Så kan xylitol användas kliniskt

Transkript

1 Så kan xylitol användas kliniskt tandläkare, odont dr, avdelningen för pedodonti, institutionen för odontologi, Umeå universitet E-post: odont.umu.se Figur 1. Den kemiska uppbyggnaden av xylitol med fem kolatomer. AUTOREFERAT Den 23 februari 2007 försvarade leg tandläkare, odont dr, sin avhandling»xylitol and its effect on oral ecology clinical studies in children and adolescents«vid institutionen för pedodonti, Umeå universitet. Fakultetsopponent var docent Eva Söderling, Åbo universitet. Huvudhandledare har varit professor Svante Twetman, Köpenhamn och bihandledare docent Christina Stecksén-Blicks, Umeå. Godkänt för publicering 26 juni 2007 Xylitol är ett i naturen förekommande socker, en sockeralkohol (figur 1) som visat sig ha kariesförebyggande egenskaper. De flesta bär, frukter och växter innehåller xylitol. Större mängder xylitol finns i exempelvis plommon, jordgubbar, hallon, blomkål och olika salladssorter. I människokroppens metabolism bildas dagligen 5 15 gram xylitol. Absorptionen av xylitol i tarmen är långsam, vilket innebär att ett högt intag kan leda till diarré. Eftersom xylitol absorberas långsamt är de första stegen i metabolismen inte beroende av insulin vilket betyder att xylitol inte orsakar några snabba förändringar i blodsockernivåerna. Denna egenskap gör xylitol lämpligt i diabetesbehandling. Just diabetesbehandling var ett av de första användningsområdena för xylitol i början av 1950-talet. Xylitol produceras industriellt från xylos, träsocker. Xylos finns främst i material från hårda träslag, exempelvis björk, bok, nötskal och halm. Björksav innehåller inte fritt xylitol i mätbara mängder, trots att man ofta kallar xylitol för björksocker. Xylitol hämmar tillväxten hos olika bakterier. Studier in vitro har visa att en mängd olika bakteriearter hämmas av xylitol. Hämningen är metabolisk vilket innebär att de flesta mikroorganismer inte kan ta in xylitol i cellen eftersom de saknar ett transportsystem. Kariesbakterierna, i detta fall mutansstreptokocker, kan inte bryta ner xylitol men ibland transportera in det i cellen. I cellen sker inhibering av glykolytiska enzym, med minskad celltillväxt och syraproduktion som följd. Minskningarna av tillväxt och syraproduktion anses vara den viktigaste orsaken till att xylitol är antikariogent. I början av 1970-talet genomfördes den så kallade Åbo-studien där deltagarna ersatte all sin sockerkonsumtion med xylitol. Studien visade att reduktionen av karies i xylitolgruppen var 85 procent i förhållande till sockergruppen. Man gjorde även en tuggummistudie som sträckte sig över ett år, med en daglig xylitoldos på 6,7 gram. Den gav en cirka 80-procentig kariesreduktion. De senaste 20 åren har xylitolets karieshämmande effekt dokumenterats i ett flertal kliniska studier. Trots detta är osäkerheten stor om hur man bäst använder xylitol i praktiken. Studierna har visat att det dagliga xylitolintaget bör vara minst 5 10 gram i uppdelade doser; minst 3 intag/dag. Man har trots det inte entydigt kunnat visa en minskning av syraproduktionen i plack. Resultaten har lett till en växande debatt om användningen av xylitol är evidensbaserad och etiskt försvarbar? Det pågår även en debatt om det är xylitolet eller salivstimuleringen som ger de positiva effekterna. Eftersom syraproduktionen i dentalt plack är en avgörande faktor för att demineralisering ska uppstå efter sockerkonsumtion är det viktigt att utreda sambandet mellan dos och effekt samt skillnader i effekt av xylitol hos patienter med och utan kariesaktivitet. Under senare år har man kunnat se tendenser att karies ökar hos barn. Kariesförekomsten är dock väldigt snedfördelad: 80 procent av all karies hos svenska barn återfinns hos 20 procent av barnen. De preventiva metoder som finns inom tandvården räcker inte till utan behöver kompletteras med ytterligare vapen; ett av dessa kan vara xylitol. Även xylitolets effekt på överföringen av mutansstreptokocker från mor till barn har studerats. Man har då sett att om mamman har ett re- 54

2 Xylitol och oral ekologi gelbundet intag av xylitol kan det hjälpa till att fördröja kolonisationen av mutans hos barnet. Trots all forskning finns det fortfarande frågor kvar att besvara när det gäller xylitolets effekter på munhälsan och den orala ekologin. Några av dessa frågor har jag försökt svara på i min avhandling. MÅLSÄTTNING Det övergripande målet var att undersöka effekten av xylitol på den orala ekologin hos barn och ungdomar i fem delstudier vars specifika syften var: I. Att undersöka skillnader i den mikrobiella ekologin i dentalt plack och saliv i anslutning till fast ortodontisk apparatur efter användning av xylitoltabletter. II. Att studera effekten av en hög och en låg dos xylitol på interdentalt plack-ph med och utan efterföljande sockersköljning hos barn som är regelbundna användare av xylitol. III. Att bestämma xylitolkoncentrationen i saliv efter användning av olika produkter som innehåller xylitol och att undersöka om ett doseffektförhållande kan uppnås i dentalt plack. IV. Att undersöka effekten av xylitol på orala bakterier i saliv och mängden dentalt plack efter en 4-veckors period av daglig tuggning med tugggummi som innehåller xylitol, samt att studera om det finns ett samband mellan utfallsmåtten hos barn med och utan karieserfarenhet. V. Att utvärdera en förenklad metod att upptäcka en mikrobiell förändring i saliv efter xylitolintag, samt att undersöka kort- och långtidseffekterna av daglig användning av xylitoltuggummi på mutansstreptokocker och upptag av isotopmärkt xylitol i saliven. MATERIAL & METOD DELSTUDIE I. Studiegruppen bestod av 56 friska ungdomar (medelålder 15,6 år) som alla var under behandling med fast ortodontisk apparatur. De ordnades slumpmässigt till 3 försöksgrupper: a) (n=23) 2 xylitoltabletter 2 ggr/dag i 18 veckor (1,7 gram xylitol/dag); b) (n=23) 2 xylitoltabletter 4 gånger/dag i 18 veckor (3,4 gram xylitol/dag) och c) (n=10) kontrollgrupp, inga tabletter. Mängden mutansstreptokocker i dentalt plack och saliv bestämdes genom odling av bakterierna på Mitis salivarius agar med bacitracin. Proportionen xylitolkänsliga mutansstreptokocker (XSMS; bakterier som tar in xylitol i cellen) i saliv undersöktes med hjälp av en metod med isotopmärkt xylitol vid baseline samt efter 6, 12 och 18 veckor. Laktatproduktionen bestämdes enzymatiskt med hjälp av socker tillsatt i placklösningarna. Figur 2. Mätning med Microtouchmetoden (Scheie et al); delstudie II. DELSTUDIE II. I studien ingick elva friska barn, år gamla. Studien inleddes med att barnen under en tvåveckorsperiod gavs ett dagligt intag av 4 gram xylitol i form av tuggummi för att likställa bakgrundsdosen xylitol. Barnen fördelades till olika grupper: CTR, kontroll, paraffin; LX, lågdosxylitol, 2,0 gram xylitol; HX, högdosxylitol, 6,0 gram xylitol i en randomiserad ordning med en vecka mellan varje försökstillfälle. Stimulerade salivprov samlades in vid baseline och efter fyra veckor för att bestämma antalet bakterier. Utfallsmåtten var in situ plack-ph och ytan under ph-kurvan (AUC). Plack-pH bestämdes med hjälp av en metod där man mäter ph i approximalt plack med en mikroelektrod (figur 2). Innan mätningen hade deltagarna undvikit all sorts munhygien i 48 timmar för att samla på sig så mycket plack som möjligt. DELSTUDIE III. Studien bestod av en del med prover från saliv och en med plackprover. Studiegruppen var 12 friska barn (medelålder 11,5 år). Del 1: Xylitolkoncentrationen i saliv bestämdes enzymatiskt. Deltagarna konsumerade olika produkter med xylitol efter ett angivet schema; tugggummi (a), sugtabletter (b), godis (c), tandkräm (d), xylitollösning (e) och paraffin (f ). Ostimulerad saliv samlades in före samt 1, 3, 8, 16 och 30 minuter efter användning. Saliven samlades in från munbotten med en pipett. Del 2: Xylitolkoncentrationen i dentalt plack bestämdes efter sköljning i en minut med två olika xylitollösningar. Deltagarna var ombedda att undvika munhygien 48 timmar före försökstillfället samt att inte äta eller dricka två timmar innan. Plackproverna togs på samtliga tänders buckal- och approximalytor. Proverna togs före sköljning samt 5, 15 och 30 minuter efter sköljning. Placket och saliven analyserades enzymatiskt. DELSTUDIE IV. I studien deltog elever i klass 1 6 (128 stycken) i Sävar skola, Umeå (figur 3). Barnen delades in i två grupper, en med karieserfarenhet och en utan karieserfarenhet. För att ta reda på karieserfarenheten gjordes en klinisk undersökning. Sedan fördelades barnen i de två grupperna lika till test och kontroll. Testgruppen fick tugg- 55

3 128 1 ml saliv 10µl ( 14 C)-xylitol centrifugering Inkubering: 60 minuter, 37 o C stratifiering randomisering studiepeiod baseline 4 veckor med karies kontrollgrupp (a) (n=40) utan karies (n=88) gummin med enbart xylitol som sötningsmedel (daglig dos drygt 6 gram uppdelat på två tuggummin morgon-lunch-middag). Varje tuggperiod var minst 10 minuter lång. Kontrollgruppen fick tuggummin som innehöll sorbitol och maltitol och intagen skedde som i testgruppen. Försöksperioden varade i fyra veckor. Salivprov togs vid starten och efter försökets slut för att bestämma antalet mutansstreptokocker och det totala antalet bakterier samt laktatproduktionen. Mängden synligt plack mättes med hjälp av ett plackindex före och efter studieperioden. supernantant pellet testgrupp (b) Figur 3. Studiedesign i delstudie IV. s 1 s 2 5 ml scintvätska 100µl supernantant pellet+100µl MQ-vatten Sönderfall räknas i en β-räknare Figur 4. Metod för att bestämma upptaget av xylitol i saliven. DELSTUDIE V. I en pilotstudie togs salivprov på 15 friska vuxna personer. Xylitolupptaget i saliven jämfördes mellan den förenklade metod vi utvecklat och en specifik metod som bestämmer andelen xylitolkänsliga mutansstreptokocker (XSMS). Huvudstudien bestod av 109 barn, delvis samma barn som ingick i delstudie IV (medelålder 9,9 år). Barnen delades in i likadana grupper som i delstudie IV; de fick 2 tuggummin 3 gånger/dag, morgon, lunch och middag och tuggade minst 10 minuter. Salivprover togs före försöket, efter fyra veckor (då xylitolintaget avslutades) samt sex månader efter avslutat försök. För att bestämma xylitolupptaget i saliven tillsattes xylitol som var märkt med en isotop, en C 14 -markör (figur 4). Antalet mutansstreptokocker och det totala antalet bakterier bestämdes vid baseline, efter fyra veckor och efter sex månader för att se om det fanns någon långtidseffekt av xylitolintaget. RESULTAT Delstudie I visar att dagliga xylitoldoser på 1,7 3,4 gram xylitol är för små för att påverka antalet mutansstreptokocker i någon större utsträckning, både i saliv och i plack. Vad så små doser ger är en signifikant reduktion av andelen xylitolkänsliga mutansstreptokocker med följd att andelen xylitolresistenta mutansstreptokocker blir större. Xylitolresistenta mutansstreptokocker anses vara mindre kariesframkallande eftersom de har en reducerad förmåga att binda till tandytan. Tidigare studier har föreslagit att huvudorsaken till att xylitol är antikariogent är förmågan att reducera syraproduktionen hos bakterierna. I delstudie II mättes ph i approximalt plack in vivo. Resultatet visade att ett engångsintag på 6 gram xylitol (tuggummi) hade en kort och begränsad effekt på ph. En xylitoldos som skulle likna ett»normalt«intag, det vill säga 2 gram, skiljde sig inte från kontrollen (paraffin). Vid intag av produkter som innehåller xylitol borde koncentrationen av xylitol i saliven vara högre en tid efteråt. I delstudie III undersöktes vilken koncentration av xylitol olika produkter gav och hur lång tid nivåerna var förhöjda efter konsumtion. Resultatet visade att tuggummi är den bästa administrationsformen (figur 5). Vad resultaten av studien betyder för den antibakteriella effekten är inte utvärderat. Frågan om det är bättre med ett högt»peak«-värde under en kort tid eller en liten höjning av xylitolkoncentrationen under en längre tid kvarstår därmed. Att tuggummi visade sig vara den bästa administrationsformen för xylitol är värt att notera eftersom tuggummi stimulerar saliven mest. Koncentrationen av xylitol i plack mättes genom sköljning med två olika xylitollösningar. Efter fem minuter kunde det visas att halterna av xylitol var lika höga i plack som i saliv och förblev förhöjda under en längre tid. Doserna som användes i xylitollösningarna var 2 respektive 6 gram. Xylitol diffunderar in i placket och kan sedan påverka bakterierna i åtminstone 30 minuter. Delstudie IV visade att mängden plack minskade signifikant efter fyra veckors dagligt intag av 6 gram xylitol (tuggummi). Minskningen av synligt plack var även signifikant i kontrollgruppen som tuggade tuggummi som innehöll sorbitol och maltitol. Andelen mutansstreptokocker i förhållande till det totala antalet bakterier sjönk signifikant efter fyra veckor i testgruppen (figur 6). Laktatproduktionen följde samma mönster, det vill säga den sjönk signifikant i xylitolgruppen. Eftersom ingen grupp i studien fick helt osötade tuggummin är det inte möjligt att se skillnaderna mellan sorbitol/maltitol- respektive xylitoleffek- 56

4 Xylitol och oral ekologi terna jämfört med tandborstning, tuggning och salivstimulering. Utifrån de resultat studien gav är det inte heller möjligt att fastställa att det är xylitoleffekten som ger plackminskningen. Sådana resultat har dock visats i tidigare studier. Delstudie V syftade till att studera hur förändringen av xylitolupptaget i saliv såg ut efter fyra veckors intag av 6 gram xylitol och om det fanns någon långtidseffekt. Xylitolupptaget i saliven var vid baseline lika i test- och kontrollgruppen men efter fyra veckor sågs en signifikant minskning i testgruppen medan nivåerna var tillbaka till baseline sex månader efter avslutat xylitolintag. Andelen mutansstreptokocker i förhållande till det totala antalet bakterier sjönk signifikant i testgruppen efter fyra veckor och var efter sex månader fortfarande lägre än vid baseline. Skillnaden var dock inte signifikant. KONKLUSION För att xylitol ska ge de positiva effekter på den orala hälsan som det tillskrivs måste det tillföras regelbundet. De studier som presenterats i avhandlingen har hjälpt till att bättre klargöra hur xylitol kan användas kliniskt. Det har konstaterats att ett regelbundet intag av xylitol ger en förändring i den orala mikrofloran till högre andel xylitolresistenta mutansstreptokocker. Denna förändring verkar inte vara beroende av hur hög xylitoldosen är. Ett dagligt intag av 6 gram xylitol krävs för att man ska kunna minska mängden synligt plack och laktatproduktionen samt reducera antalet mutansstreptokocker. Resultatet från delstudie II gav slutsatsen att en hög engångsdos xylitol (6 gram) gav effekt på plackph, medan en»normal«dos (2 gram) inte skiljde sig från kontrollen. Utifrån de resultat som kommit fram kan följande kliniska rekommendationer ges: Patienter med hög kariesrisk kan rekommenderas xylitolprodukter som ett komplement till den ordinarie munhygienen (fluor et cetera). Dagligt intag bör vara minst 6 gram xylitol. Förstahandsvalet bör vara tuggummi. Produkterna ska innehålla så mycket xylitol som möjligt, helst endast yxlitol som sötningsmedel. Intaget bör vara uppdelat på tre gånger/dag eller mer och tuggperioden minst 10 minuter. xylitolkoncentration (mg/ml) baseline tid (minuter) Figur 5. Xylitolkoncentrationen i saliv efter konsumtion av olika produkter. procent (%) baseline 4 veckor tid (veckor) Figur 6. Andelen mutansstreptokocker vid baseline och efter 4 veckors dagligt xylitolintag. *Signifikant minskning i testgruppen (p<0,05). Eftersom utbudet av produkter med xylitol som enda sötningsmedel är väldigt dåligt i Sverige i dag kan det dock vara svårt att följa dessa rekommendationer. tuggummi tablett godis tandkräm lösning kontroll DELARBETEN I. Stecksén-Blicks C, Lif Holgerson P, Olsson M, Bylund B, Sjöström I, Sköld-Larsson K, Kalfas S, Twetman S. Effect of xylitol on mutans streptococci and lactic acid formation in saliva and plaque from adolescents and young adults with fixed orthodontic appliances. Eur J Oral Sci 2004; 112: II. Lif Holgerson P, Stecksén- Blicks C, Sjöström I, Twetman S. Effect of xylitolcontaining chewing gums on interdental plaque-ph in habitual xylitol consumers. Acta Odontol Scand 2005; 63: III. Lif Holgerson P, Stecksén- Blicks C, Sjöström I, Öberg M, Twetman S. Xylitol concentration in saliva and dental plaque after use of various xylitol-containing products. Caries Res 2006; 40: IV. Lif Holgerson P, Sjöström I, Stecksén-Blicks C, Twetman S. Dental plaque formation and salivary mutans streptococci in schoolchildren after use of xylitol-containing chewing gums. Int J Paediatr Dent V. Lif Holgerson P, Sjöström I, Twetman S. Decreased salivary uptake of [ 14 C]- xylitol after a 4-week period of xylitol chewing gum regimen. Accepted. Opponentens rader sid 58 57

5 Eva Söderling docent, Åbo universitet E-post: avslutas med kliniska rekommendationer; en av avhandlingens höjdpunkter. Rekommendationerna är enkla att implementera i praktiken.«så kan xylitol användas kliniskt Opponenten har ordet Xylitol har undersökts aktivt sedan 1970-talet men många bitar fattas ännu i pusslet. Det behövs mera in vitro-studier av hur xylitol påverkar mutansstreptokocker och remineralisation, men ännu viktigare är kanske kliniska studier som visar hur xylitol hämmar karies i riskgrupper och i olika kulturer. s avhandling belyser effekter av xylitol på mutansstreptokocker, plackets syraproduktion och mängd. Hennes fem delarbeten kan alla anses vara kliniska undersökningar. Hon har undersökt realistiska metoder att använda xylitol vilket gör det möjligt att ge kliniska rekommendationer om resultaten. Xylitolens tandvänlighet baserar sig på att den inte formar syror i placket och att den vid regelbunden användning också reducerar antalet mutansstreptokocker och plack. Studier utförda på och 90-talen har visat att en effektiv daglig xylitoldos är 5 10 gram uppdelat på tre portioner. har studerat låga xylitoldoser (1,7 3,4 gram) hos ortodontipatienter och dagliga doser på 6 gram hos skolbarn. Den högre dosen var effektiv men inte de lägre. Att det var fråga om ortodontipatienter med ökad plackretention inverkade möjligen på resultaten. Xylitolens dosrespons har samtidigt undersökts i USA, så ämnet är aktuellt. Det har publicerats motstridiga resultat om hur permanenta effekter xylitolförbrukning har på mutansstreptokocker. s avhandling visar klart att om xylitolanvändningen slutar är man tillbaka vid utgångsläget, xylitolens effekter på streptokockerna är reversibla. Resultatet är logiskt det är svårt att tänka sig att de tämligen milda effekter xylitol har på munfloran skulle vara permanenta. Opponentens favoritarbete i avhandlingen var delarbete III där man mätte clearance av xylitol efter användande av olika produkter: tuggummi, pastiller, tandkräm och sköljning. Xylitol är kemiskt sett inert och visar ingen retention till munnens olika ytor, men tämligen höga xylitolkoncentrationer kunde dock mätas i saliven hos skolbarn ännu åtta minuter efter användandet av produkten. Produkternas xylitolkoncentrationer i saliven kommer att väcka intresse särskilt när det enligt flera auktoriteter finns ett behov av»slow-release«-xylitolprodukter som kan intas endast 1 2 gånger om dagen. behandlar i avhandlingens diskussion resultaten av sina delarbeten på en mer allmän nivå. Hon tar ställning till om xylitol kan användas som en»public health measure«: Detta är en viktig fråga speciellt i de nordiska länderna där det finns långa traditioner med väl fungerande kariesprevention. Diskussionen avslutas med kliniska rekommendationer; en av avhandlingens höjdpunkter. Rekommendationerna är enkla att implementera i praktiken. Kliniska studier är fordrande att utföra, speciellt på barn och tonåringar. har svarat för planeringen och forskningsmetoderna i alla sina delarbeten och därför fått utmärkta färdigheter i vetenskaplig metodik för sin framtida akademiska karriär. Jag önskar henne framgång med hennes fortsatta forskning. 58