11.2 Systemisk behandling mot spridd icke operabel sjukdom

Transkript

1 Version 10/ Systemisk behandling mot spridd icke operabel sjukdom Om en patient bedöms ha nytta av onkologisk behandling bör metastasutredning göras med helkroppsundersökning (DT thorax-buk-hjärna alternativtfdg-pet). Biopsi bör normalt tas för diagnosbekräftelse men det finns fall då diagnosen står klar ändå. Detta gäller t.ex. om en patient som opererats för malignt melanom har en metasasutbredning som stämmer med sjukdomen samtidigt som S-100 är förhöjt. Om BRAF-analys inte utförts tidigare av patientens melanom bör detta göras omgående (äldre arkiverat tumörmaterial är användbart men biopsi från aktuell metastas är att föredra). Behandlingsupplägg bör förankras på multidisciplinär konferens. Det finns fortfarande ett stort behov av bättre behandlingsmetoder, och kliniska prövningar med ytterligare nya läkemedel pågår. Om patienten kan inkluderas i enstudie bör han eller hon erbjudas deltagande. När systemisk behandling övervägs är det viktigt att potentiella biverkningar vägs mot förväntad behandlingsnytta. I vissa fall är det bäst att avstå från terapin, vilket leder till att det palliativa teamet tidigt får en central roll. Ett flertal nya läkemedel har under senare år introducerats vid avancerad melanomsjukdom. Ett av dessa preparat är ipilimumab, två är PD1-hämmare (nivolumab och pembrolizumab) och de övriga två är kinashämmare (vemurafenib och dabrafenib). De två sistnämnda läkemedlen blockerar BRAF, som är hyperaktiverat på grund av en mutation och som aktiverar en signalkedja i cellen som leder till celldelning. Systemisk behandling vid avancerad melanomsjukdom omfattar: Immunterapi Perorala signalhämmare Cytostatikabehandling Immunterapi Ospecifik immunterapi inkluderar behandling med interferoner och interleukiner. Den specifika immunterapin kan delas upp i aktiv och passiv terapi. Vaccinering räknas som aktiv terapi medan behandling med antikroppar och T-celler hör till passiv terapi. Den immunterapi som används utanför studie mot avancerad melanomsjukdom i Sverige idag är ipilimumab och PD1-hämmarna nivolumab och pembrolizumab (se nedan).

2 Immunstimulerande antikroppar Rekommendation En patient med generaliserat kutant eller mukosalt malignt melanom i gott allmäntillstånd (WHO 0 1) bör övervägas för primärbehandling med nivolumab eller pembrolizumab i palliativt syfte. Om patienten fått annan behandling inklusive ipilimumab i första linjen bör han eller hon även inför andra linjens behandling övervägas för terapi med PD1-hämmare. Evidensnivå II Rekommendationsgrad B PD1-hämmare Det finns två antikroppar, nivolumab och pembrolizumab, som hämmar PD1 och som efter EMA-godkännande bedömts av TLV. Nivolumab rekommenderas sedan september 2015 av NTrådet för behandling av avancerat malignt melanom. Denna rekommendation kan komma att ändras framöver beroende på pågånde prisförhandlingar. Jämförande studier med nivolumab och pemrolizumab saknas, men läkemedlen bedöms av aktuella myndigheter som jämförbara ur effektivitets- och toxicitets-synpunkt. PD1 är förkortning för programmerad dödscellsreceptor 1 och har liknande funktion som CTLA-4. PD1-hämmarna verkar dock i ett senare skede i T-cellens utveckling än ipilimumab. Biverkningsmönstret är detsamma vid denna immunterapi som för ipilimumab men med färre grad 3 4-biverkningar. Genomförda studier, som inte inkluderat patienter i dåligt allmäntillstånd, visar att anti-pd1- antikropparna verkar snabbare och medför fler objektiva responser samt en längre överlevnad än ipilimumab. Under förutsättning att biverkningarna är tolerabla ges PD1-antagonisterna, till skillnad från ipilimumab, till dess att sjukdomsprogress konstateras. I vissa studier har man dock valt att avbryta behandlingen för de som fortfarande behandlas efter 2 år. Det är viktigt att beakta att falsk progress förekommer även vid behandling med antagonistiska PD1-antikroppar. Nivolumab är registrerat för behandling varannan vecka (3mg/kg) och pembrolizumab var tredje vecka (2mg/kg). Till grund för godkännandet av nivolumab ligger en fas I-studie med olika tumörtyper och två fas III-studier. I den ena av dessa (CheckMate 066) randomiserades patienter med icke BRAFmuterade tumörer till behandling i första linjen med nivolumab versus dakarbazin. För den antikroppsbehandlade gruppen var den progressionsfria överlevnaden i median 5.1 månader, andelen objektiva responser 40 % (varav 8 % kompletta) och 1-årsöverlevnaden 73 % (1). I den andra studien (Checkmate 037) lottades patienter som fått etablerad terapi (ipilimumab och vid förekomst av BRAF-mutation även BRAF-hämmare) till behandling med nivolumab eller kemoterapi (dakarbazin eller paklitaxel + karboplatin). Frekvensen objektiva responser var 32 % (varav kompletta 3 %) för den antikroppsbehandlade gruppen medan 1-årsöverlevnad och progressionsfri överlevnad ännu ej rapporterats (2). Även godkännandet av pembrolizumab baseras på en fas I studie och två randomiserade studier. I den ena studien (fas II-studien Keynote 002) undersöktes värdet av pembrolizumab-behandling för patienter som fått ipilimumab. Medan patienterna i experimentarmarna fick pembrolizumab i låg (2 mg/kg) respektive hög (10 mg/kg) dos fick patienterna i standardbehandlingsgruppen cytostatika (flera olika regimer användes). I lågdosgruppen (den enligt indikation godkända dosen) var den progressionsfria överlevnaden i median 2,9 månader och andelen objektiva

3 responser 21 % (varav 2 % kompletta) medan data för 1-årsöverlevnad ännu ej är tillgängliga (3). I den andra randomiserade studien (fas III-studien Keynote 006) som också var tre-armad jämfördes behandling varannan respektive var tredje vecka med pembrolizumab i den högre doseringen (10 mg/kg) med ipilimumab. Tidigare ipilimumab-behandling var ett exklusionskriterium och vid dosering av PD1-hämmare var tredje vecka (det enligt indikation godkända intervallet) var andelen objektiva responser 33 % (varav 6 % kompletta) och 1- årsöverlevnaden 68 % (4). För ingen av ovanstående fyra registreringsgrundande studier med PD1-hämmare har totalöverlevnaden rapporterats. Dock kommer aldrig den sanna effekten på totalöverlevnad att kunna fastställas eftersom patienterna som fått etablerad behandling i studierna i många fall korsat över och fått PD1-hämmare efter progress. Som framgår ovan så fungerar behandlingen väl i såväl första som i andra linjen och då även efter progress på ipilimumab-behandling. Vidare är PD-1 hämmarna verksamma såväl för patienter med BRAF-muterad som icke BRAF-muerad cancer. Förhoppningen att PDL1 skulle kunna fungera som en prediktiv faktor för behandlingseffekt har inte infriats vid malignt melanom. Patienter med högt PDL1-uttryck i tumören tycks dock ha större sannolikhet att svara på behandling än de med lägre uttryck. Ipilimumab Ipilimumab är en human antikropp som stimulerar kroppens immunsvar genom att binda till cytotoxiskt lymfocytantigen 4 (CTLA-4) och hämma en negativ kontrollmekanism för cytotoxiska T-celler. Ipilipumumab stimulerar därför cytotoxiska T-celler. I en fas III-studie gavs ipilimumab (3 mg/kg var 3:e vecka) i andra linjen till patienter med gott allmäntillstånd. För första gången någonsin sågs en signifikant överlevnadsfördel av systemisk behandling hos malignt melanom-patienter och signifikant fler av de patienter som fick ipilimumab levde efter två år (5). I en annan fas III- studie gavs dakarbazin med eller utan ipilimumab i första linjen. Den grupp som fått antikroppsbehandling levde signifikant längre (11 månader jämfört med 9 månader) (6). Om låg dos ipilimumab är lika effektiv som hög dos undersöks i en fas III-studie ( Ipilimumab rekommenderas för behandling i både första och andra linjen. Administration av ipilimumab är i sig inte förenad med akuta risker, men den kan leda till immunrelaterade biverkningar som t.ex. hudutslag, kolit, hypofysit och hepatit. Det är viktigt att dessa biverkningar upptäcks och behandlas tidigt och noggrann uppföljning av patienter via kontaksköterska rekommenderas. Biverkningsrisken innebär att endast kliniker som har erfarenhet av denna typ av behandling bör använda ipilimumab. Om en patient visar tecken till denna typ av biverkningar är det viktigt att behandlande läkare omgående kontaktar en specialiserad klinik, eftersom de kan kräva snabb insättning av högdos steroidbehandling enligt algoritm. Då toxiciteten är högre för ipilimumab än för PD1-hämmarna samtidigt som PD1-hämmarna är effektivare än ipilimumab är dessa att föredra (se ovan). Nyttan av ipilimumab efter progress efter behandling med PD-1 hämmare är ej klarlagd. Falsk progress förekommer vid såväl ipilimumab-behandling som vid behandling med PD1- hämmare, och framför allt för ipilimumab brukar svaren vara sena.

4 Perorala signalhämmare BRAF-hämmare Rekommendation Hos patienter med generaliserat hudmelanom bör tumörer analyseras om förekomst av BRAF- V600-mutation. En patient med generaliserat malignt melanom som har BRAF-mutation bör om möjligt få behandling med vemurafenib eller dabrafenib i palliativt syfte. Evidensnivå II Rekommendationsgrad B Upptäckten att aktiverande BRAF-mutationer är vanliga och ger en hyperaktivitet av en signalkedja i cellen och ökad celldelning i hudmelanom har lett till ett stort intresse av att undersöka effekterna av BRAF-inhibitorer (kinashämmare). En förutsättning för behandling är den BRAF-mutation (oftast V600E eller V600K), som finns hos procent av alla hudmelanom. Hos yngre patienter är mutationen vanligare än hos äldre. BRAF-mutationer i akrala lentiginösa och mukosala melanom är ovanligare (7) och den vanligaste formen av ögonmelanom, uveala melanom, är inte muterad (8). I en fas II-studie (BRIM 2) av BRAF-hämmaren vemurafenib gav behandlingen objektiva responser hos över hälften av patienterna. I en följande fas III-studie (BRIM 3) jämfördes standardbehandling med dakarbazin med vemurafenib. 50 procent av de patienter som fick vemurafenib svarade med objektiv respons jämfört med 5 procent av de som fick dakarbazin. Såväl den progressionsfria som den totala överlevnaden var signifikant längre för vemurafenibjämfört med dakarbazin-behandling (9). Vanliga biverkningar av vemurafenib-behandling är hudutslag, håravfall, muskelvärk och ljuskänslighet. Patienterna måste kontrolleras för ökad uppkomst av keratoakantom/skivepitelcancer i huden. En annan BRAF-hämmare (dabrafenib) har visat likvärdig effekt med vemurafenib med en progressionsfri överlevnad på 7 månader i en fas III-studie (10). Till skillnad från vemurafenib är inte ljuskänslighet en vanlig biverkan. Däremot medför dabrafenib-behandling ofta feber vilket inte är fallet med vemurafenib MEK-hämmare Resultaten från en nyligen avslutad studie med MEK-hämmaren trametinib (METRIC) visar att substansen förlänger såväl den progressionsfria som totala överlevnaden signifikant jämfört med konventionell cytostatikabehandling (8). Läkemedlet är godkänt i USA sedan maj 2013 och i Europa sedan juli En annan MEK-hämmare som nyligen är registreradär cobimetinib.

5 Cytostatikabehandling Rekommendation Behandling med dakarbazin och temozolomid bör vara förstahandsval och ger procents respons med 3 6 månaders duration. Evidensnivå II Rekommendationsgrad C För en patient med generaliserat malignt melanom som inte är inkluderbar i behandlingsstudie är systemisk behandling med temozolomid i 5-dagarsschema ett vedertaget behandlingsalternativ. Evidensnivå II Rekommendationsgrad C I första hand bör dock behandling med BRAF-hämmare och PD1-hämmare övervägas. Till patienter i gott allmäntillstånd och med avancerad sjukdom i behov av symtomlindring kan kombinationskemoterapi och/eller andra linjens behandling övervägas. Evidensnivå III IV Rekommendationsgrad D Med cytostatikabehandling uppnår man objektiv respons i ca 20 procent av fallen. Ingen förlängd total överlevnad vid behandling med cytostatika är påvisad i genomförda studier. Med introduktionen av immunterapi och proteinkinashämmare bör cytostatika främst användas som andra eller tredje linjens behandling Dakarbazin Effekten av alkylerande cytostatika är mest välstuderad. Triazenderivatet dakarbazin (DTIC) har sedan en lång tid tillbaka utgjort hörnstenen vid cytostatikabehandling av malignt melanom. Då DTIC använts (vanligen mg/m 2 var 3:e vecka) som enda medel erhålls objektiv respons hos procent av patienterna, och några få procent av patienterna uppnår komplett remission. Remissionstiden begränsar sig vanligtvis till 3 6 månader (11) Temozolomid Temozolomid är en peroral analog till DTIC som skiljer sig från DTIC genom att inte aktiveras metaboliskt i levern och passerar även blodhjärnbarriären. En randomiserad fas III-studie vid metastaserande malignt melanom ger samma totalöverlevnad för dakarbazin som för temozolomid. Temozolamid gav dock signifikant bättre progressionsfri överlevnad (12) och dessutom bättre livskvalitet (13). Temozolomid givet 5 dagar i rad (200 mg/m 2 och dag) i fyraveckorsschema är lika effektivt som mer frekvent behandling (14) Övriga cytostatika Andra cytostatika, givna som enskilda läkemedel, som ger responser hos upp till 20 procent av patienterna är nitrosoureaföreningar, platinumpreparat, vinka-alkaloider och taxaner (11). Toxiciteten för dessa preparat är dock något högre än för DTIC och temozolomid. Nab-paklitaxel i första linjen medförde signifikant bättre progressionsfri överlevnad än dakarbazin i en fas III-studie (14).

6 Kombinationskemoterapi För patienter i gott allmäntillstånd och med uttalade symtom kan kombinationskemoterapi ibland ge en bättre palliation. Det finns ett stort antal randomiserade fas III-studier med kombinationskemoterapi, ibland i kombination med eller alternerande med immunoterapi (11, 15). I dessa studier har man inte kunnat visa någon överlevnadsvinst, men väl en ökad responsrat, dock till en kostnad av ökad toxicitet. Lämpligt läkemedel att lägga till dakarbazin eller temozolomid kan vara karboplatin AUC 6 eller cisplatin i fraktionerad behandling. Ett annat behandlingsalternativ kan vara karboplatin och paklitaxel (16) Andra linjens behandling Möjligheten för respons på andra linjens behandling med cytostatika är vanligtvis lägre än hos obehandlade patienter. Trots detta kan ytterligare cytostatikabehandling ibland övervägas hos patienter med gott allmäntillstånd Möjliga framtida behandlingar Terapeutiska vacciner Malignt melanom är den cancerform för vilken flest vaccinstudier har rapporterats, men studierna rör i första hand adjuvant terapi (se adjuvantavsnittet, kapitel 9.4). Ett vaccin uppbyggt av allogena T-cellslinjer har registrerats i Kanada för patienter med avancerad sjukdom efter det att en fas III-studie visat bättre livskvalitet för de patienter som vaccinerades jämfört med den grupp som fick kemoterapi (17) Autologa T-celler Tumörreaktiva lymfocyter kan extraheras från metastaser och därefter mångfaldigas. Expansionsprocessen tar några veckor varefter cellerna infunderas tillbaka till patienten. Det har visat sig att sannolikheten för tumörrespons ökar om höga doser kemoterapi ges innan T- cellsinfusionen. Dessutom har intravenös behandling med cytokinen IL-2 i höga doser ingått i de flesta studieprotokoll. Objektiva responser på runt 50 procent har uppnåtts bland patienter i gott allmäntillstånd som varit refraktära för andra behandlingar (18, 19). Det går att ytterligare förbättra behandlingseffekten genom att lägga till helkropps-stråbehandling, men till priset av ökad toxicitet (9). Världen över pågår ett 20-tal studier med autologa T-celler, med totalt 800 patienter (20). Någon fas III-studie har ännu inte genomförts (men en pågår) med detta resurskrävande koncept Immunstimulerande genterapi I en fas III-studie sågs en signifikant bättre responsduration för patienter som fick intratumorala injektioner med onkolytiskt virus (T-VEC) jämfört med den grupp som fick subkutana injektioner med cytokinen GM-CSF (21).

7 Immunstimulerande antikroppar i kombinationsbehandling En randomiserad fas III-studie har undersökt kombinationen ipilimumab + PD-1-hämmare jämfört med singelbehandling med antingen ipilimumab eller PD-1-hämmare (CheckMate 67). Den progressionsfria överlevnadeni kombinationsarmen var 11.5 månader i median medan toxiciteten var uttalad för denna terapi med en frekvens av grad 3-4-biverkningar på 55% (22). Konceptet ipilimumab i kombination med vemurafenib har visat sig vara för levertoxiskt (23) men studier pågår med ipilimumab + dabrafenib. Vidare undersöks om PD1-hämmare + per orala signalhämmare är en bra behandling Pågående akademiska studier i Sverige I Uppsala pågår (våren 2014) en fas I/II-studie i vilken patienter med generaliserat malignt melanom får immunterapi i sista linjen. Patienterna får fyra injektioner i en metastas med ett försvagat adenovirus. Detta virus fungerar som vektor för genen, kodande den kostimulatoriska molekylen CD40L. Förhoppningen är att denna immunstimulerande genterapi ska ge upphov till ett terapeutiskt systemiskt immunsvar. I Stockholm behandlas patienter med avancerat malignt melanom med autologa T-celler och dendritiska celler laddade med autologt tumörlysat och NYESO1 peptid (MAT02). I en pågående studie i Stockholm (TarZel) ges sekventiell behandling med erlotinib och vemurafenib till patienter som progredierat på behandling med BRAF- +/- MEK-hämmare. De senare av dessa tre studier är öppen och rekryterar patienter från hela landet Kombinationsbehandlingar med BRAF- och MEK-hämmare I en fas III-studie (COMBI-v) förbättrades den progressionsfria överlevnaden signifikant, med kombinationen MEK- (trametinib) och BRAF-hämmare (dabrafenib) jämfört med monoterapi med vemurafenib, och en median på 11 månader uppnåddes. De objektiva responserna uppgick till 64 procent med kombinationsbehandlingen och vissa biverkningar var mindre uttalade i kombinationsgruppen, framför allt frekvensen av skivepiteltumörer i huden (24, 25). I en annan fas III-studie (COMBI-d-studien) behandlades patienter i första linjen åter igen med dabrafenib + trametinib alternativt dabrafenib som singelbehandling. I den grupp som fick kombinationsbehandling var totalöverlevnaden i median 25 månader, vilket var signifikant bättre jämfört med de som endast fick dabrafenib (26). En annan regim med BRAF- + MEK-hämmare som utvärderats i en potentiellt registreringsgrundande studie (fas-iii) är vemurafenib + cobimetinib. Den progressionsfria överlevnaden för kombinationsbehandlingen var 9.9 månader i median vilket liksom totalöverlevnaden (sekundärt effektmått) var signifikant bättre jämfört med den grupp som endast fick vemurafenib. Även i denna studie var det färre patienter i kombinationsgruppen versus den grupp som fick standardbehandling som utvecklade skivepiteltumörer (27, 28). Sedan september 2015 är kombinationsbehandling godkänd av EMA gällande dabrafenib och trametinib och sedan november gällande vemurafenib och cobimetinib.

8 Referenser 1. Robert C, Long GV, Brady B, Dutriaux C, Maio M, Mortier L, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015;372(4): Weber JS, D'Angelo SP, Minor D, Hodi FS, Gutzmer R, Neyns B, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-ctla-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(4): Ribas A, Puzanov I, Dummer R, Schadendorf D, Hamid O, Robert C, et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015;16(8): Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2015;372(26): Flaherty KT, Robert C, Hersey P, Nathan P, Garbe C, Milhem M, et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2012;367(2): Sondak VK, Sosman JA. Results of clinical trials with an allogenic melanoma tumor cell lysate vaccine: Melacine. Semin Cancer Biol. 2003;13(6): Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF, Atkins MB, Byrd DR, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol. 2009;27(36): Dudley ME, Yang JC, Sherry R, Hughes MS, Royal R, Kammula U, et al. Adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma: evaluation of intensive myeloablative chemoradiation preparative regimens. J Clin Oncol. 2008;26(32): McArthur GA, Chapman PB, Robert C, Larkin J, Haanen JB, Dummer R, et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol. 2014;15(3): Besser MJ, Shapira-Frommer R, Treves AJ, Zippel D, Itzhaki O, Hershkovitz L, et al. Clinical responses in a phase II study using adoptive transfer of short-term cultured tumor infiltration lymphocytes in metastatic melanoma patients. Clin Cancer Res. 2010;16(9): Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, Fierlbeck G, Tilgen W, Seiter S, et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol. 2000;18(1): Kiebert GM, Jonas DL, Middleton MR. Health-related quality of life in patients with advanced metastatic melanoma: results of a randomized phase III study comparing temozolomide with dacarbazine. Cancer Invest. 2003;21(6): Patel PM, Suciu S, Mortier L, Kruit WH, Robert C, Schadendorf D, et al. Extended schedule, escalated dose temozolomide versus dacarbazine in stage IV melanoma: final results of a randomised phase III study (EORTC 18032). Eur J Cancer. 2011;47(10): ( ASCO 2014, Hersh et al).final overall survival from a phase 3 trial of nab-paclitaxel versus dacarbazine (DTIC) in chemotherapy-naive patients with metastatic melanoma. 15. Garbe C, Eigentler TK, Keilholz U, Hauschild A, Kirkwood JM. Systematic review of medical treatment in melanoma: current status and future prospects. Oncologist. 2011;16(1): Rao RD, Holtan SG, Ingle JN, Croghan GA, Kottschade LA, Creagan ET, et al. Combination of paclitaxel and carboplatin as second-line therapy for patients with metastatic melanoma. Cancer. 2006;106(2): Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363(8): Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O'Day S, M DJ, Garbe C, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med. 2011;364(26):

9 19. Kilic E, Bruggenwirth HT, Verbiest MM, Zwarthoff EC, Mooy NM, Luyten GP, et al. The RAS-BRAF kinase pathway is not involved in uveal melanoma. Melanoma Res. 2004;14(3): Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Jouary T, Gutzmer R, Millward M, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012;380(9839): ASCO 2014, Kaufman et al, Primary overall survival (OS) from OPTiM, a randomized phase III trial of talimogene laherparepvec (T-VEC) versus subcutaneous (SC) granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) for the treatment (tx) of unresected stage IIIB/C and IV melanoma. 22. Larkin J, Hodi FS, Wolchok JD. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med. 2015;373(13): Ribas A, Hodi FS, Callahan M, Konto C, Wolchok J. Hepatotoxicity with combination of vemurafenib and ipilimumab. N Engl J Med. 2013;368(14): Weber J, Atkins M, Hwu P, Radvanyi L, Sznol M, Yee C. White paper on adoptive cell therapy for cancer with tumor-infiltrating lymphocytes: a report of the CTEP subcommittee on adoptive cell therapy. Clin Cancer Res. 2011;17(7): Robert C, Karaszewska B, Schachter J, Rutkowski P, Mackiewicz A, Stroiakovski D, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015;372(1): Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, Levchenko E, de Braud F, Larkin J, et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2015;386(9992): Larkin J, Ascierto PA, Dreno B, Atkinson V, Liszkay G, Maio M, et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2014;371(20): Atkinson, SMR, 2015, Improved overall survival (OS) with cobimetinib (COBI) + vemurafenib (V) in advanced BRAF-mutated melanoma and biomarker correlates of efficacy),.