Antiinflammatoriska och immunomodulerande läkemedel

Transkript

1 Antiinflammatoriska och immunomodulerande läkemedel Farmakologi, Fristående kurs, Maj 2016 Föreläsare: Camilla I. Svensson, PhD Översikt Lektion 1. Lektion 2-3. Lektion 4. Lektion 5-6. Lektion 7-8. Inflammation kort översikt NSAID och paracetamol Glukokortikoider Immunomodulerande läkemedel: Behandling av reumatoid artrit, inflammatoriska tarmsjukdommar LM vid organtransplantation och gikt 1

2 Lärandemål Lektion 1-3: Paracetamol och NSAID Efter dagens föreläsning kunna: 1. Redogöra för NSAIDs verkningsmekansim 2. Beskriva prostanoiders fysiologiska funktion i samband med svullnad och skydd av magtarmkanalen, och diskutera biverkningar relaterade till dessa funktioner i samband med användande av NSAID preparat 3. Känna till för- och nackdelar med acetylsalicylsyra och andra NSAID preparat 4. Förklara varför acetylsalisylsyra och paracetamol är toxiskt vid höga doser 5. Diskutera kring COX-2 selektiva hämmare är de bättre eller sämre än klassiska NSAID preparat? Kroppens tre försvarslinjer Mekaniska och kemiska barriärer medfödda immunsystemet Förvärvade immunsystemet 2

3 Infektioner, cellskada och immunreaktioner kan orsaka inflammation Infektioner Cellskada, t.ex. pga: -Ischemi - Strålning - Mekanisk skada Immunreaktioner -allergi -autoimmunitet Inflammationsframkallande signaler Infektioner bakterier: cellvägg svampar: cellvägg virus: DNA och RNA Cellskada frisättning av substanser som normalt är dolda inne i cellerna, tex - DNA, ribosomer, mitokondrier Allergi ofarliga ämnen i omgivningen såsom födoämnen och pollen Autoimmunitet egna celler och vävnader Inflammationsreaktionens fyra kardinalsymptom 1. Värme: ökad genomblödning 2. Rodnad: ökad genomblödning 3. Svullnad: utflöde av vätska från blodbanan 4. Smärta: frisättningen av algesiska substanser som retar smärtreceptorer i vävnaden 3

4 Kärldilatation och permeabilitetsökning glattmuskelcell vasodilatation Värme, rodnad (vasodilatation) - prostaglandin I2 (PGI2) - prostaglandin E2 (PGE2) - Bradykinin - Histamin - NO endotelcell Ökad kärlpermeabilitet Svullnad (ökad kärlpermeabilitet) - Leukotriener - Bradykinin - Histamin - Serotonin - platelet activating factor Rekrytering av inflammatoriska celler från blodbanan Frisättning av cytokiner från vävnadsbundna (makrofager, mastceller) och blodburna celler Exempel på viktiga cytokiner: - Tumor necrosis factor - Interleukin-1 - Interleukin-6 4

5 Förvärvat specifikt immunsvar IL-2 B-cell IL-4 IL-6 IL-10 IgM IgG IgA IgE IgD humoralt svar TCR IL-2 T H, 1,2 APC MHCII antigen CD4 T H IL-2 IL-12 M M M makrofagaktivering lysosmala enzymer radikaler cellulärt svar Cycloocygenase (COX) 5

6 COX isoformer COX-1 COX-2 COX-3 (COX-1b) Uttryckssätt: Uttrycksplats: COX isoformer COX-1 COX-2 COX-3 (COX-1b) Uttryckssätt: Konstitutivt Inducerbart Inducerbart? Uttrycksplats: de flesta celler Inflammatoriska celler Endotelceller Njure (konstitutivt) Testis (konstitutivt) CNS (konstitutivt) CNS 6

7 Prostanoid syntes och prostanoid receptorer Fosfolipas A2 Cyclooxygenas Cyclooxygenas PGD2 isomeras PGF2a isomeras PGE2 isomeras PGI2 syntas TXA2 syntas 7

8 Prostanoider - Funktioner Effekt på blodkärl - bidrar starkt till ökat blodflöde PGE 2,PGI 2 : relaxera kärlens glattmuskulatur vasodilatation PGI 2 : TXA: motverkar trombocytaktivering och blodproppsbildning. aktiverar, aggregerar trombocyter stimulerar blodproppsbildning Smärta PGE 2, PGI 2 : sensibiliserar smärtreceptorer Feber PGE 2,PGI 2 : medierar feberreaktionen (temperaturcenter i hypothalamus) Skyddande effekt på magslemhinnan PGE 2, PGI 2 : vasodilatation ökad blodgenomströmning i slemhinnan ökar produktion av skyddande mukus minskar bilding av saltsyra Kärldilatation och permeabilitetsökning glattmuskelcell vasodilatation Värme, rodnad (vasodilatation) - prostaglandin I2 (PGI2) - prostaglandin E2 (PGE2) - Bradykinin - Histamin - NO endotelcell Ökad kärlpermeabilitet Svullnad (ökad kärlpermeabilitet) - Leukotriener - Bradykinin - Histamin - Serotonin - Platelet activating factor 8

9 NSAID - Non steroidal anti-inflammatory drugs: cyclooxygenase (COX) inhibitorer Fosfolipider NSAID Arakidonsyra phospholipase A 2 cyclooxygenase-1/2 lipoxygenase Prostaglandiner t.ex. PGE 2, PGI 2, PGD 2 Tromboxan A 2 Leukotriener NSAID-preparat 1. Antipyretiska (febernedsättande) 2. Analgetiska (smärtstillande) 3. Anti-inflammatoriska (minskar svullndad) Behandlingsområden: Febernedsättande Tillfällig smärtlindring Anti-inflammatorisk behandling (ofta långvarig, t.ex vid artrit) 9

10 NSAID-preparat Generiskt namn Produktnamn Acetylsalicylsyra Albyl, Aspirin, Bamyl, Magnecyl, Treo Ibuprofen Diklofenak, Ketoprofen Ketorolak Alindrin, Brufen, Ibumetin, Ipren, Diklofenak, Eeze, Flector, Voltaren Ketoprofen, Orudis, Siduro, Zon Toradol Naproxen Nabumeton Indometacin Celecoxib Etoricoxib Naproxen, Naprosyn, Pronaxen, Aloxen, Eox Relifex Confortid, Indomee Celebra Arcoxia NSAID-preparat Generiskt namn t 1/2 (h) Verkningsmekanism Kommentar Acetylsalicylsyra 0,25 (3-4 for aktiv metabolit) Irreversibel COX-1 och COX-2- inhibition Ej rek 1:a val pga GI-biverkningar Ibuprofen Diklofenak, Ketoprofen COX-1 och COX-2 inhibition Ibuprofen godkänt för barn > 3 mån diklofenak något högre risk för hjärtinfarkt och stroke. Finns som tablett, enterotablett, gel, suppositorie, injektionsvätska, ögpndroppar Nabumeton Naproxen Indometacin COX-1 och COX-2 inhibition Naproxen förstahandsval Nabumeton pro-drug, aktiv metabolit 6-MNA Celecoxib 8-12 COX-2-inhibition Ökad risk stroke och hjärtinfarkt, färre GI-biverkningar 10

11 Acetylsalicylsyra (ASA) 1828 Salicin isoleras från sälgbark, bitter gul substans 1853 ASA syntetiseras för första gången 1896 Forskare på Bayer observerar att ASA är mindre irriterande än salicylater 1899 Bayer registrerade ASA som Aspirin 1971 John Vane visar att ASA hämmar prostaglandinproduktion 1982 Nobelpriset till John Vane, Bengt Samulesson, Sune Bergström för upptäckter kring eikosanoider 1990 Två former av COX identifieras, COX-1 och COX-2 Acetylsalicylsyra (ASA) Hämmar COX-1 och COX-2 irreversibelt Anitpyretiskt, analgesiskt, anti-inflammatoriskt (0.5-1g x 3 / dygn ) Arteriell trombosprofylax ( g / dygn) (Trombocyter saknar celkärna - ej nybilda COX1 TXA 2 produktion ) Biverkningar: gastrit ökad blödningstid Reyers syndrom (ovanligt) Svag syra, absorberas snabbt i magsäck och tunntarm Hydrolyseras till salicylsyra, samma farmakologiska egenskaper som ASA ASA utsöndras huvudsakligen via njurarna som fritt eller konjugerat salicylat. 11

12 Trombocyter Arakidonsyra ASA Arakidonsyra COX-1 Prostaglandin G 2 and H2 Trombocyter kan ej nybilda COX-1 ASA COX-1 Prostaglandin G 2 and H2 TXA syntetas TXA syntetas Tromboxan A 2 Tromboxan A 2 Trombocytaktiverande! Trombocythämmande! Endotelceller Arakidonsyra COX-2 Prostaglandin G 2 and H2 PG syntetas ASA Arakidonsyra ASA COX-2 Prostaglandin G 2 and H2 PG syntetas COX-2 nybildas i endotelceller Arakidonsyra PG syntetas COX-2 Prostaglandin G 2 and H2 PGE 2, PG I 2, PGE2, PGI 2 PGE2, PGI 2 Trombocytaktiverande! Trombocythämmande! Trombocythämmande! Trombocythämmande! ASA - intoxikation Mild: Salicylism (hög terapeutisk dos) Symptom: Illamående, magont, kräkning, CNS biverkningar: yrsel, öronsus, hörselnedsättning Akut: g vuxna, 2-5 g små barn, 2-3 g sjuka barn Symptom: feber, hypo/hyperventilering, hallucinering, förvirring, seizures, koma, cerebralt ödem, lungödem Behandling: + Ventrikelsköjning + Kol i upprepade doser (förkortar halveringstiden). + Bikarbonatinfusion vilken ger alkalinisering av urin och en jonfälla för salicylsyra skapas (utsöndring av salicylsyra påskyndas därmed). + Rehydrering 12

13 ASA - hög terapeutisk dos CO 2 + H 2 O H + HCO 3-2H + + CO 3 2- ASA stimulerar andningscentrum O 2 CO 2 ph = resp. alkalos CO 2 + H 2 O H + HCO 3-2H + + CO 3 2- CO 3 2- ut via urinen ph normalt = komp. metabol acidos CO 2 + H 2 O H + HCO 3-2H + + CO 3 2- Respiratorisk alkalos = lungorna gör sig av med koldioxid för effektivt - lägre halt löst CO 2 i blodet Metabol acidos = ansamling av sura metaboliter tex pga förlust av CO 2-3 eller ändrad kolhydratmetabolism via urinen ASA - toxisk dos ASA ger initialt kraftig stimulering av andningscentrum (medulla) O 2 CO 2 andningsdepression Hög dos (och lång exponering) av salicylater har motsatt medulla effekt ger andningsdepression CO 2 ackumulering ph CO 2 + H 2 O H + HCO 3-2H + + CO 3 2- = respiratorisk acidos (svår att kompensera för) Vid hög dos 0-te ordningens kinetik salicylater ansamlas (sur metabolit) ASA störning i kolhydratmetabolism ackumulering av pyruvatsyra, mjölsyra etc ( uncoupling av oxidativ fosforylering) metabol acidos livshotande tillstånd 13

14 NSAID biverkningar NSAID GI-biverkningar Gastrointestinala (vanligaste förekommande) - gastrisk dyspepsi: magsmärtor, obehag, illamående sura uppstötningar, halsbränna - peptiskt ulkus: slemhinneblödningar i magsäck eller tolvfingertarm Orsak: lokal hämning av PGE 2 och PGI 2 produktion sura NSAIDs direkt effekt på slemhinnan Peptiskt ulcus orsakat av NSAID Risk: Tillfällig användning: 5% Långtidsanvändning: 15-60% (1,5 % potentiellt livshotande med perforation, blödning) Skydd mot NSAID-inducerade GI-biverkningar -protonpumpshämmare (omeprazol) -prostaglandinanalog (misoprostol) - -H2-receptorantagonist (ranitidine) 14

15 NSAID - biverkningar forts. Blödning Förlängd blödningstid, 4-7 dagar. Gäller framför allt ASA. Orsak: reducerad TXA 2 syntes - minskad aggregation av trombocyter Kontraindikation: Ulcus, koagulationsrubbningar Njursvikt Vasokonstriktion i njuren reducerad njurgenomblödning Orsak: reducerad lokal PGE 2, PGI 2 syntes i njuren minskad vasodilatation Förvärrad hjärtsvikt Minskad njurgenomblödning renin angiotensin aldosteron vasokonstriktion (upprätthåller BT), normalt skyddas njuren med lokal PG produktion Aldosteron ökar retention av natrium och vatten blodvolymen ökar ökad volymsbelastning på hjärtat Orsak: reducerad lokal PGE 2, PGI 2 syntes i njuren minskad vasodilatation Allergiska reaktioner NSAID - biverkningar forts. - Hud: urtikaria (nässelutslag), pruritus (klåda), purpura (rödlila utslag) Orsak: okänd - Astma: (ASA-inducerad vanligast) Orsak: ansamling av leukotiriener bronkonstriktion 15

16 NSAID - graviditet och förlossning Kan minska möjlighten till graviditet - implantation av ägget är delvis beroende av prostaglandiner Förlossnings- och fosterpåverkan - intrauterin stängning av ductus arteriosus - akut hypertension hos fostret - förlängt, uppskjutet förlossningsarbete - ökad risk för blödningar hos moder och foster under förlossningen NSAID exempel på LM interaktioner Warfarin: NSAID-preparat och warfarin metaboliseras av samma enzym, CYP2 C9 plasmaconcentration wafarin höjs, förhöjd blödninsrisk Metotrexat: NSAID minskar clearance av metotrexat (tubulära sekretionen av metotrexat hämmas). Vid högdosbehandling med metotrexat undviks därför samtidig användning av NSAID-preparat. Probenicid: ASA-specifik. ASA minskar utsöndring av urinsyra och motverkar således effekten av probenicid 16

17 Jakten på COX-selektiva inhibitorer COX-1 Konstitutivt uttryckt i de flesta vävnader - house-keeping functions Skyddande funktion i magsäck och njure COX-2 Inducerbart i inflammatoriska celler Konstitutivt uttryckt i njure, testis och CNS I CNS, COX-2 kopplat till smärtsensitisering COX-1 and COX-2 inhibition 17

18 Ökad risk för tromboembolism med Coxiber - COX-2 selectiva inhibitorer Trombocyt Arakidonsyra TXA syntetas COX-1 Prostaglandin H 2 Endotelcell Arakidonsyra celecoxib COX-2 Prostaglandin H 2 PGI 2,PGE 2 syntetas Tromboxan A 2 PGI 2 PGE 2 Trombocytaktiverande Trombocytaktiverande COX-1 COX-2 Uttryckssätt: Konstitutivt Inducerbart Uttrycksplats: Magsäck Trombocyter Njure de flesta vävnader Inflammatoriska celler Endotelceller Njure (konstitutivt) CNS (konstitutivt) Hämmas av: Terapeutisk effekt: Biverkningar vid inhibition: 18

19 COX-1 COX-2 Uttryckssätt: Konstitutivt Inducerbart Uttrycksplats: Magsäck Trombocyter Njure de flesta vävnader Inflammatoriska celler Endotelceller Njure (konstitutivt) CNS (konstitutivt) Hämmas av: Klassiska NSAID Klassiska NSAID Coxiber Terapeutisk effekt: Biverkningar vid inhibition: Antitrombotisk Gastrisk dyspepsi Peptiskt ulkus Blödning Njursvikt Intoleransreaktion Analgetisk Antipyretisk Antiinflammatorisk Trombos Njursvikt Leukotriener som target för anti-inflammatoriska preparat Fosfolipider phospholipase A 2 Arakidonsyra cyclooxygenase lipoxygenase Prostaglandiner Leukotriener LTA4 Montelukast (Singulair) leukotrien receptor antagonist kemotaktiskt LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 Bronkokonstriktorer, ökar kärlpermeabiliteten 19

20 Paracetamol Alvedon, Panodil, Reliv Funnits på marknaden i cirka 50 år, Verkningsmekansim ej klarlagd (COX-3?) Hämmar feber och smärta, ej anti-inflammatoriska egenskaper (ej NSAID) Har ej effekter på GI systemet eller trombocyter Absorberas väl vid oral administrering, t 1/2 =2-4h Metaboliseras i levern, konjugeras med glukuronid eller sulfat Få biverkningar i terapeutiska doser Kan användas vid graviditet och amning Höga doser paracetamol (10-15 g) är levertoxiska och kan vara dödlig Terapeutisk dos: Toxisk dos: paracetamol 95% CYP450 2E1 OH Sulfate Glucuronide paracetamol mättat OH Sulfate Glucuronide CYP450 2E1 [NAPQI] utsöndring via urin [NAPQI] utsöndring via urin glutation glutation tar slut icke-toxiskt konjugat icke-toxiskt konjugat utsöndring via urin utsöndring via urin ackumulering av NAPQI toxisk kinon >12h utan antidoter potentiellt dödlig leverskada NAPQI: N-acetyl-p-bensokinon-imin 20

21 Behandling vid paracetamol intoxikation: Inom 4 timmar: magpumpning Inom 8 timmar: - acetylcystein (i.v.) eller methionine (p.o): antidoter som ger ökad glutationsyntes i levern Glukokortikoider 21

22 Lärandemål Lektion 4: Glukokortikoider Efter föreläsningen kunna: 1.Redogöra för mineralkortikoiders effekter och användning 1.Jämföra naturligt förekommande glukokortikoider med syntetiska analoger, redogöra för effekter och användingsområde 1.Förklara hur produktionen av glukokortikoider styrs 2.Förklara hur glukokortikoider kan påverka både det medfödda och det förvärade immunsystemet 3.Disskutera kring typiska biverkningar som kan uppstå när glukokortikoider ges systemiskt och ge exempel på hur dessa kan undvikas genom lokal behandling användingsområden Steroidhormoner Mineralkortikoider: e.g. aldosteron - binder mineralkortikoidreceptorer - receptorer finns i specifika vävnader - huvudfunktion: reglera elektrolyt- och vätskebalans kolesterol Glukokortikoider: e.g. kortison - binder till glukokortikoidreceptorer - receptorer finns i alla celler, - huvudfunktion: reglera metabola och immunologiska processer Könshormoner 22

23 Aldosteron och mineralkortikoidreceptorer 1949 Addisons sjudkom Mineralkortikoider viktig roll i reglering av vatten och saltbalans: - ökar resorption av natrium och vatten i njurarna - ökar utsöndring av kalium Glukokortikoider - gluco = söt, cortex = bark - kortisol: verksam glukokortikoid hos människa (vuxen bildar mmol/dygn) - kortison: samlingsbeteckning för hormon som bildas i binjurebarken och preparat av typen glukokortikosteroider - kortisolproduktion regleras av hypotalamus, hypofysen och binjurarna via feedback system -livsviktiga funktioner: - stimulerar glukoneogenes, glykogenolys - effekter på salt-vatten balansen - dämpa inflammatoriska reaktioner - dämpa immunsystemet Hypotalamus talet: extrakt från grishypofyser botade RA och astma Hypofys - glukokortikoider framställs idag på konstgjord väg - lokalbehandling minskar biverkningarna dramatiskt Binjure lever, adipocyter, muskler, lymfocyter osv 23

24 Glukokortikoider har ett brett användningsområde Immunosuppressiv behandling av inflammatoriska och autoimmuna (t.ex reumatoid artrit) Sjukdommar i matsmältningsorganen (inflammatoriska tarmsjukdommar) Sjukdommar i luftvägarna (astma, KOL) Eksem och allergier Immunosuppresion vid organtransplantation Substititionsbehandling (Addisons sjukdom) Syntetiska glukokortikoider, forts. Substans Relativ antiinflammatorisk styrka Relative natrium retention Kortisol/kortison t 1/2 Comment Prednisolon :a hands val vid systemisk behandling Prednison Prodrug, omvandlas till prednisolon Metylprednisolon Triamcinolon Rek. vid intraartikulär injektion (minskad smärta, längre effekt Dexametason Betametason Fludrokortison Används för mineralkortikoidsubstitution Aldosteron Endogen mineralkortikoid 24

25 Glukokortikoiders molekylär verkningsmekanism cytokiner TNF, IL-2 enzymer COX, inos inflammatoriska mediatorer: - cytokiner -PG -NO etc. AP-1: Activating protein 1 NF B: Nuclear factor kappa B rekrytering av inflammatoriska celler Glukokortikoiders molekylär verkningsmekanism Glukokortikoider AP-1 NF B (transkriptionsfaktorer) adhesionsmolekyler Glukokortikoidreceptors + - GRE GRE: glucocorticoid response element AP-1 NF B cytokiner TNF, IL-2 enzymer COX, inos inflammatoriska mediatorer: - cytokiner -PG -NO etc. anti-inflammatoriska mediatorer: - IL-1 receptor antagonist - Annexin-1 rekrytering av inflammatoriska celler 25

26 Minskad syntes av pro-inflammatorisk faktorer Hindrar transkription genom att binda och hindra transkriptionsfaktorer från att initiera proteinsyntes Exempel: Matrix metalloproteinases IL-2 AP-1 Adhesionsmolekyler Mediators: TNF, IL-1, IL-6, IL- 8, Rantes Enzymes: COX, inos TM: transcriptional maschinery TNF: tumor necrosis factor IL: interleukin inos: inducable nitric oxide syntase Negative feedback -> minskad kortisol produktion GR transrepression Minskar pågeående transkription genom att binda till negativa glucokortikoid response element (ngre) vilket gör att transkriptionsfaktorer lämnar sin position på DNA Exempel: ACTH prekursor TM: transcriptional machinery TF: transcription factorsn ngre: egativa glucokortikoid response element 26

27 Ökad syntes av anti-inflammatorisk faktorer GR transaktivering Ökar transkription genom att binda till glucokortikoid response element (GRE) Exempel: Annexin-1 (lipokortin-1) IL-1 receptor antagonist Neuroendopeptidase I B (NF- B inhibitor) Glukokortikoioder minskar eikosanoidsyntes Fosfolipider Annexin-1 Ökad syntes av Annexin-1 glukokortikoid fosfolipase A 2 Minskad syntes av COX-2 glukokortikoid Arakidonsyra cyclooxygenase lipoxygenase Prostaglandiner t.ex. PGE 2, PGI 2, PGD 2 Tromboxan A 2 Leukotriener Annexin-1 kallas också lipokortin 27

28 Glukokortikoider har immunosuppresiv effekt Hämmar syntes av IL-2: Hämmar proteinuttryck av cytokiner som tex IL-2 lägre proliferation av T-celler Hämmar B-cells expansion och syntes av antikroppar eftersom B-cells aktivering kräver T-cellsaktivering Induktion- och effektorfas för lymfocytaktivering 28

29 Förvärvat immunsvar glukokortikoider ciklosporin IL-2 B-cell IL-4 IL-6 IL-10 IgM IgG IgA IgE IgD humoralt svar TCR IL-2,2 APC MHCII antigen CD4 T H IL-2 IL-12 M M M cytostatika makrofagaktivering lysosmala enzymer radikaler cellulärt svar Glukokortikoider metabola effekter Kolhydrater: Proteiner: Lipider:. minskar upptag och användande av glukos, ökad glukoneogenes kan ge upphov till hyperglycemi ökad katabolism, minskad anabolism ökad lipolys redistribution av fett 29

30 Cushings syndrom Glukokortikoidbiverkningar Symptom Ökad infektionsrisk, förvärrar etablerade infektioner Orsak Utsättningsreaktion vid abrupt avslutad terapi Hyperglykemi, nedsatt glukostolerans Hämmad längdtillväxt hos barn Förtunnad hud, försämrad läkning av sår Benskörhet Myopati, atrofi, svaghet Gastrointestinala blödningar Förändring av kroppsform: månansikte, ökad bukfetma, buffalo hump, smala armar och ben 30

31 Lokal behandling! minskar risken för glukokortikoidbiverkningar dramatiskt!!! Lokal behandling! minskar risken för glukokortikoidbiverkningar dramatiskt!!! Salva, kräm Ögondroppar Örondroppar Injektion in i led Aerosol och spray för inhalation (lungor, näsa) Rektalskum 31

32 Glukokortikoider - ASTMA [Beklometason (Becotid mfl), budesonid (Pulmicort), flutikason (Flutide), Mometason (Asmanex)] Revolutionerat behandlingen av astma! - hämmar bildning av inflammatoriska mediatorer (cytokiner, PG) - minskar rekrytering av leukocyer. Förhindrar ej histaminfrisättning direkt, reducerar ej bronkialkonstriktion ej snabb effekt, används profylaktiskt Lokal adm (inhalering) reducerar biverkningsprofilen. Deposition i munhåla kan ge candidainfektion i munslemhinnan, dysfoni. Glukokortikoider - Allergisk rinit Budesonide (Rhinocort mfl), flutikason (Flutide), mometason (Nasonex) Allergisk rinit: allergisk reaktion inflammation i näsans slemhinna, klåda i näsan, nysningar, vattning snuva, täppt näsa Glukokortikoid-spray: lokal effekt, minskar inflammatoriska processer - lilla mängd som sväljs absorberas dåligt från magtarmkanalen -<0,1% systemisk biotillgänglighet, ej påvisas i plasma Biverkningar: skör slemhinn/hud, irritation i halsen, irritation, brännande känsla och sår i närshålan 32

33 Lärandemål Lektion 4-8: Immunomodulerande läkemedel och cytokinblockare Efter föreläsningen kunna: 1.Beskriva symptomatisk och sjukdomsmodifierande behandling av reumatoid artrit. 2.Beskriva behandling av ulcerös colit och Crohns sjukdom. 3.Beskriva vad ett biologiskt läkemedel är och ge exempel på biologiska läkemedels farmakologiska verkningsmekanimser som dem antiinflammatorisk och imunomodulerande effekt 4.Disskutera olika angreppspunkter som används famakologiskt för att minska T-cells och B-cells aktivitet 5.Diskutera patogenes vid gikt och redogöra för symptomatisk behandling och farmakologiska metoder, verkningsmekanismer, för att sänka urinsyrakoncentrationen i blod Reumatoid artrit Kronisk inflammation i ledkapslar, symetrisk Symptom: ledsvullnad, ledömhet, leddeformering, rodnad, rörelsesmärta, morgonstelhet, Autoimmun sjukdom, men vet ej vilket antigen immunsystemet reagerar emot Ledkapseln infiltreras med stor mängd lymfocyter, plasmaceller och makrofager (producerar matrix metaloproteaser, IL-1, TNF), pannus, leder till destruktion av ledbrosk och skelettben 33

34 Farmakologisk behandling av RA Viktigt att sätta in behandling direkt vid fasttäld diagnos Målsättning - lindra smärta (symptomdämpande): paracetamol, NSAID, COX-2 inhibitorer, opioider - behålla rörlighet i lederna: (DMARD, lokala glukokortikoider, sjukgymnastik) Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs (DMARDs): cytostatika (metotrexat, ciklosporin), biologiska LM äldre läkemedel (sulfasalazin, klorokinin, guldsalter) Behandlingsstrategi vid RA Lågaktiv sjukdomsaktivitet Metotrexat mg / vecka (cytostatisk dos upp till 2 g / per behandling) Medelhög sjukdomsaktivitet Metotrexat mg / vecka. Om metotrexat ger effekt, men effekt otillräcklig, kombinera med andra DMARDs (TNF hämmare 1:a val) Om metotrexat ej ger effekt eller ej tolereras övervägs kombination med eller byte till biologiska LM eller sulfasalazin Hög sjukdomsaktivitet: Blanda enligt ovan, lägg till peroral lågdos kortison (e.g. 10 mg prednisolon/dag). Vid kortisonbehandling ges också osteoporosprofylax. 34

35 LM för behandling av RA - metotrexat antimetabolit, folsyraanalog - - cytokinblockare TNF, IL-1 och IL-6 blockare - T-cells minskad T-cells aktivering - B-cells CD-20 medierad celldöd - sulfasalazin enzymhämmare - ciklosporin IL-2 hämmare - klorokinfosfat lysozomhämmare - guldpreparat hämmar neutrofila och mononukleära cellers funktion (oklar mekanism) - glukokortikoider Immunomodulerande LM för behandling av reumatoid artrit rituximab glukokortikoider ciklosporin IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 B-cell TCR IL-2,2 makrofag aktivering cytokinfrisättning APC MHCII antigen CD4 T H M IL-2 IL-12 M M sulfasalazin guldsalter klorokinfosfat abatacept metotrexat etanercept infliximab adalimumab anakinra tocilizumab 35

36 Metotrexat (Metoject, Metotab) - Tas upp i cellen via samma transportsystem som folaterna konkurrens - Minskar RNA and DNA syntes och hämmar därigenom celldelning. - Alternativ effekt Hämmar adenosindeaminase adenosinkonc ökar - adenosinreceptor aktivering hämmar IL-2 sekretion - hämmar T-och B-cell aktivitet (lågdos effekt?) p.o., i.m., s.c., i.v. en gång per vecka, effekt efter 4 6 veckor, Folsyrasubstitution ges, ej samma dag som metotrexat. Teratogent, utsätts 3 mån före planerad graviditet 1:a hands prep. Mild biverkningsprofil. Vanliga biverkningar: Illamående Mindre vanliga biverkningar: leverpåverkan, benmärgshämning, pneumonit Cytokinblockare One of the greatest conceptual breakthrough in treatment for severe chronic inflammation Biologiska LM: rekombinanta antikroppar och proteiner, sjukdoms-modifierande effekt genom att mycket specifikt binda cytokiner, kemokiner eller receptorer på celler i immunsystemet. Dyra att tillverka Biverkningar: viss ökad infektionsrisk Vad avser långsiktiga biverkningar är kunskapen ofullständig och bilden komplex Studier visar: - skyddseffekt mot akut hjärtinfarkt - ökad risk för hjärtsvikt - ökad risk för olika cancerformer - data som pekar på minskad risk 36

37 Biologiska LM: TNF-blockare Extracellulära delen av TNFreceptor (p75), human Fc delen av IgG1, human Etanercpt (Embrel) Rekombinant protein, dimer av TNF receptor länkat till Fc regionen av IgG1 (Fc delen ger längre t 1/2 i serum) Etanercept har högre affinitet för TNF än endogen receptor, hindrar TNF att verka på membranbundna TNF receptorer Administreras subkutant 2 ggr/v. Etanercept absorberas långsamt från det subkutana injektionsstället, max konc 48 h efter en engångsdos. Biologiska LM: TNF-blockare Infliximab (Remicade) och adalimumab (Humira, Tredexa) Inflixamiab: Chimär, human-mus monoclonal antikropp, binder lösliga och transmembrana former av TNF. Ges som i.v. infusion under 2 tim och följs av ytterligare infusioner efter 2 och 6 veckor därefter var 8:e vecka. Golimumab: Human monoclonal antikropp, binder lösliga och transmembrana former av TNF. Administreras en gång i månaden via subkutan injektion Chimära antikroppar: risk för cytokinfrisättningssyndrom (hög feber, frossa, stelhet, urtikaria, hyptension, bronkospaspm, dyspne, hypoxi 37

38 Biologiska LM: Interleukin-1 blockare Anakinra (Kineret) IL-1 receptor antagonist, neutraliserar den biologiska aktiviteten hos IL-1α och IL-1β genom kompetetiv bindning till IL-1 receptorn. Baserad på endogen IL-1 receptor antagonist Ges subkutant en gång dagligen. Dosen bör ges vid ungefär samma tid varje dag. Biologiska LM: Interleukin-6 blockare Tocilizumab (RoActemra) Humaniserad monoclonal antikropp som binder till IL-6 receptorn Godkändes av European Medicines Agency (EMEA) januari 2009 Ges som i.v. Infusion var fjärde vecka tocilizumab 38

39 Biologiska LM: B-cells hämmare Rituximab (Mabthera) chimär, human-mus monoclonal antikropp som binder specifikt till det transmembrana antigenet, CD20, ett icke glykosylerat fosfoprotein, lokaliserat på B-lymfocyter. CD20 återfinns både på normala och maligna B-celler, men inte på hematopoietiska stamceller eller pro-b-celler Antalet perifera B-celler minskar pga: - Antikroppsberoende cellulär cytotoxcitet (makrofager, NK-celler) - Komplemementberoende cytotoxicitet - Apotos Intravenös infusion 1000 mg dag 1 och 14 (100 mg intravenöst metylprednisolon 30 minuter före för att hindra cytokinfrisättningssyndrom) Biologiska LM: T-cells hämmare Abatacept (Orencia) Fusionsprotein: extracellulära domänen av humant cytotoxiskt T-lymfocytassocierat antigen 4 (CTLA4) kopplat till modifierad Fc domän av humant IgG1 CTLA4 binder till CD80/86 på APC, hämmar interaction mellan CD80/86 och CD28 på T-cellerna Modifierar viktig co-stimulerande signal som krävs för full aktivering av T-celler. (Minskar T-cells proliferation, T-cells beroende antikroppssvar, och cytokinproduktion.) Måttlig till svår RA där patient svarat otillräckligt på en eller flera DMARDs 39

40 Ökad användning av biologiska LM Hur många tillvägagångssätt för att hämma inflammation/immuncells aktivitet kan du beskriva med utgångspunkt från bilden? B-cell TCR T H 2 APC MHCII CD4 T H M M M makrofag aktivering -> cytokinfrisättning 40

41 Elimnera B-celler apoptos via CD20 (antikropp mot CD20) Minska T-cells aktivering Genom att blockera costimulatoriska factorer (CTLA4 hindrar CD80- CD86 dockning) TCR B-cell T H 2 makrofag aktivering cytokinfrisättning APC MHCII antigen CD4 T H M M M Hämma celldelning Tex genom att minska DNA/RNA produktion (hämma folsyra upptag Häma bildning av THF) TNF:löslig receptor antikropp mot TNF IL1b: receptor antagonist IL-6: antikropp mot receptor Ciklosporin (Sandimmun) Identifierades för första gången i mögelsvamp Hämmar kalcineurin, signal molekyl som aktiverar NF-AT (transkriptionsfaktor) hämmar IL-2 produktion hämmar induktion och klonal T-cell proliferering (även cytotox T-celler) hämmar funktion av effektor T-celler hämmar T-cellberoende B-cell svar dämpar immunsvar men ej akut inflammation Ges peroralt. Effekt efter 2 3 månader. Ackumuleras i vävnad. t 1/2 = 24h. Hämmar p-glykoprotein Vanliga biverkningar: Huvudvärk, hypertoni, illamående, hirsutism, myalgi, tremor, parestesier och renal fibros. Kan användas på strikt indikation under graviditet 41

42 Sulfasalazin (Salazopyrin) 5-aminosalicylsyra (5-ASA) + Sulfapyridin 5-10% intakt molekyl absorberas i tunntarmen - hämmande effekt på T- celler och granulocyter Spjälkas när substansen når kolon, 5-ASA absorberas dåligt (<10%) Ej klart om/hur 5-ASA verkar i RA. Sulfadelen absorberas, tros ge upphov till biverkningar: diarre, leukopeni, minskad fertilitet, aptitförlust, kraftlöhet, trötthet förädringar i blodbilden (bl.a. folsyrabrist), depressioner, leverproblem, nässelfeber, ökad känslighet för ljus, feber, dåsighet, yrsel, koncentrationssvårigheter, sömnsvårigheter. Effekt efter 2-3 månader Behandling av inflammatoriska tarmsjukdommar (IBD) Chrons sjukdom Kronisk fläckvis inflammation i distala ileum och kolon - Inflammation i tunntarmen grötaktig diarré, tjocktarm mer lik symptom vid UC men blodtillblanding inte lika prominent - buksmärtor Inflammatory Bowel Disease (IBD) Ulcerös colit Kronisk inflammation i tjocktarmens mukosa, involverar nästan alltid rektum och når i varierande grad proximalt i kolon - lösa, slem- och blodtillblandad tarmtömning - smärtsamma magkramper (tenesmer), lättar efter defekation Normal tjocktarm ulcerös colit aktiv sjukdom djupt sår granulom krypta kryptabscess 42

43 Behandling Ulcerös Colit /Chrons (i kolon) Glukokortikoider: vid skov för att dämpa akut inflammation, undviks som långtidsbehandling. Lokalbehandling ges tex hydrokortison-rektalskum eller prednisolon-klysma. Peroralt, i.v. 5-ASA vid milda till måttliga besvär TNF-blockare vid svåra besvär Milt skov Medelsvårt skov Svårt skov Symptom < 4 avföringar/dag Obetydligt blod, Inga allmänsymtom 4 6 avföringar/dag Blodtillblandade Lätta allmänsymtom > 6 avföringar/dag Blodtillblandade Påverkan på laboratorievärden Feber Behandling Höjning av 5-ASA-dosen 5-ASA Prednisolon 40 mg/dag 5-ASA Betametason 4 mg 2 gånger /dygn intravenöst Total parenteral nutrition Infliximab Behandlingen av Crohns sjukdom i är snarlik den vid ulcerös kolit, 5-ASA och glukokortikoid. Om det finns underliggande infektion, tillägg av antibiotika. Tillägg av infliximab, azathioprin eller 6-MP vid bristfälligt svar Mycket svåra symptom - operera bort del av tarmen, stomioperation Sulfasalazin (5-ASA) - 5-aminosalicylsyra (5-ASA) aktiv substans - absorberas ej, effekt från lumensidan - Verkningsmekanism ej helt klarlagd. Reducerar inflammation, hämmar PG, leukotrien, fria radialer formation, minskar neutrofilrekrytering - 5-ASA biverkningar: diarré, illamående, kräkningar, huvudvärk och hudutslag. Sulfasalazin (Salazopyrin): 5-ASA + sulfapyridi, spjälkas i kolon. sulfapyridin absorberas mängd biverkningar: diarre, leukopeni, minskad fertilitet, aptitförlust, kraftlöhet, trötthet förädringar i blodbilden (bl.a. folsyrabrist), depressioner, leverproblem, nässelfeber, ökad känslighet för ljus, feber, dåsighet, yrsel, koncentrationssvårigheter, sömnsvårigheter 43

44 Modifiering av sulfasalazin Olsalazin (Dipentum): två 5-ASA molekyler länkade med en azobrygga som hydrolyseras av kolonbakterier Balsalazid (Colazid): kopplad till en inert bärarmolekyl Mesalazin: rent 5-ASA Pentasa: kontinuerlig 5-ASA frisättning Asaco: fördröjd ph-kontrollerad frisättning (vid ph 7), Salofalk: fördröjd ph-kontrollerad frisättning (vid ph 6). frisätter 5-ASA på tunntarmsnivå Sammanfattning IBD - kronisk inflammation i tarmen -UC / CD -behandlas med 5-ASA glukokortikoider (infliximab, azatioprin, 6-MP) 44

45 Tänk dig att Du är lärare och ska skriva 2 tentafrågor som berör anti-inflammatoriska och immunomodulerande LM vid behadling av kroniska inflammatoriska led- och tarm sjukdommar. Vad tycker du är viktigt att studenterna kan svara på? Immunosuppresiva LM som används för att förhindra organavstötning 45

46 Transplantation - avstötning Vävnadstranplantation Transplantation av en bit vävnad från en annan människa till en annan. Stor risk för avstötning: mottagarens immunförsvar uppfatar transplantatet som ett främmande ämne och angriper det. HLA (MHC) framkallar snabba avstötningsreaktioner T-hjälparcellersreaktioner (liknar fördröjd överkänslighet): Transplantation - avstötning T-mördar celler aktiveras att direkt lysera transplanates celler 46

47 Transplantation - avstötning Benmärgstransplantation Överför benmärgens stamceller från en person till en annan. Graft-versus-host disease Immunförsvaret i den inplanterade benmärgen uppfattar mottagaren som främmande och angriper den. Akut: T-lymphocyter från den nya benmärgen angriper epitelceller i hud, lever, slemhinnor vilket ger, diarre, leverns funktion skadas, huden rodnar och bildar stora blåsor Kronisk: 3-18 månader, samma vävnad som vid akut GvH drabbas, kappslas in i bindväv och förtvinar LM använda inom transplantationsmedicinen Utveckling av immunsuppressiva medel alltmer selektiva för lymfocyter har förbättrat möjligheter att behandla avstötningsreaktioner. Cikolsporin Takrolimus (FK506) Rapamycin Glukokortikoider Basiliximab Metotrexat Azatioprin/merkaptopurin Cyklofosfamid Mykofenolatmofetil kalcineruinhämmare (IL-2 hämmare) kalcineruinhämmare (IL-2 hämmare) hämmar mtor (mamalian target of rapamycin) hämmar cytokinproduktion och T-cells aktivering IL-2 receptor blockare (CD25, alphakedjan) antimetabolit antimetabolit alkylerande immunsuppressivt medel enzymhämmare 47

48 Immunosuppresiva LM som används för att förhindra organavstötning glukokortikoider ciklosporin takrolimus B-cell IL-2 IL-4 APC IL-4 TCR MHCII CD4 T H IL-12 antigen basiliximab,2 rapamycin metotrexat azatioprin mykofenolat cyclofosfamid makrofag aktivering cytokinfrisättning M M M Cyklosporin A (Sandimmun) 48

49 Takrolimus (Prograf) Binder FKBP12 (ett cyklofilin), komplexet hämmar kalcineurin Hämmar kalcineurin, signal molekyl som aktiverar NF-AT ( transkriptions-factor) hämmar IL-2 produktion, kanske även syntes av IL-2 receptors induktion och klonal T-cell proliferering (även cytotox T-celler) funktion av effektor T-celler T-cellberoende B-cell svar Mer potent än ciklosporin, liknande biverkningar med allvarligare Båda ciklosporin och takrolimus kraftigt immunosupprimerande, ökar infektionskänsligheten och risken för tumörutveckling Rapamycin (sirolimus) (Rapamune) Rapamycin och FKBP12 bildar komplex som hämmar mtor (mamalian target of mtor) Hämmar proteinsyntes, leder till hämning av IL-2 driven cellproliferering Används initialt tillsammans med ciklosporin, ciklosporin sätts succsesivt ut under 4-8 veckor, rapamycin justeras för underhållsbehandling 49

50 Basiliximab (Simulect) mus/human chimerisk monoklonal antikropp mot IL-2- receptorns α-kedja (CD25-antigen) CD25 uttrycks på ytan av T-lymfocyter efter antigenstimulering. Basiliximab förhindrar bindning av IL-2 Fullständig och jämn blockering av IL-2-receptorn upprätthålls så länge serumnivån av basiliximab överstiger 0.2 µg/ml). Dos: 40 mg iv inj el infusion, total, 20 mg 2 h före transplantationen och 20mg 4 dagar efter IL-2 CD25 Biverkningar: urinvägsinfektion, smärta, illamående, perifert ödem, hypertoni, anemi, diarre och övre luftvägsinfektion Överkänslighets-/anafylaktoida reaktioner, t.ex. hudutslag, urtikaria, nysningar, väsande andning, bronkospasm, IL-2 receptor Mykofenolatmofetil (CellCept) Prodrug mykofenolsyra (MPA). MPA är en enzymhämmare. MPA hämmar inosinmonofosfatdehydrogenas (behövs för guaninsyntes) hämmar nysyntes av guaninpuriner hämmar DNA syntes OBS! Enda syntesvägen för guanin i T- och B-lymfocyter MPA en kraftigare cytostatisk effekt på lymfocyter än på andra celler. Kan häva MPA effekten genaom att tillföra guanin Biverkningar: Sepsis, gastrointestinal candidainfektion, urinvägsinfektion, herpes simplex, herpes zoster, pneumoni, influensa, luftvägsinfektion, 50

51 Immunomodulerande LM glukokortikoider ciklosporin takrolimus rapamycin B-cell IL-2 IL-4 APC IL-4 TCR MHCII CD4 T H IL-12 antigen basiliximab,2 metotrexat mykofenolat azatioprin cyclofosfamid makrofag aktivering cytokinfrisättning M M M Gikt metabol artrit, kristallartrit Inflammation i leder pga urinsyrakristaller, ofta i stortån först - portvinstå Urinsyra bildas vid nedbrytning av puriner (DNA, proteinrik mat) Vid hög conc kan urinsyran falla ut som urinsyrekristaller Urinsyrekristaller kraftig larmsignal för inflammatoriska systemet Neurtrofil infiltration, ger svullnad och kraftig smärta Urinsyrakristaller kan även fällas ut i vävnad, tofi 51

52 Gikt - Behandling Enstaka attack: NSAID, men ASA kontraindikation (höjer urinsyrahalten) Glukokortikoid, intraartikulärt (betametason/metylprednisolon) kolkicin Återkommande och/eller långvariga besvär: - allopurinol, - probenicid Allopurinol (Allopurinol) - Prodrug samt kompetetiv hämning 1. Kompetition med hypoxantin, minskad bildning av xantin 2. Alloxantin inhiberar xantinoxidas 3. Ackumulering av hypoxantin och xantin (mer vattenslösligt än urinsyra - Alloxantin hämmar non-kompetitivt mer vattenlösliga - absorberas snabbt vid oral administration. - t 1/2 för allopurinol i plasma är 1-2 timmar, 8-30 timmar för alloxantin - Ej insättande under pågående attack - Få biverkningar 52

53 Probenecid (Probecid) - Påskyndar utsöndingen av urinsyra, hämmar resorptionen av urat i njuren - Fungerar bäst vid normal njurfunktion - Risk för njursten: god diures och alkalisering av urin nödvändigt - Interagerar med NSAID och paracetamol, minskar clearance Sammanfattning cyklofilin TCR CD3 C-C Ca 2+ PKC T-FKBP + + GRec IL-2 IL-2 rec FKBP Calcineurin P-NF-AT + P Fos Jun + - G-GRec + - NF-AT AP-1 IL-2 proliferation - 53