lymfoida organ 12 Hemostas Titel 1

2 Blod (blodet som vävnad, de blodbildande och lymfatiska organen, hemostas) Studiemål PBL 10 Blodbildning - Var - Hur - Reglering - Celltyper Blodbildande organ (mjälte, lymfnoder, thymus, benmärg) Hemoglobin (bildning) Blodets sammansättning - Celler - Protein - Koagulation Plasmaceller (immunförsvaret översiktligt) Blodvärde (definiera) Hur sänka fungerar Beskriv hur blodplasman är uppbyggd och ha kännedom om de olika grupperna av proteiner Blod = Celler + plasma Plasma = Blod minus celler. Dvs elektrolyter, fett, plasmaprotein och kolhydrater. Celler kan separeras från plasma genom att centrifugera blodet och tillsätta antikoagulantia. Resultatet blir att plasman läggs ovanpå de tyngre cellerna. Ca 55%. - Om plasma är rödaktig- hemolys- hemoglobin i blodet - Om plasma är brun/ grönaktig- bilirubin. Buffy coat- leukocyter och trombocyter <1% Hematokrit: Vanligen Ca 45% av blodvolymen. Hur stor andel av blodet som är erytrocyter. Säger inget om hur mycket det är, endast %-satsen. Serum= plasma minus koagulationsproteiner. Serum bildas genom att låta blod koagulera. Innehåller således inga koagulationsfaktorer och inga celler. Plasmaprotein Proteininnehåll i blod kan ses vid elektrofores där man utnyttjar proteinets laddning samt storlek och utseende för att separera dem från varandra. Albumin: 60% av plasmaproteinerna. Transportprotein och det viktigaste proteinet i upprätthållande av kolloidosmotiska trycket i blodet. Transferrin: Binder och transporterar Fe3+ i blodet Fibrinogen: Prekursor till fibrin. Koagulationsprotein. Syntetiseras av levern. Gammaglobulin: inkluderar immunoglobulinerna (IgADEGM): Immunförsvarsprotein som syntetiseras av plasmaceller och B-lymfocyter. Lipoprotein 2

3 Alfa-1antitrypsin- Proteasinhibitor, brist ger lungemfysem. Kliniska begrepp för förhöjd resp sänkt koncentration av celler i blodet. Förhöjd koncentration: -cytemi, -fili, -cytos. Sänkt koncentration: -peni, anemi Beskriv de olika typerna av blodceller och deras funktion Erytrocyter, Röda blodkroppar. Livslängd 120 dagar - Transporterar O2 till vävnaden och CO2 resp H+ från vävnaden. - Buffringsfunktion i att ta upp H+ från vävnaden. - Ingen cellkärna - Består till 95% av hemoglobin Trombocyter, Blodplättar. Platelets. Livslängd ca10 dagar. - Syntetiseras i benmärgen när de knoppas av från megakaryocyter (kan innehålla flera tusen trombocyter). - Megakaryocyterna stimuleras av TPO och IL-3. - Trombocyterna har receptorer för TPO vilket de då kan ta upp från blodet. Vid brist på trombocyter, trombocytopeni, kommer halten TPO i blodet att öka, detta stimulerar megakaryocytproduktion à Fler trombocyter. - Tvärtom gäller vid trombocytosà endast lite TPO i plasmaà megakaryocytproduktionen minskar. Trombocyterna innehåller: - Flera receptorer på utsidan - Inga kärnor - Aktin och myosin, Mitokondrier Två viktiga granula: Alfa- granula: Innehåller Won willebrands factor, fibrinogen och koagulationsfaktor V. Dense core granula: ATp, ADP serotonin och Ca2+. Leukocyter, Vita blodkroppar. Livslängd. Timmar- dagar. Granulära: - Neutrofila granulocyter, Neutrofiler %. Fagocytos av bakterier. Färgas endast lite, ljusa. Neutral cytoplasma. - Eosinofila granulocyter. Eosinofiler 1-5%. Mikroorganismer och parasiter. Innehåller MBP (major basic protein). Röd/ rosa cytoplasma. - Basofila granulocyter. Basofiler. <1%. Allergiska reaktioner. Uttrycker Cytokin IL-4à Blymfocyt à IgE antikroppar. Granula innehåller: Histamin, heparin och peoxidase. Kroniska sjd, artrit, kolit. Blå/ lila cytoplasma. polymorfkärniga Erytrocyt Trombocyt Neutrofil granulocyt Eosinofil granulocyt Basofil granulocyt 3

4 Agranulära: - Monocyter 2-8%. 1. Fagocytos, 2. Antigenpresentation för lymfocyter. Blå njurformad kärna med ljus cytoplasma. Migrerar till vävnader à Makrofag och finns endast i små mängder i blodet. - Lymfocyter 20-40%. Immunförsvar Viral inf. Något större än erytrocyter, stor rund kärna som nästan täcker hela cytoplasman. Ca 10um i snitt. T-lymfocyter/ T-celler. Differentieras i benmärg och mognar i thymus % av de cirkulerande lymfocyterna. Cell-medierad immunitet. - CD4 - T-hjälparceller: vid virus och mikroorganism attack. Th1. Support till cytoxiska celler (CD8) samt makrofager Th2. Support till lymfocyter och aktiverar B-celler till plasmaceller. - CD8- T-celler. De är cytotoxiska. Angriper direkt främmande celler. Virusinfekterade celler, cancer-transformerade celler, celler infekterade med intracellulära mikroorganismer, parasiter och transplanterade celler. - Gamma/delta T-lymfocyter. De finns vid de ställen i kroppen där den yttre och inre miljön möts och utgör den första försvarslinjen mot invaderande organismer. De angriper antigen redan på epitelet- innan organismen/ agens har tagit sig in i kroppen. B-lymfocyter % av de cirkulerande lymfocyterna. - Mognar i benmärgen och i perifer lymfoid vävnad. - Aktiveras av antigen-presenterade celler (APC). Blir då plasmacell vars uppgift det är att producera antikroppar mot antigenet. Antikropp är samma sak som immunoglobuin, Ig. - B-celler kan differentieras till B-minnesceller. De kommer ihåg ett antigen och medverkar till att angripa liknande antigen snabbare i framtiden. NK-celler, natural killer celler. - Samma linje som B-och-T lymfocyter. Samma prekursor % av de cirkulerande lymfocyterna. - Vid kontakt med skadliga agens skickar de ut enzymer som tar hål på cellens plasmamembran så att den går i apoptos. - Ex cancerceller eller infekterade celler. Peripheral blood smear: Erytrocyter, trombocyter, lymfocyter, monocyter och olika granulocyter. 4

5 Blood smear bone marrow Beskriv blodcellsbildningen Stamceller 1. Självförnyelse 2. Differentieringsförmåga Totipotent- Kan bilda alla celler i kroppen. Endast zygoten Pluripotent- Kan bilda alla celler i kroppen. Embryonella stamceller. Multipotenta. Kan skapa alla celler inom en viss celllinje. Unipotent. Kan bilda en celltyp, ex spermatogonia Hematopoietisk stamcellen är multipotent, dvs kan bilda flera celltyper inom en och samma linje. Blast: omogen cell. Dock används uttrycket för: - Normala förstadier till celler. - Maligna celler. 5

6 MEP (CFU-MegE) BFU-E CFU-E Red blood cell EPO IL-3 TPO CFU-Meg Megakaryocyte Platelets TPO IL-3 CFU-Eo Eosinophil IL-5 CMP (CFU-GEMM) CFU-Baso Basophil IL-3 LT-HSC ST-HSC GM-CSF G-CSF M-CSF IL-3 GMP (CFU-GM) GM-CSF G-CSF CFU-G G-CSF Neutrophil CFU-M Monocyte Macrophage GM-CSF M-CSF M-CSF Pro-T cell Pre-T cell T cell CLP Pro-B cell Pre-B cell B cell Plasma cell Hematopoes: Bildningen av alla celltyper i blodet. Figure 18-4 Hematopoietic lineages. BFU-E, burst-forming unit erythroid; CFU, colony-forming unit (with Sker under the suffi fostertiden xes -Baso [basophilic], först -E [erythroid], runt stora -Eo [eosinophil], artärer -G [granulocyte], och sedan -GEMM i [granulocyte, levern erythro- för att hos vuxna ske i benmärgen cyte, monoctye, megakaryocyte], -GM [granulocyte-macrophage], -M [macrophage], -Meg [megakaryocyte], and -MegE [megakaryocyte-erythroid]); CLP, common lymphoid progenitor; CMP, common myeloid progenitor; CSF, colony-stimulating factor (with the prefi xes G- [granulocyte], GM- [granulocyte-macrophage], and LT-HSCs M- [macrophage]; Long- term EPO, erythropoietin; hematopoietic GMP, granulocyte-macrophage stem cells: progenitor; Pluripotent IL-3 and IL-5, interleukins hemapoetisk stamcell: Är den 3 and 5; LT-HSC, long-term hematopoietic stem cell; MEP, megakaryocyte-erythroid progenitor; ST-HSC, adulta stamcellen short-term hematopoietic som stem har cell; förmåga TPO, thrombopoietin. att regenereras och skapa nästa cell i hierarkin ST-HSCs Short term hematopoietic stem cell. Denna cell kan ge upphov till alla celllinjer men är comittad att fortsätta och kan således inte regenereras. Från ST-HSC bildas två linjer: CLP, common lymphoid progenitor à Lymfoida linjen Bcell linje T cell linje CMP, common myeloid progenitorà Myeloida linjen. Megakaryocyt- erytrocyt progenitor Erotrocyt Trombocyt Eosinofil progenitor Basofil progenitor Granulocyt- makrofagprogenitor 6

7 Neutrofil Monocytà makrofag Cytokiner: reglerar syntesen av de olika cellinjerna. Ffa Colony stimulating factors som stimulerar progenitorceller att syntetisera nya colonier. GM-CSF, granulocyt-makrofag stimulerande faktor G-CSF, granulocyt stimulerande faktor M-CSF, makrofagstimulerande faktor IL-3, bred stimulerande effekt. IL5, Eoisinofil stimulering Trombopoietin TPO, megakaryocytstimulerande Erytropoietin, EPO. Produceras av njuren (och till viss del levern). Hypoxi ger upphov till ökat uttryck av HIF-1alfaà ökad transkription av EPO mrna. Stimulerar erytropoesen, dvs syntesen av röda blodceller. EPO är essentiell för att bilda proerytroblasten. Blodbildande organ Röd benmärg: Sternum, vertebrae, Pelvis och proximala rörben. Erytropoes ST- HSCà CMP à MEP à BFU-E à Proerytroblast I steget mellan BFU E och proerytroblast behövs EPO och IL-3 ST-HSC CMP Table 18-2 Typi Red cell count ( Hematocrit (%) Hemoglobin (g/ Proerytroblast. Blå infärgning med stor kärna som nästan täcker hela cellen. I proerytroblasten finns inget hemoglobin. Tidig erytroblast à sen erytroblast Sen erytroblast Kärnexklusion à retikulocyt. 1. Ge mer plats för hemoglobin EPO Hemoglobin >95%. Exocytosis 2. För att göra erytrocyten mer of nucleus böjlig och smidig för att ta sig igenom trånga kapillärer. När mitokondrier och ribosomer lämnar Proerythroblast CFU-E Basophilic erythroblast Reticulocyte retikulocyten bildas erytrocyten vilken åker ut Figure i blodet Vid Erythropoiesis. hög erytropoes kan även retikulocyter åka ut i cirkulationen. MEP BFU-E Polychromatic erythroblast Orthochromatic erythroblast Loss of mitochondria and ribosomes Erythrocyte Mean red cell vo (fl/cell) Mean red cell he (pg/cell) Mean cell hemo concentration M Red cell distribut (%) White cell count Platelet count (1 7

8 utan karyokinesis Erytrocyten - Den vanligaste cellen i blodet. Bikonkava och anukleära. Formen gör att yta/ volym ration blir mycket större än om cellen varit rund. à maximera diffusinsytan. - Ca 7.5um i diameter. - >95% är hemoglobin. Detta innehåller hem och järn vilket binder syre - Innehåller karbanhydras vilket producerar HCO3- från CO2 och H2O - Innehåller Cl-HCO3- exchanger. - Spectrin (alfa och beta) innanför erytrocytens membran medför flexibiliteten och stabiliteten i erytrocyten. 3 viktiga funktioner: - transporterar O2 från lungorna till vävnaden - CO2 från vävnaden till lungorna. - Verkar som buffer i blodet då de tar upp H+ joner. Får energi från - Glykolys. 90%. Ger ATP. - Pentos- shunten 10% Anemi Brist av någon av nedanstående leder till brist av erytrocyter - Järn, krävs för hembildning i erytropoesen - folsyra, Folat. DNA syntes - VitB12, Kofaktor till folat och metyleringsprocesser. Dvs Åldrande erytrocyter fagocyteras av makrofager i mjälte, lever och benmärg. Hemoglobinet bryts ned enligt nedan: 8

9 Fe transferrin Hb syntes (i benmärg) Hb hem globin biliverdin bilirubin galla aminosyror Beskriv de lymfoida organens uppbyggnad samt funktion Det lymfatiska systemet består av celler, vävnad och organ som övervakar kroppens ytor och interna hålrum och reagerar på skadliga ämnen och avvikande celler. - Diffus lymfatisk vävnad, peyers plack i distal ileus. - Lymfnoder - Mjälten - Benmärg - Thymus Dessa tillsammans utgör immunsystemet Tonsillerna Tonsillerna är 3 stycken pariga organ: - Tonsilla palata halsmandlarna - Tonsilla pharyngea, adenoids på eng. Körtlar bakom näsan, mot örontrumpeten. - Tonsilla Linguialis, baktill på tungan. De är uppbyggda av retikulär bindväv som innehåller lymffolliklar. De bildar en ring runt munhålan Täckt av munhålans slemhinna, inbäddade under epitelet, och i epitelet kan, särskilt i patogent aktiverad vävnad, flertalet lymfocyter fylla ut det epiteliala lagret. 9

10 Lymfkärl De börjar blint i organ, mest talrika under epitel och slemhinnor. De tar bort vätska och partiklar från ECM när det hydrostatiska trycket i ECM överstiger det i lymfkärlen. Väggen i lymfkärl är väldigt permeabel vilket gör att stora molekyler som antigen, protein, fetter och celler kan ta sig in. Kärlen leder till lymfnoder som är den första vaktposten mot de agens som kommer in genom kärlen. Kärlen är uppbyggda enligt samma princip som blodkärl, ett inre endotel, muskellager och omgivande adventitia med bindväv. De har även klaffar som gör att vätskan inte kan gå i fel riktning. Lymfsystemet bidrar till ett lågt hydrostatiskt tryck i ECM. Lymfnod De är placerade med jämna mellanrum längs lymfkärlen. Ffa i axillerna, mesenteriet och vid könsorganen. Kan sägas vara koncentrerade ansamlingar av lymfocyter. Filtrerar lymfan och letar efter antigen som tagits upp. Huserar T-celler och aktivera B-celler. Större vaktposter än cirkulerande T- och B-celler. PatogenàBcellàplasmacellàantikroppar i blodet. Histologisk uppbyggnad av en lymfnod Små bönformade inkapsalade lymfatiska organ. 1mm-1/2cm. Kapsel av stram oregelbunden bindväv. Mellan Kapsel och Cortex finns randsinus, in mot parenchymet går paratrabekelsinus. Parenchym som består av cortex och medulla. Afferenta lymfkärl går igenom cortex och i cortex finns lymffolliklar med germinalcentra. I medulla finns flera sinus. Hilum går ut från medulla och innehåller efferenta lymfatiska kärl, vener och artärer. Filtreringen sker i märgen. Thymus Thymus- brässen. I mediastinum strax framför hjärtart. Thymus är omgärdad av en bindvävskapsel och är uppdelad i inkompletta lober. Stroma består av epiteliala celler. Cortex (ectoderm) och medulla (endoderm). Cortex är mörkare och omgärdar medulla som är ljusare. Färre lymfocyter mer epitelceller. Sinusoider, kärl, dendritiska celler och Hassalska kropparros/röda jämna cirklar i medulla. Dessa består av åldrande epiteliala celler. Cortex har fler lymfocyter och är mörkare. 10

11 Thymus är aktiv upp till puberteten varefter aktiviteten och storleken kommer att minska. Fettinlagring ökar i takt med ökad ålder. T-lymfocyterna mognar i thymus. Från benmärg àcortex i thymus. De saknar då CD receptorer vilka de får i cortex (både CD4 oh CD8) respektive medulla (där de differentieras till endast den ena typen). Ju längre in i medulla de kommer desto mognare är de. Pluripotent stamcellàlymfoid stamcellà immunoinkompetenta i blodbananàthymusà immunokompetenta CD4 eller CD8 celler till blodbanan. Blod-thymusbarriären T-lymfocyterna får inte komma i kontakt med blod (risk för påverkan av patogener och främmande organismer) under mognadsprocessen i thymus och därför finns en välutvecklad barriär mellan blodet och cortex. Denna består av: - Endotel med tight junctions i de kontinuerliga kapillärerna. - basalmembran och Pericyter i kapillärvägenn - Makrofager om något skulle ta sig igenom väggen - Epiteliala celler typ 1. Sitter ihop med tight/ occluding junctions. Mjälten/ Lien Röd och vit pulpa. Upp till vänster i buken, under costae Stor som en knytnäve och är det största lymfatiska organet. Stor blodtillförsel. Kontrollera blodet efter antigen. Mjälten sorterar även bort gamla erytrocyter mha makrofager. T- celler och monocyter samlar antigener från blodet och presenterar dem för B-celler i mjälten. B- cellerna differentieras då till plasmaceller vilka avger immunoglobuliner till blodet. Histologi Kraftig bindvävskapsel Trabekler som går in från periferin. 11

12 Mjälten består av röd och vit pulpa. Den vita pulpan ligger i centra omgärdad av den röda pulpan som är talrikast. I den vita pulpan finns en centralartär. T-och B-Lymfocyter. Den röda pulpan: Blodfilter för patogener och röda blodkroppar. Består av erytrocyter vilka färgas ljusare i rutin LM. Den röda pulpan finns av ett kontinuerligt sinussystem vilka bekläds av ett kubiskt epitel. Mellan sinusoiderna finns mjältvävnad som innehåller plasmaceller, makrofager blodceller och retikulära celler och fibrer. Även reservoar av röda blodkroppar. Den vita pulpan: Ig produktion- immunsvar. består ffa av leukosyter vilka färgas mörkare i rutin LM. Består av 4 komponenter: Centralarteriol, PALS T-celler som omger centralarteriolen, corona (innehållande B-celler, färgas mörkare) och ett germinalcenter. Diffust organiserad lymfvävnad. I.e MALT, mucosa associated lymphatic tissue. Innefattar accumuleringar av lymfatisk vävnad som inte är uppsamlade i en kapsel. Lymfocyter och andra celler av vävnaden finns i lamina propria och dess luckra bindväv (subepitelial vävnad). Denna vävnad linjerar hela magtarmsystemet, respiratoriska kanaler och genitalia. Cellerna i MALT reagerar på antigen och inducerar ett första immunsvar. Efter kontakt med antigenet transporteras de till lymfnoder där de prolifereras och differentieras àceller skickas tillbaka till lamina propria som effektor B-och T-lymfocyter. Ex. Peyers patches Redogör översiktligt för hemostasen, inkluderande blodplättarnas betydelse samt huvuddragen i koagulationen och fibrinolysen Virchow- patologins fader. Virchows triad- Tre bidragande orsaker till trombosbildning. Utan inneboende ordning: 1. Hyperkoagulabilitet. Förändrad sammansättning av blodet 2. Kärlväggen. Skada på endotelet 3. Hemodynamik. Blodtryck och flöde 12

13 Blodet hålls flytande inuti kärlen eftersom 1. Det inte kommer i kontakt med det negativt laddade kollagenet som ligger under endotelcellerna, vilket aktiverar intrinsic pathway, 2. Det inte kommer i kontakt med vävnadsfaktorer som utsöndras av skadade celler, vilka aktiverar extrinsic pathway. Kärlväggen Endotelceller uttrycker - PGI2 (prostaglandin) vilket verkar vasodilaterande och inhiberar trombocytaktivering och clotting. - Trombin stimulerar endotelcellerna att frisätta NO vilket ger inhibering av trombocytaggregation/ trombocytadhesion och trombocytaktivering. - Antitrombin inaktiverar trombin - tpa (tissue plasminogen activator) omvandlar plasminogen till plasminà bryter ned fibrin - Trombomodulin omvandlar protein C till APCà degraderar V och VIII Hemostas. Gr. hemo- blod, stasis, stående. Inhibering av blödning. Kan uppnås på fyra sätt. 1. Vasokonstriktion 2. Bildande av trombocytplugg 3. Koagulation 4. Ökat vävnadstryck. Minskar det transmurala trycket- trycket ihop kärlet och minskar dess radieà minskad flöde. Utnyttjas när man sätter tourniquet eller på OP för att förhindra blödning. Primär hemostas, Trombocytplugg Trombocyter, Blodplättar. Platelets. Livslängd ca10 dagar. Alfa- granula: Innehåller Won Willebrands factor, fibrinogen och koagulationsfaktor V. Dense core granula: ATp, ADP serotonin och Ca2+. A) Adhesion 1. Intakt endotel uttrycker bla NO, PGI2 och ADPas. Gör att trombocyter inte kan binda in. 2. Vid kärlskada, synliggörs kollagenet under endotelcellerna, endotelcellerna uttrycker VWF, Trombin och Tissue factor. B) Activation 3. Trombocyterna binder till VWF via GP 1b/1a à aktiveras à Phospholipas C aktiverasà Ca2+ influxà 4. Exocytsos av granula: VWF, och ADP, Ca2+, serotonin, ATP, + Cyclooxygenas (COX) vilket bryter ned arakidonsyra till tromboxan A2 (TXA2)- frisätts också. C) Aggreggation 5. De ämnen som tromboyterna frisätter aktiverar fler trombocyter och flera av trombocytreceptorerna verkar för att binda ihop fler. GPIIb/ IIIa 13

14 Primär hemostas (trombocytplugg) 6. à Primär hemostas/ trombocytplugg. (Ca2+, fibrinogen) Aspirin inhiberar cyclooxygenas vilket inhiberar clotting (trombocytaggregation) genom att vwf=von Willebrand faktor minska frisättningen av thromboxane A2. 14

15 Koagulation En blood clot ett koagel/ trombos (inuti kärl). Innehåller trombocyter och fibrinnät med erytrocyter, leukocyter och serum. Man skiljer på två olika sätt att initiera koagulationen: Extrinsic pathway Viktigast fysiologiskt. Aktiveras när blodet kommer i kontakt med ämnen som skadade vävnader/ celler har frisatt i blodet. Intrinsic pathway: aktiveras när blodet kommer i kontakt med den negativt laddade ytan under skadat endotel Båda vägarna följer en proteolytisk kaskad där en mängd prekursorer aktiveras och sedan aktiverar nästa prekursor osv. I flera steg sker en Vägarna möts i en common pathway vilken leder bildandet av trombin och fibrin. 15

16 12 klassiska koagulationsfaktorer Faktor I Fibrinogen Faktor II Protrombin Faktor III Tissue factor Faktor IV Kalcium Faktor V Faktor VII Faktor VIII Faktor IX Faktor X Faktor XI Faktor XII Faktor XIII Fibrinstabiliserande faktor Koagulationskaskaden Intrinsic pathway Alla faktorer finns tillgängliga i blodet. När faktor VII kommer i kontakt med de negativt laddade molekylerna under det skadade endotelet aktiveras à faktor VIIa. HMWK binder till och förankrar faktor VIIa till den skadade ytan. Faktor XI à faktor Xia Faktor IX(christmas factor)à faktor IXa Trombin klyver Faktor VIII à VIIIa a Faktor IXa+ VIIIa + Ca2+ fosfolipider = Tenas. Tenas konverterar faktor Xà faktor Xa Extrinsic pathway Initeras av faktorer utanför kärlsystemet. Icke vaskulära celler uttrycker membranproteinet tf tissue factor. Faktor III. Vid en kärlskada kommer faktor VII i kontakt med TF à VIIa Faktor VIIa + TF + Ca2+ skapar ett komplex. Har samma funktion som Tenas. Komplexet klyver faktor X à Faktor Xa. Common pathway Faktor Xa är det första proteaset i common pathway. Trombin klyver Và Va Faktor Xa + Va + Ca2+ skapar protrombinase. à protrombin à trombin. Trombin är central i koagulationskaskaden. 1. Aktiverar flera nedströms komponenter i kaskaden, ex protolyserar fibrinogenà fibrinmonomerer leder till fibrinpolymerisering. Trombin aktiverar även FXIII vilket tvärbinder fibrinpolymererna. 2. Positiv feedback uppströms i kaskaden. Skapa mer trombin och skapa mer av Va och VIIIa 3. Parakrina funktioner i hemostasen. a. Trombin gör så att endotelceller frisätter: NO, VWF, ADP, PGI2 och t-pa 16

17 b. Aktiverar trombocyter genom PAR-1. Antikoagulantiska faktorer, från endotelcellerna. Inhiberar koagulationen 1. Tissue factor pathway inhibitor TFPI. Binder till ett av komplexen i extrinsik pathway och hämmar proteasaktiviteten av faktor VIIa 2. Antithombin III ATIII: binder in till och inhiberar faktor Xa och Trombin. Heparin ökar bindningen mellan ATIII och dessaà inhiberar koagulationen. Heparin finns på endotelceller, i mastceller och i basophiler. 3. Thrombomodulin. Bildar ett komplex med trombin och inaktiverar detta. 4. Protein C. Aktiveras av trombin bundet till thrombomodulin. Inaktiverar kofaktor Va och VIIIa 5. Protein S. Kofaktor till protein C. Kupffercellerna i levern bidrar till hemostas genom att oskadliggöra aktiverade koagulationsfkatorer. Fibrinolys Nedbrytning av stabilt fibrinnät. Trombolys- nedbrytning av koagel, dvs hela processen. Plasminogen syntetiseras i levern. Fibrinolysen börjar med att plasminogen konverteras till plasmin. Detta görs av tissue plasminogen activator t-pa ( uttrycks av endotelceller) eller urokinase-type plasminogen activator u-pa (plasma). Plasmin är ett serinproteas som kan bryta ned både fibrin och fibrinogen. Fäster in på lysineresidues och hydrolyserar sedan fibrinet. Inaktiveras av alfa2-antiplasmin när plasmin inte är bundet till fibrin. Katekolaminer och bradykinin ökar nivåerna av cirkulerande t-pa Vitamin K-beroende protein Vitamin K är nödvändig för gamma- karboxylering av vissa glutaminsyror (Gla = gammakarboxyglutaminsyra). Utan detta kan de inte binda in Ca2+à koagulationen inhiberas. - Faktor II protrombin - Faktor VII - Faktor IX - Faktor X Antikoagulation - Protein C - Protein S Ger en kalciumbindande förmåga Warfarin (Waran) hämmar bildandet av Gla Plasmakoagulation in vivo 1. Initiering 2. Amplifiering 3. Propagering 17

18 Trombin koagulationsenzymet - Aktiverar trombocyter - Aktiverar FXI - Aktiverar kofaktorerna FVIII och FV - Omvandlar fibrinogen till fibrin - Aktiverar FXIII Fibrinogenstabilisering. 18