Kronisk Lymfatisk Leukemi. Stefan Norin Hematologiskt Centrum

Transkript

1 Kronisk Lymfatisk Leukemi Stefan Norin Hematologiskt Centrum

2 KLL - Epidemiologi Den vanligaste kroniska leukemin i västvärlden Mycket ovanlig i södra Afrika och Östasien Incidens 4/ /år 30% av alla leukemier Medianålder 72 år Nästan dubbelt så vanlig hos män

3 KLL - Epidemiologi Ca 500/år Ca 500/år Ca 250/år Svenska lymfomregistret,

4 KLL - Diagnoskriterier Klonal Lymfocytos > 5*10 9 /L Klonala B-celler som uttrycker CD5 och CD23 Typisk fenotyp (CD5+, CD19+, CD20dim, CD23+ CD200+ svagt uttryck av Immunglobuliner

5 KLL från vilken cell? (Zenz et al, Cancer, 2010)

6 Prognos vid KLL KLL upptäckts ofta av en slump i samband med blodprov av annat skäl 80% är asymptomatiska vid diagnos Många kan gå i decennier utan att behöva beh 1/3 behöver aldrig behandlas Andra progredierar snabbt Stort behov av prognostiska markörer

7 KLL Basal utredning Anamnes Hereditet, Andra sjukdomar (komorbiditet) B-symptom Status Lymfkörtelstatus! Lever/mjältförstoring?

8 KLL Andra undersökningar Diagnostik Flödescytometri på perifert blod (Benmärg eller lymfkörtel) Datortomografi Vid palpabla lymfkörtlar och misstanke om behandlingskrävande sjukdom Benmärgsprov om behandlingskrävande sjd Virusserologi inför behandling

9 Stadieindelning vid KLL Rai & Binet Baseras på kliniska fynd + blodprover, förutsäger prognosen dåligt för individuella patienter

10 Cytogenetik vid KLL Avvikelser hos ca 80% Vanliga aberrationer 13q-, 11q-, 17p-, +12 Traditionell karyotypering är svårt vid KLL då delande celler krävs Fluorescens in-situ hydridisering (FISH) eller array-cgh

11 Överlevnad (%) KLL - Cytogenetiska riskfaktorer 100 >50% av patienterna vid diagnos q deletion 40 11q deletion 20 0 ~7% av patienterna vid diagnos MEN 17p (p53) deletion Normal Månader 35-50% av återfalls-patienterna eller hos dem med refraktär sjukdom Döhner H et al., N Engl J Med 2000;343:

12 Från deletioner till mutationer Patienter med mutation av TP53- genen har lika dålig prognos som 17p- NOTCH1 11% vid diagnos Association med trisomi 12 Sämre överlevnad Ökad risk för transformation Ej i klinisk praxis (Rossi, Blood 2013)

13 Andra markörer Mutationsstatatus av immunglobulingener ZAP-70 CD38 LD + Otaliga andra. I klinisk rutin används främst FISH och p53-mutationsanalys

14 Varför sämre prognos vid 11q-/17p- 17p-/ p53mut mitokondrie Cytostatika 11q- p53 ATM kaspas DNA-skada

15

16 KLL - Symtom KLL Förstorade lymfkörtlar Splenomegali B-symtom Benmärgssvikt Hepatomegali Nedsatt immunförsvar Autoimmuna fenomen KLL - ackumulering av små mogna B-lymfocyter 16

17 Infektionskänslighet vid KLL Infektioner är ett vanligt problem vid KLL, främst vid avancerad sjukdom och beror på flera faktorer Hypogammaglobulinemi Defekt T-cellsförsvar Många KLL-aktiva droger (fludarabin, alemtuzumab) påverkar också T-cellsförsvaret Bakteriella infektioner, främst pneumoni är vanligast, men opportunistiska infektioner som CMV, aspergillus och pneumocystis är inte ovanliga vid avancerad KLL

18 Autoimmuna cytopenier Cytopenier orsakade av autoantikroppar är relativt vanliga vid KLL Autoimmun hemolys (AIHA) 5-15% ITP 1-5% Pure red cell anemia och autoimmun neutropeni är ovanliga Antikropparna är polyklonala Sannolikt relaterade till defekter i T- cellsförsvaret

19 Liksom alla lågmaligna lymfom kan KLL transformera till ett högmalignt lymfom Diffust storcelligt B- cellslymfom Hodgkin (ovanligt, oftast EBV-associerat) 2-16% av KLL-patienter Vanligare vid avancerad sjukdom Dålig prognos, långa remissioner möjliga Transformation

20 Behandling vid KLL Asymptomatiska patienter ska inte behandlas! Ingen längre överlevnad Ingen behandling är botande Undantag: Allogen stamcellstransplantation Långa remissioner möjliga (ibland år) Stor hänsyn måste tas till funktionsgrad och andra sjukdomar

21 KLL - Primärbehandling Study Regimen OR % CR % PFS (months) OS (months) US Intergroup, Rai et al 2000 CLL4, Eichhorst et al 2006 CLL8, Hallek et al 2010 * Not reached. Fludarabine vs Chlorambucil FC vs Fludarabine FCR Vs FC NR* NR NR NR OR 37 90% PFS månader Men Patientselektion + Biverkningar

22 Aktuella riktlinjer:

23 Behandling - Ej 17p-/p53mut Yngre utan komorbiditet Mål: Remission under längre tid (ca 5 år) < 65 år: Fludarabin- Cyklofosfamid-Rituximab (FCR) Effektivaste kombinationen Mest biverkningar > 65 år: Bendamustin- Rituximab Något mndre biverkningar, inte sämre PFS i denna åldersgrupp Äldre eller med komorbiditet Mål: Symptomlindring Klorambucil, eventuellt i kombination med en ant- CD20-antikropp (rituximab, ofatumumab eller obinotuzumab)

24 Behandling 17p-/p53mut/refraktär KLL Ibrutinib Tyrosinkinashämmare riktad mot BTK Del i BCR-signalsystemet som är konstitutivt aktivt vid KLL Kontinuerlig behandling Relativt lite biverkningar Hög kostnad Överväg allogen stamcellstransplantation vid respons

25 Cinderella is becoming a star (Federico Cagliaris-Cappio, Mol med 2009)

26 Nya behandlingsalternativ (för 2 år sedan) Flera nya möjligheter att behandla KLL: Tyrosinkinashämmare: (Ibrutinib, Idelalisib) Monoklonala antikroppar (Obinutuzumab) Immunmodulerare: Lenalidomid Antisense molekyler: Oblimersen BCL-2 inhibitor (ABT-199) Godkända läkemedel

27 CLL: targets and small molecule inhibitors in pipeline Ikaros/Ailos: Lenalidomide (phase III trials), CC-122 CDK inhibition: flavipiridol, (TLS) incl CDK2, 7 and 9 inhibition: dinaciclib Bcl-2 inhibition: oblimersen, SPC2996 (anti-sense), ABT-263, ABT-199(venetoclax), PNT-2258, MLN2238 PKC inhibition: enzastaurin (failed in phase III maintenance DLBCL, ASH-13, n=758) PI3-K inhibition: BEZ235 d+mtor), TGR1202 (d), idelalisib, AMG-319 (d), IC87114 (d), BAG956 (d+pkd1), PWT-143 (a+mtor), IPI- 145/duvelisib (d+g), rigosertib, SAR (voxtalisib,xl-765) (a+b+g+d+mtor), Bay (d+a), IBL-202, BGT226 (PI3K+mTOR), PI-103 (PI3K+mTOR), BKM120 (panpi3k) mtor inhibition: siro-, temsiro- and everolimus HDAC-inhibitors: vorinostat (SAHA),valproic acid, MGCD-0103 (0/22 PR) HSP 90/ZAP-70 inhibitors: CNF-2024, SNX-7081, 17-DMAG (alvespimycin) p53 restoration/activation: Nutlin-3, APR-246, RG7112 (MDM2 inhib), PARP (ATM): AZD2881 (olaparib), ABT-888, AZD-2281 Src/Abl (RTK) inhibitor: dasatinib, bosutinib VEGF, RAF inhibition: sorafenib, vatalinib, pazobinib Lyn kinase inhibition: bafetinib AKT inhibition: MK-2206 CK2 inhibition: CX-4945 NF-kB: MLN4924 (Nedd8-inhibitor) MTA (microtubule targeting agents): PBOX-15 SYK inhibition: fostamatinib, entospletinib (GS-9973), TAK659 Kan cytostatika undvikas i framtiden? Brutons TK inhibition: ibrutinib, (CC-292), ONO/GS-4059, ACP-196, CGI-1746, RN486, GDC-0834, LFM-A13, CNX-774 ROR-1 (RTK) : KAN-xxx, Wnt-5A/B inhibitors (DMF) Axl (RTK) R428, bosutinib BMS777607, LDC2636 Survivin suppression: YM155 PIM kinase inhibition K00135, K00486 MEK 1/2 inhibition MEK-162

28 Sammanfattning Vanligaste leukemin i västvärlden Oftast inga symtom vid diagnos Extremt varierande förlopp Behandling vid symptom Behandlingen måste styras av komorbiditet Infektioner vanliga

29 Frågor?