Läkemedelsverkets hemsida Svensk medicinsk information på Internet

Transkript

1 ÅRGÅNG 13 NR 3 MAJ 2002 F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T Nedan visas en kort presentation av utvalda delar ur detta nummer. Du hittar ytterligare artiklar inuti tidningen. Respektera kontraindikationerna för Reductil! I samband med bedömningarna av dispensansökningar om rabattering av Reductil har Läkemedelsverket noterat att i många fall framgår det att man sökt dispens för patienter som har kontraindikationer för Reductil. På sidan 3 presenteras några sådana fall som inkommit under en vecka i mars Östrogen effekt av solskyddsmedel? De UV-filter som används i solskyddsmedel idag har inte någon östrogen effekt som kan påverka människors hälsa. Den slutsatsen har en vetenskaplig kommitté inom EU kommit fram till efter att ha granskat den studie som låg bakom dessa misstankar. Sidan 4. Biverkningsnytt Minskad effekt av propofol vid kombination med tramadol Två rapporter om möjlig interaktion mellan tramadol och propofol har inkommit till den regionala biverkningsenheten i Uppsala. Läs fallbeskrivningarna med kommentarer på sidan 6. Svårdiagnostiserad skulderneurit efter TBE-vaccination En rapport om skulderneurit som en möjlig biverkan av TBE-vaccination har inkommit till den regionala biverkningsenheten i Stockholm. Liknande fall finns rapporterade i litteraturen, men förekomsten är mycket låg. Sidan 7. Bactroban-salva bör undvikas vid impetigo! Bactroban utgör ett nyckelpreparat i kampen mot meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA) och bör reserveras för denna indikation. Vi har nu en alldeles för hög förskrivning av preparatet och det är rimligt att anta att en stor del av förskrivningen skett på indikationen impetigo. Sidan 9. Skärpt varningstext avseende myokardit för klozapin på gång inom EU Harmoniserade texter inom EU vad gäller risken för myokardit med klozapin utarbetas för närvarande. Läs om de skärpta varningstexterna på sidan 11. Biverkningar av OncoTICE-behandling OncoTICE innehåller BCG-vaccin och används vid behandling av cancer i urinblåsan. Medlet godkändes 1992 och sedan 1994 har sammanlagt elva rapporter om BCG-infektioner inkommit till biverkningsenheten vid Läkemedelsverket. På sidan 12 finner du en sammanställning över dessa. Nya läkemedel Almogran (almotriptan) är ännu en triptan som godkänts för akut behandling av migrän. Sid 13. Aranesp (darbepoetin alfa) är ett nytt erytropoesstimulerande läkemedel som godkänts för behandling av anemi vid kronisk njursvikt hos vuxna och barn från elva års ålder. Sid 14. Protopic (takrolimus) innebär en ny princip för behandling av atopisk dermatit hos vuxna och barn över två år. Sid 15. Riamet (artemeter och lumefantrin) är en fast kombination av två antimalariamedel som nu godkänts för behandling av akut, okomplicerad malaria orsakad av Plasmodium falciparum. Sid 17. Läkemedelsverkets hemsida Svensk medicinsk information på Internet

2 Innehåll Observanda Respektera kontraindikationer för Reductil! 3 Köp endast Xenical på apotek, det finns farliga förfalskningar på marknaden 3 Östrogen effekt av solskyddsmedel? 4 Atenolol och sekudärprofylax efter hjärtinfarkt ett klargörande 4 Biverkningsnytt Tveka inte att rapportera biverkningar! 5 Minskad effekt av propofol vid kombination med tramadol 6 Svårdiagnostiserad skulderneurit efter TBEvaccination 7 Bactroban-salva bör undvikas vid impetigo! 9 Skärpt varningstext avseende myokardit för klozapin i USA liknande textändring på gång inom EU 11 Biverkningar av OncoTICE-behandling 12 Läkemedelsmonografier Almogran (almotriptan) 13 Aranesp (darbepoetin alfa) 14 Protopic (takrolimus) 15 Riamet (artemeter 20 mg och lumefantrin 120 mg) 17 Översikt över läkemedelsmonografier Biverkningsblankett 28 Vad ska rapporteras? 29 Biverkningsblankett för djur 30 Läkemedelsverket söker läkare 31 Information från Läkemedelsverket Box 26, Uppsala Telefon: Telefax: Ansvarig utgivare: Gunnar Alvan Redaktion: Brigita Jansson Delslind, Christina Brandt, Björn Beermann Ytterligare exemplar kan rekvireras från Enheten för läkemedelsinformation och -läkemedel i användning ISSN Info från Läkemedelsverket 3:2002

3 Observanda Respektera kontraindikationerna för Reductil! Många Reductilförskrivande svenska läkare observerar inte gällande kontraindikationer för läkemedlet, vilket är allvarligt eftersom patienterna då utsätts för ökade risker. Nyligen har massmedia informerat om att Reductilbehandling lett till två dödsfall i Italien vilket medförde att läkemedlet dragits från marknaden där i avvaktan på utfallet av den påbörjade utredningen. Läkemedelsverket har tagit del av fallbeskrivningarna och gjort den preliminära bedömningen att i det ena fallet är samband inte troligt medan det andra dödsfallet kan ha berott på samtidig behandling med Reductil och fluoxetin, vilket är kontraindicerat enligt gällande produktresumé. I samband med bedömningarna av dispensansökningar om rabattering av Reductil har Läkemedelsverket noterat att i många fall framgår det att man sökt dispens för patienter som har kontraindikationer (se SPC/ be58005e815.html) för Reductil. I nedanstående tabell presenteras några sådana fall som inkommit under den andra veckan i mars Kön Ålder, år BMI kg/m2 Kontraindicerande sjukdom kvinna affektiv psykos kvinna depression man 66, i sig en? angina pectoris, förmaksflimmer, depression kontraindikation kvinna ångestsyndrom kvinna angina pectoris kvinna angina pectoris, hjärtsvikt man angina pectoris kvinna svårreglerad hypertoni, status post hjärtinfarkt Dessutom finner man i Apoteket ABs receptstatistik att ungefär 10% av de expedierade recepten på Reductil gäller patienter över 65 års ålder vilket är en kontraindikation. Många Reductilförskrivande läkare observerar uppenbarligen inte gällande kontraindikationer vilket är allvarligt eftersom patienterna utsätts för ökade risker. Exempelvis höjer Reductil både blodtrycket och hjärtfrekvensen vilket naturligtvis inte är lämpligt för patienter med hypertoni, koronarsjukdom eller hjärtsvikt. Läkemedelsverket uppmanar läkarkåren att ta hänsyn till gällande kontraindikationer för att undvika onödiga biverkningar. Köp endast Xenical på apotek, det finns farliga förfalskningar på marknaden Nyligen konfiskerades ett parti förfalskade Xenicalkapslar, som kom från Kina, av tullen i Sydkorea. Kapslarna var av hög kvalitet och svåra att visuellt skilja från äkta Xenicalkapslar. Analys av kapslarna visade att de innehöll 3,5 mg sibutramin/kapsel i stället för orlistat. Sibutramin är den aktiva substansen i Reductil. Då Xenical doseras en kapsel tre gånger dagligen skulle en användare av de falska kapslarna få i sig 10,5 mg sibutramin dagligen, det vill säga en normal dygnsdos. Med tanke på att kontraindikationerna för Reductil är helt annorlunda än för Xenical, bland annat psykisk sjukdom och hjärtkärlssjukdomar, skulle användning av falsarierna kunna leda till allvarliga biverkningar. De falska kapslarna har inte påträffats i Sverige men det kan inte uteslutas att de säljs exempelvis via postorder, varför köpare av Xenical den vägen kan drabbas av falsarierna. Info från Läkemedelsverket 3:2002 3

4 Observanda Östrogen effekt av solskyddsmedel? Våren 2001 skrevs mycket i media om att solskyddsmedel kunde ha östrogen effekt. Men är det sant och vad hände sedan? Bakgrunden till skriverierna var att en forskargrupp undersökt sex olika UV-filterämnen som används ofta (1). I de in vitro och in vivo system som användes vid studien upptäcktes svag östrogen effekt av, framförallt tre av dessa ämnen. Läkemedelsverkets omedelbara bedömning blev att forskargruppens iakttagelser borde undersökas ytterligare i mer specifika studier. De presenterade laboratorieresultaten motiverade inte heller några åtgärder mot solskyddskrämer innehållande de sex UV-filtren. De aktuella ämnena hade dessutom redan undersökts och bedömts som säkra för människors hälsa i den ansvariga vetenskapliga kommittén inom EU. Innan ett UV-filterämne får användas, krävs att tillverkaren dokumenterar säkerheten av ämnet (2) och att det godkänns gemensamt inom EU, se vidare i Läkemedelsverkets föreskrifter (3). När forskarnas resultat presenterades stoppades försäljningen av solskyddsprodukter som innehöll något av de tre ämnena i Danmark med hänvisning till försiktighetsprincipen. Inga andra länder stoppade försäljningen. Senare släpptes produkterna ut på den danska marknaden igen. I juni 2001 granskade den ansvariga vetenskapliga kommittén inom EU den aktuella studien och risken för östrogen effekt. Kommittén kom till slutsatsen att studien hade ett antal tekniska och vetenskapliga brister och att de UV-filter som används idag inte har någon östrogen effekt som kan påverka människors hälsa (4). Monica Tammela, Läkemedelsverket Referenser 1. Schlumpf M, B. Cotton, M. Conscience et al. In vitro and in vivo estrogenicity of UV screens. Environmental Health Perspectives 2001;109: The Scientific Committee on Cosmetic products and Non-Food Products intended for Consumer. Notes of guidance for testing of cosmetic ingredients for their safety evaluation. 3. Läkemedelsverkets föreskrifter om (LVFS 1993:2) om förbud och begränsningar för vissa ämnen att ingå i kosmetika och hygieniska produkter bilaga 5 Lista över tillåtna UV-filter. 4. Opinion on the evaluation of potentiell estrogenic effects of UV-filters adopted by the SCCNFP europa.eu.int/comm/food/fs/sc/sccp Atenolol och sekundärprofylax efter hjärtinfarkt ett klargörande Atenolol är en beta 1 -selektiv receptorblockerare, som funnits på marknaden under längre tid. Indikationen för atenolol har sedan länge varit: hypertoni, angina pectoris, supraventrikulära takyarytmier. Atenolol har nu godkänts även för en ny indikation: Profylax och behandling av myokardischemi, takyarytmier och smärta vid misstänkt eller säkerställd akut hjärtinfarkt. Dokumentationen om den kardioprotektiva effekten av atenolol i samband med akut hjärtinfarkt bygger på ISIS 1-studien (1). Denna talade för att vid akutbehandling med atenolol av 200 patienter undviks en hjärtinfarkt, ett hjärtstillestånd och ett dödsfall. Den dokumenterade behandlingstiden är sex dagar eller till utskrivning från sjukhuset. Långtidsdokumentation saknas. Det vill säga indikationen gäller profylax under den akuta fasen av en hjärtinfarkt. Referenser 1. Randomised trial of intravenous atenolol among cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-1. First International Study of Infarct Survival Collaborative Group. Lancet 1986;2(8498): Info från Läkemedelsverket 3:2002

5 Biverkningsnytt Tveka inte att rapportera biverkningar! Från den svenska hälso- och sjukvården inkommer årligen omkring 3000 biverkningsrapporter till Läkemedelsverkets biverkningsenhet eller via regionala farmakovigilanscentra. Antalet rapporter var år stycken. Det är väl känt att underrapportering är ett problem, och att detta gäller också allvarliga biverkningar av läkemedel. Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården ska enligt LVFS 2001:12 snarast rapportera alla allvarliga biverkningar (dödsfall, livshotande reaktioner eller som nödvändiggör sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård, biverkningar som leder till bestående eller allvarlig aktivitetsbegränsning eller funktionsnedsättning, eller utgörs av en medfödd anomali eller defekt), samtliga oförutsedda biverkningar (det vill säga sådana som med avseende på karaktär, allvarlighetsgrad eller resultat inte överensstämmer med sammanfattningen av produktens viktigaste egenskaper) samt sådana biverkningar som förefaller öka i frekvens. Samma rapporteringsregler gäller för naturläkemedel. Information om felaktig användning och missbruk av läkemedel beaktas också. Läkemedelsverket vill betona vikten av att biverkningar av nya läkemedel rapporteras. Tveksamhet om samband föreligger mellan intag av läkemedel och inträffad reaktion är ett skäl till att rapportering inte sker från hälso- och sjukvården. Läkemedelsverket vill uppmana till rapportering på misstanke om biverkning det vill säga utan att rapportören har tagit ställning till sambandet mellan läkemedel och inträffad reaktion. Info från Läkemedelsverket 3:2002 5

6 Biverkningsnytt Minskad effekt av propofol vid kombination med tramodol Två rapporter om möjlig interaktion mellan tramadol och propofol har inkommit till den regionala biverkningsenheten i Uppsala. Fallbeskrivningar 31-årig kvinna, som ska genomgå en operation på grund av en axelskada med värk. Patienten har stått på Tradolan (tramadol) 50 mg fyra till sex tabletter per dag under det senaste året. Hon är för övrigt väsentligen frisk och väger 49 kg. Premedicineras med Alvedon (paracetamol), Marziné (cyklicin) och Voltaren (diklofenak). Induceras med Diprivan (propofol) totalt 450 mg. Patienten blir endast lätt somnolent. Induktionsdosen är mer än fem gånger den normala. 45-årig man, väsentligen frisk förutom kotkompressioner och smärttillstånd efter tidigare trafikolycka, som lett till långvarig konsumtion av Tradolan (tramadol). Vikt 55 kg. Premedicineras med Alve-don (paracetamol) och Marziné (cyklicin) inför artroskopi. Patienten induceras med 512 mg Diprivan (propofol) och underhålls med en infusion i maxdos. Patienten sederas inte helt utan måste sövas för att kunna genomgå ingreppet. Kommentar Det har tidigare diskuterats om tramadol under operation skulle kunna ge ökad medvetandegrad. Detta visades först i en studie på 40 patienter som opererades, där hälften av patienterna fick tramadol intravenöst och resten fick koksalt (Lehmann et al 1985). Övrig anestesi var premedicering med fentanyl och droperidol, induktion med barbiturat och sedan sövning med lustgas med tillägg av enfluran vid behov. Man fann att patienterna som fick tramadol i 65% av fallen kunde minnas vilken musik som spelats under operationen, medan ingen i placebogruppen mindes detta. Senare studier har dock inte kunnat verifiera fyndet. Tramadol i kombination med isofluran och lustgas efter induktion med propofol gav en aktivering av EEG, men narkosdjupet påverkades inte och man sammanfattade att den kliniska effekten av aktiveringen var ringa (Coetzee et al, 1996; Vaughan et al, 2000). I båda de aktuella fallen uppnådde man inte en tillfredsställande narkos trots en mycket hög dos propofol. Det finns inga tidigare rapporter om interaktioner mellan tramadol och propofol i det svenska biverkningsregistret SWEDIS eller i WHOs internationella biverkningsregister. Med tanke på den ökade användningen av tramadol utgör dessa rapporter ändå en mycket intressant observation. Till skillnad från patienterna i de publicerade studierna hade de aktuella fallen ett tidigare långvarigt bruk av tramadol och de tillfördes inte tramadol under operationen. Ebba Hallberg och Mia Wadelius Regionala biverkningsenheten i Uppsala Referenser 1. Coetze JF et al. Effect of tramadol on depth anaesthesia. Br J Anaesth 1996 Mar; 76(3): Lehmann KA et al. The significans of tramadol as an intraoperative analgesic. A randomized double-blind study in comparison with placebo. Anaesthesist 1985 Jan;34(1): Vaughan DJ et al. Effect of tramadol on electroencephalografic and auditory-evoked response variables during light anaesthetsia. Br J Anaesth 2000 Nov;85(5): Info från Läkemedelsverket 3:2002

7 Biverkningsnytt Svårdiagnostiserad skulderneurit efter TBE-vaccination Sammanfattning Till den regionala biverkningsenheten i Stock-holm har inkommit en rapport om skulderneurit som en möjlig biverkan av TBE-vaccination. Liknande fall finns rapporterade i litteraturen men förekomsten är mycket låg och neuriterna har varit reversibla. Fallrapport Patienten är en 38-årig kvinna som tidigare varit väsentligen frisk förutom lindrig ulcerös kolit. Kvinnan bor i ett fästingrikt område med hög förekomst av Tick-borne encephalitis (TBE). Hon inledde en TBE-immunisering med två vaccinationer för cirka tio år sedan. I november och december 2000 fick hon ånyo vaccinationer mot TBE (Baxter) med en månads mellanrum. Fyra veckor efter den första injektionen i den aktuella vaccinationsserien fick hon besvär med att underläppen domnade samt smärta till höger i underkäken. Bedömdes av tandläkare som inte fann något odontologiskt fel. Några dagar efter den andra vaccinationen började patientens högra arm domna nattetid. Besvären tilltog och tolv dagar efter den andra vaccinationen kunde hon inte röra armen på grund av kraftiga smärtor i axeln. Smärtan strålade även upp mot nacke och hals. Kvinnan sökte då distriktsläkare akut och fick en kortisoninjektion i axeln, medicinerades med paracetamol, dextropropoxifen och diklofenak samt sjukskrevs. Då denna behandling inte gav någon förbättring och besvären progredierade till att även innefatta svaghet i höger arm och fumlighet i höger hand remitterades patienten akut till ortopeden några dagar senare. Besvären bedömdes där som misstänkt diskbråck, patienten fick en stödkrage och recept på naproxen. Smärtorna tilltog och patienten ordinerades ketobemidon via distriktsläkaren samt remitterades till neurolog. Hon lades in och fick parenteral smärtlindring samt diazepam. I samband med insjuknandet sågs inga säkra atrofier och inte heller noterades någon muskelsvaghet. Likvoranalys var helt normal. Utredning med neurofysiologi visade inte på något avvikande i höger hand. MR av halsryggen visade diskutbuktningar men för övrigt inget patologiskt som skulle kunna förklara symtombilden. Patienten besvärades även av utstrålande smärta från höger käkhalva samt till och från av värk bakom höger öga. Utreddes extensivt via ÖNH-specialist som dock inte fann något anmärkningsvärt. Patienten utvecklade senare en vingscapula. Ett drygt halvår efter insjuknandet besvärades patienten framför allt av smärta i höger handled och underarm, känselbortfall i höger hand och delar av ansiktet samt svaghet och muskulär atrofi i höger axel. Funktionen i höger hand var nedsatt. Neurofysiologisk undersökning, denna gång av skulderregionen, visade en tydlig påverkan av N. thoracicus longus, men inget annat avvikande. Diagnosen blev således skulderneurit vilket stämmer väl överens med de initiala symtomen och ENeG-fynden. Idag, ett år efter det att de första besvären debuterade, är kvinnan fortfarande sjukskriven men hon förbättras successivt och planerar nu att börja arbetsträna. Symtomen har till viss del gått i regress men hon besväras fortfarande av smärta i höger arm och axel samt domningar i nedre delen av höger ansiktshalva. Hennes tillstånd kräver fortfarande smärtbehandling. Diskussion Incidensen av neurit efter TBE-vaccination beräknas till mellan 1/ till 1/ (1,2). Ett fåtal fall av perifer neuropati med ett sannolikt kausalt samband med TBE-vaccination finns beskrivna i litteraturen (3-6). Tillverkaren har kännedom om enstaka fall av neuriter som förekommit en till två veckor efter TBE-vaccination. Intrycket är att neuriterna varit reversibla och förekomsten extremt låg (7). Bakomliggande mekanism har föreslagits vara immunologisk. Immunsystemet aktiveras av en vaccination mot TBE på samma sätt som av en TBE-infektion. Hypotesen är att det immunologiska angreppet på nervantigen i centrala och perifera nervsystemet är likartat (5). I en svensk studie fann man att cirka tio procent av patienter med TBE-infektion lider av neurit (8). Sex av de 85 patienterna med TBE-infektion i denna studie utvecklade förlamning av skuldermuskulatur. I tre fall kvarstod denna efter ett år (8). Den lägre frekvensen av neuriter efter vaccination skulle kunna bero på att neuritfrekvensen är proportionell mot dosen av virus och graden av virusreplikation. Eftersom dosen vid immunisering är mycket lägre än den som patienter med TBE-infektion exponeras för blir även neuritfrekvensen lägre (5). Vaccinering mot TBE introducerades för drygt tio år sedan. Eftersom infektionen kan leda till svåra sequelae och en viss mortalitet, sjukdomen är endemiskt förekommande i delar av Sverige och vaccinet fungerar bra har antalet vaccinerade ökat. Statistik Info från Läkemedelsverket 3:2002 7

8 Biverkningsnytt över försålda doser visar att ökningen varit kraftig de senaste åren. Ökningen mellan 2000 och 2001 var 57% (9). Svårare biverkningar av TBE-vaccin är ovanligt men frekvensen ökar med stigande antal vacciner. Nyttan av ett vaccin måste alltid vägas mot hur farlig infektionen är och risken för allvarliga biverkningar av vaccinet. TBE är en potentiellt allvarlig infektion som kan vara långdragen och ge bestående men och i endemiska områden är nyttan av vaccinet större än risken för svåra biverkningar. Mia von Euler och Kerstin Blomgren Biverkningsenheten Avd för Klinisk Farmakologi Huddinge Universitetssjukhus Rapportör: Bo Höjeberg Neurologkliniken Huddinge Universitetssjukhus Referenser 1. Hofmann H. Wien Klin Wochenschr. 1995;107: Lindqvist L. Tbe-vaccination i Sverige. Medical Product Agency homepage ( ). 3. Dukes MNG, Aronson JK, editor. Meyler's Side effects of drugs. 14th ed. Amsterdam: Elsevier; Schabet M, Wiethoelter H, Grodd W, Vallbracht A, Dichgans J, Becker W et al. Neurological complications after simultaneous immunisation against tickborne encephalitis and tetatus. Lancet 1989; I: Press R, Solders G. Vaccin mot fästingöverförd encefalit orsakade polyneurit. Läkartidningen 1999;96: Sander D, Scholz C, Eiben P, Klingelhofer J. Plexus neuropathy following vaccination against tick-borne encephalitis and tetanus due to a sports related altered immune state. Neurol Res 1995;17: Personal communication with Dr Rolf Gustavsson, Baxter. 8. Gunther G. Fästingburen hjärnhinneinflammation (Tick-borne encephalitis) patogenes, klinik, diagnostik och långtidsprognos. Medical Product Agency homepage ( ). 9. SWEDIS, försäljningsstatistik för farmaceutiska specialiteter. 8 Info från Läkemedelsverket 3:2002

9 Biverkningsnytt Bactroban-salva bör undvikas vid impetigo! Mupirocin (Bactroban och Bactroban Nasal ) är ett lokalantibiotikum som endast bör användas vid försök att eliminera meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA) då dessa koloniserat patienter eller personal. Vi har nu en alldeles för hög förskrivning av preparatet i både öppen- och slutenvård och tendens till resistensutveckling, vilket kan medföra behandlingsproblem inom kort. Under de senaste åren har antalet MRSA-bärare ökat i Sverige med stora vårdproblem och ökade kostnader som följd. Lokalt har flera epidemiska utbrott förekommit och den senaste tiden har situationen i framförallt Stockholm blivit problematisk. MRSAbärarskap är svårt att behandla och resultaten är ofta nedslående. Mupirocin är ett av ytterst få antibiotika som har effekt mot MRSA-bärarskap och är därför ett preparat som vi måste värna om. Internationellt har man uppmärksammat snabb resistensutveckling hos stafylokocker vid hög mupirocinanvändning (1,2,3). Ett flertal rapporter om spridning på sjukhus av MRSA-stammar med samtidig mupirocinresistens har publicerats, bland annat från England 1989 då ett utbrott av en epidemisk MRSA-stam med samtidig höggradig mupirocinresistens rapporterades. Eradikering av denna stam krävde omfattande åtgärder (4). Resistensläget i Sverige är ej känt, då man ej rutinmässigt gör resistensbestämning mot mupirocin. Vid en studie av ett 100-tal kliniska stafylokockisolat vid Universitetsjukhuset i Lund från avdelningar med hög mupirocinanvändning under år 2000, var dock 10% av stammarna höggradigt mupirocinresistenta. Mupirocin utövar sin antibakteriella effekt genom att hämma proteinsyntesen via specifik inbindning till bakteriellt isoleucyl-trna-syntetas (IRS). Man skiljer mellan låggradig resistens som orsakas av mutationer i genen för IRS och höggradig resistens som orsakas av ett unikt IRS, kodat av mupa-genen lokaliserad på en plasmid överförbar inom och mellan stafylokockarter (5,6). Den ökade användningen av mupirocin som nu ses i Sverige är dock inte främst en följd av MRSAproblemet. Under det senaste året har man vid de fyra infektionsklinikerna i Skåne endast skrivit ut sammanlagt 32 recept på Bactroban och Bactroban Nasal till patienter med MRSA-bärarskap. Sedan flera år finns Bactroban registrerat på indikationen impetigo. Riskerna med användning av preparatet på denna indikation har framförts vid flera tillfällen. Den totala förskrivningen av Bactroban och Bactroban Nasal i Region Skåne under år 2001 var närmare recept. Recepten har skrivits ut på mottagningar och kliniker i alla delar av Skåne och förskrivarna finns såväl inom privat som offentlig vård. Vid genomgång av nationella siffror visar det sig att Skåne ligger klart under riksgenomsnittet och att vissa län (till exempel Kalmar, Uppsala, Stockholms och Hallands län) använder ungefär dubbelt så mycket mupirocin per invånare som Skåne. Sammanlagt skrevs cirka recept på mupirocin i öppenvård i Sverige år Det är rimligt att anta att majoriteten av öppenvårdsförskrivningen av mupirocin har skett på indikationen impetigo. Lindriga och okomplicerade fall av impetigo kan dock lokalbehandlas utan antibiotika. På grund av det förändrade resistensläget hos hudstafylokocker, där även en ökad resistens mot fucidin ses, har planer på ett nationellt expertmöte om impetigobehandling initierats. Bactroban utgör ett nyckelpreparat i kampen mot MRSA och bör reserveras för denna indikation. Internationellt har man uppmärksammat snabb resistensutveckling vid hög mupirocinanvändning. Vi får inte förslösa mupirocin för att uppnå mycket måttliga och övergående terapivinster vid relativt okomplicerade infektionstillstånd. För STRAMA (Strategigruppen för Rationell Antibiotikaanvändning och Minskad Antibiotikaresistens) och RAF (Referensgruppen för Antibiotikafrågor). Eva Melander, leg läkare Klinisk Mikrobiologi och Immunologi Universitetssjukhuset i Lund Bengt Ljungberg, docent Infektionskliniken Universitetssjukhuset i Lund Otto Cars, adj. professor Infektionskliniken Akademiska sjukhuset, Uppsala Referenser 1. Schmitz FJ, Lindenlauf E, Hofmann B et al. The prevalence of low- and high-level mupirocin resistance in staphylococci from 19 European hospitals. J Antimicrob Chemother 1998;42: Leski TA, Gniadkowski M, Skoczynska A et al. Outbreak of mupirocin-resistant staphylococci in a hospital in Warsaw, Poland, due to a plasmid transmission and clonal spread of several strains. J Clin Microbiol 1999;37: Info från Läkemedelsverket 3:2002 9

10 Biverkningsnytt 3. Szewczyk EM, Piotrowski A, Rozalska M. Predominant staphylococci in the intensive care unit of a pediatric hospital. J Hosp Infect 2000;45(2): Irish D, Eltringham I, Teall A et al. Control of an outbreak of an epidemic methicillin-resistant Staphylococcus aureus also resistant to mupirocin. J Hosp Infect 1998;39: Cookson, BD. The emergence of mupirocin resistance: a challenge to infection control and antibiotic prescribing practice. J Antimicrob Chemother 1998;41: Udo EE, Jacob LE. Mathew. B. Genetic analysis of methicillin-resistant Staphylococcus aureus expressing high- and low-level mupirocin resistance. J Med Microbiol 2001;50: Info från Läkemedelsverket 3:2002

11 Biverkningsnytt Skärpt varningstext avseende myokardit för klozapin i USA liknande textändringar på gång inom EU Åtminstone sedan mitten till slutet på 90-talet har det varit känt att klozapin i enstaka fall kan ge upphov till myokardit med eller utan eosinofili (1,2). Den rapporterade årliga förekomsten av myokardit per klozapinbehandlade patienter i fyra länder med strikta monitoreringsprogram för hematologisk kontroll var 5,0 i USA, 16,3 i Kanada, 43,2 i Storbritannien och 96,6 i Australien. Dessa tal indikerar att behandling med klozapin ökar risken för myokardit med cirka gånger. Totalt rapporterades 82 fall i dessa monitoreringsprogram av vilka 31 (38%) hade en dödlig utgång. Hos 51 av 76 patienter (67%) där behandlingstiden var känd inträffade myokarditen inom en månad efter insatt behandling. Medianbehandlingstiden var tre veckor. Klozapin återinsattes hos fem patienter av vilka tre återinsjuknade i myokardit. Risken för myokardit synes alltså vara högst under den första behandlingsmånaden. Myokardit bör misstänkas hos patienter som under behandling med klozapin drabbas av oförklarad trötthet, andnöd, ökad andningsfrekvens, feber, bröstsmärta, hjärtklappning eller andra symtom på hjärtsvikt, eller som uppvisar EKG-förändringar, till exempel ST-T-förändringar eller arytmier. Det prediktiva värdet av eosinofili är ännu oklart. Takykardi, som kan uppkomma till följd av den blodtrycksänkande effekten, kan också vara ett symtom på myokardit. Om takykardi påvisas under den första behandlingsmånaden bör patienten därför särskilt noga övervakas med avseende på ytterligare symtom som kan indikera myokardit. Vid misstanke på myokardit ska klozapin snarast utsättas. Hos patienter med klozapinrelaterad myokardit ska behandlingen inte återupptas. Harmoniserade texter inom EU vad gäller risken för myokardit med klozapin utarbetas för närvarande och väntas vara genomförda inom tre till sex månader. Karin Hedenmalm, Läkemedelsveket Referenser 1. Killian JG, Kerr K, Lawrence C, Celermajer DS. Myocarditis and cardiomyopathy associated with clozapine. Lancet 1999;354: Buckley NA, Sanders P. Cardiovascular adverse effects of antipsychotic drugs. Drug Saf 2000;23: Info från Läkemedelsverket 3:

12 Biverkningsnytt Biverkningar av OncoTICE-behandling OncoTICE innehåller BCG-vaccin och används vid behandling av cancer i urinblåsan. Som övriga BCGvacciner innehåller OncoTICE levande försvagade stammar. Medlet godkändes 1992 och godkända indikationer är: Avsedd för behandling av blåscancer in situ och som adjuvant terapi efter transuretral resektion av blåsa i stadium T a (grad 1, 2, 3) eller T 1 (grad 1, 2, 3) när behandling med intravesikal kemoterapi har misslyckats eller givit oacceptabla biverkningar. Som mindre vanlig biverkan anges i produktresumén granulomatös prostatit, generaliserad infektion till exempel BCG-infektion m m. Som sällsynt biverkan anges bland annat inflammation i bitestikeln. Till biverkningsenheten vid Läkemedelsverket har sedan 1994 sammanlagt elva biverkningsrapporter inkommit. Tre av dessa, inkomna åren 1995 och 1997 gäller personer som fått ledbesvär i samband med behandlingen. Utifrån de uppgifter som föreligger i rapporterna förefaller dessa inte bero på en BCG-infektion och inte heller går det att uttala sig närmare om orsaken till ett fall av pankreatit som anmäldes anmäldes ett fall av aortaaneurysm (1). Patienten hade under åren behandlats med sammanlagt nio instillationer med OncoTICE. Fyra månader efter sista instillationen insjuknade patienten med feber och värk i buken. Ett aortaaneurysm upptäcktes och patienten opererades. PAD visade en granulomatös inflammation och BCG kunde påvisas i odling. En fallrapport finns publicerad. Under åren 2000 och 2001 har ytterligare sammanlagt sex fall av verifierad BCG-infektion rapporterats. De har kommit till Smittskyddsinstitutets kännedom vid odling, och anmälande läkare har uppmanats sända biverkningsrapport till Läkemedelsverket. Det rör sig i samtliga fall om män i åldern år som behandlats för blåscancer. Det framgår inte alltid klart hur många behandlingar som givits. En 86-årig man hade fått 27 instillationer under sammanlagt två år, men i andra fall har betydligt färre instillationer givits. En 78-årig man insjuknade något år efter avslutad OncoTICE-behandling med akuta smärtor i ryggen. En kotkompression i Th8-Th9 diagnostiserades och vid odling av finnålspunktat konstaterades växt av BCG. Tre patienter har vid kontrollbesök klagat över smärtor över blåstrakten och trängningar och man har funnit nekrotiska partier i blåsan eller, i ett fall, en vit granulomatös förändring. I samtliga dessa tre fall har positiv BCG-odling erhållits. I två av dem har PAD visat granulomatös inflammation, i ett fall dessutom fynd av syrafasta stavar. Två patienter har insjuknat med epididymit några månader efter senaste instillationen. Vid resektion har PAD i båda fallen visat granulomatös inflammation. Tillgängliga försäljningssiffror tyder inte på någon väsentligt ökad användning under senare år. Att antalet rapporter synes ha ökat torde i första hand bero på ökad medvetenhet om rapporteringsplikt. Läkemedelsverket vill med denna sammanställning påminna om att BCG-infektioner, antingen lokalt i blåsan eller på annan lokal, kan förekomma i samband med OncoTICE-behandling och att dem bör rapporteras. Ingrid Trolin, Läkemedelsverket Referenser 1. Damm O, Briheim G, Hagström T, Jönsson B, Skau T. Ruptured mycotic aneurysm of the abdominal aorta: A serious complication of intravesical instillation bacillus calmette-guerin therapy. The Journal of Urology 1998;159: Info från Läkemedelsverket 3:2002

13 Läkemedelsmonografier Almogran (almotriptan) ATC-kod: N02C C05 Tabletter 12,5 mg H. Lundbeck AB SAMMANFATTNING Almotriptan är ytterligare en 5HT 1B/1D - receptor agonist som godkänts för akut behandling av migrän. I effektdokumentationen ingår fyra placebokontrollerade studier och av dessa innefattade en studie även en jämförelse mot sumatriptan. Rekommenderad dos är 1 tablett (12,5 mg) almotriptan. Effekt och biverkningsmönster liknar det för övriga godkända triptaner på samma indikation. Godkännandedatum 20 april 2001 (ömsesidigt erkännande). LÄKEMEDELSVERKETS VÄRDERING Almotriptan är ännu en triptan som godkänts för behandling av akuta migränattacker. Det kliniska värdet förefaller vara jämförbart med det av redan godkända triptaner. INDIKATIONER Vuxna (18-65 år): Akut behandling av huvudvärksfasen av migränanfall med eller utan aura. VERKSAM BESTÅNDSDEL Almotriptan N O S O NH N(CH 3 ) 2 Almotriptan tillhör gruppen triptaner och dess kemiska struktur uppvisar stora likheter med till exempel sumatriptan och naratriptan. Den är akiral men används i form av ett maleatsalt. Läkemedelsformen är konventionella filmdragerade tabletter som snabbt frisätter den i sur miljö lättlösliga substansen. KLINIK Effekten av almogran har studerats i fyra kontrollerade studier som inkluderade sammanlagt 2611 patienter. Två av studierna var dos-responsstudier. I en av studierna ingick ett aktivt jämförelseläkemedel (sumatriptan). I tre av studierna undersöktes effekten vid en enstaka migränattack, medan det i den fjärde studien studerades upp till tre attacker. Primär effektvariabel var andelen patienter vars huvudvärk reducerades från svår/måttlig till lätt/ingen två timmar efter tablettintag (responders). Andelen responders för dosen 12,5 mg almotriptan varierade mellan 57-59% mot 33-42% för placebo (statistiskt signifikant till fördel för almotriptan). I den jämförande studien mot sumatriptan var andelen responders något högre för sumatriptan 100 mg (64%) än för almogran 12,5 mg (57%). Jämförelsen är dock inte helt rättvisande eftersom dosen av sumatriptan i studien (100 mg) är högre än den rekommenderade dosen (50 mg). SÄKERHETSVÄRDERING I säkerhetsdatabasen ingick 2891 patienter som erhållit almotriptan och 436 som fått placebo. Biverkningsmönstret liknar det för övriga triptaner. Vanligaste biverkningarna var trötthet, yrsel, illamående och kräkningar, muskelsmärtor, diarré, bröstsmärtor och parestesier. Kontraindikationer är desamma som för övriga godkända triptaner. LITTERATUR Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation. Info från Läkemedelsverket 3:

14 Läkemedelsmonografier Aranesp (darbepoetin alfa) ATC-kod: B03XA Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta Amgen Europe, B.V. Nederländerna SAMMANFATTNING Läkemedelsverket har som led i en sameuropeisk central evalueringspocess godkänt Aranesp (darbepoetin alfa) som är ytterligare ett rekombinant framställt erytropoesstimulerande protein. Detta framställs i en ovarial celllinje från hamster. Aranesp är indicerat för behandling av anemi hos vuxna och barn 11 år med kronisk njursvikt. Det kan användas för såväl dialysbehandlade som icke dialysbehandlade patienter och administreras subkutant eller intravenöst en gång i veckan och i några fall även varannan vecka. Läkemedlet kan ges i samma dos såväl vid intravenös som subkutan administrering. Farmakokinetiska data visar långsammare clearance och signifikant längre halveringstid för darbepoetin alfa jämfört med rekombinant humant erytropoietin (rhu-epo). Denna skillnad beror på att darbepoetin alfa har fem kvävekopplade kolhydratkedjor medan det endogena hormonet och rhu-epo (epoetin alfa och beta) har tre. I de kliniska studierna har ökningen av hemoglobinnivåerna varit jämförbara med de som erhålls med rhu-epo. Godkännandedatum 8 juni 2001 (central procedur). LÄKEMEDELSVERKETS VÄRDERING Aranesp är ett nytt erytropoesstimulerande läkemedel som godkänts för behandling av anemi vid kronisk njursvikt hos vuxna och barn från elva års ålder. Det kliniska värdet förefaller vara väsentligen jämförbart med tidigare godkända alternativ. Dock kan Aranesp ges en gång/vecka vilket ej alltid är fallet med alternativen. 14 Info från Läkemedelsverket 3:2002

15 Läkemedelsmonografier Protopic (takrolimus) ATC-kod: D11AX14 Salva 0,1% och 0,03% Fujisawa GmbH SAMMANFATTNING Protopic salva innehåller som aktiv substans takrolimus, som sedan tidigare används vid organtransplantation. Godkänd indikation för Protopic 0,03% och 0,1% salva är måttlig till svår atopisk dermatit hos vuxna som inte svarat på eller är intoleranta för konventionell terapi. För barn 2 år är Protopic 0,03% salva godkänd på indikationen måttlig till svår atopisk dermatit där konventionell behandling misslyckats eller intolerans för andra terapier föreligger. Protopic förefaller ha bättre effekt än en milt verkande kortikosteroidsalva (1% hydrokortisonsalva) hos barn (Protopic 0,03%) och samma effekt (Protopic 0,1%) som en medelstarkt verkande salva (0,1% hydokortisonbutyrat) hos vuxna. Protopic bör endast förskrivas av dermatologer eller läkare med god erfarenhet av behandling av atopisk dermatit och immunmodulerande terapi. Patienter som behandlas med Protopic bör undvika exponering för solljus och UV-ljus i solarier inklusive behandling med UVA; PUVA och UVB på grund av takrolimus potentiella fotocarcinogena effekt. Godkännandedatum 28 februari 2002 (EU-kommisionen via den centrala proceduren). LÄKEMEDELSVERKETS VÄRDERING Protopic innebär en ny farmakologisk princip för behandling av atopisk dermatit hos barn över två år och vuxna. Den kliniska effekten förfaller vara bättre än en milt verkande kortikosteroidsalva hos barn och väsentligen jämförbar med den av en medelstarkt verkande kortikosteroidsalva hos vuxna. Protopic har en potentiell fotocarcinogen effekt, vilket är ett observandum. På grund av avsaknad av kontrollerade långtidsstudier är det kliniska värdet på lång sikt oklart. VERKSAM BESTÅNDSDEL Protopic Den aktiva beståndsdelen är takrolimus. I preparatet föreligger takrolimus i monohydrat form. Substansen är svårlöslig i vatten (1mg/10 ml) men den är lättlöslig i metanol (2g/ml). INDIKATIONER Protopic 0,03% salva. Behandling av måttlig till svår atopisk dermatit hos vuxna som inte svarat adekvat eller är intoleranta mot konventionell terapi. Behandling av måttlig till svår atopisk dermatit hos barn över två års ålder vid behandlingssvikt med konventionell terapi. Protopic 0,1% salva: Behandling av måttlig till svår atopisk dermatit hos vuxna som inte svarat adekvat eller är intoleranta mot konventionell terapi. KLINIK Bakgrund Den aktiva substansen i Protopicsalva är takrolimus, ett tidigare godkänt immunosuppresivum för systemiskt bruk vid organtransplantation. Verkningsmekanismen för takrolimus vid atopisk dermatit är inte fullständigt klarlagd. Följande har setts, men den kliniska signifikansen av dessa observationer vid atopisk dermatit är okänd. Via bindning till ett specifikt immunofilin (FKBP12) i cytoplasma hämmar takrolimus kalciumberoende signalledningsvägar i T-cellerna och hindrar därmed transkriptionen och syntesen av IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 och andra cytokiner såsom GM-CSF, TNF-α och IFN-γ. Hos patienter med atopisk dermatit har en förbättring av hudlesionerna setts vara associerat med reducerat F C receptoruttryck på Langerhanska celler i epidermis. Klinisk effekt Förutom i dostitreringsstudier har effekten av Protopic studerats i fem pivotala stora kontrollerade studier. Utfallet analyserades med modifierad intention-to-treat.totalt inkluderades 2113 patienter med måttlig till svår atopisk dermatit (enligt Hanifin/Rajka kriterier). Patienterna som inkluderades var varken behandlingsresistenta eller intoleranta mot kortikoste- Info från Läkemedelsverket 3:

16 Läkemedelsmonografier Protopic (takrolimus) roidbehandling. I två av studierna (1,2), varav en inkluderade barn i åldrarna 2-16 år, jämfördes Protopic (0,03% och 0,1%) dubbelblint med placebovehikel. Utbredningen av dermatiten var 10%. Durationen av dessa studier var tolv veckor. Läkarens bedömning av de totala behandlingseffekten var primärt effektmått. Lyckad behandling definierades som utläkning eller 90% förbättring. I barnstudien (1) uppnåddes detta hos 8% i placebogruppen och 36 respektive 41% i de två Protopicgrupperna. I studien (2) med vuxna var det sammantagna resultatet 9,28 respektive 41%. Skillnaderna mot placebo var signifikanta men skillnaden mellan de två styrkorna av Protopic var endast signifikant i en av vuxenstudierna. I två treveckorsstudier där Protopic jämfördes med en kortikosteroid var primärt effektmått ett integrerat index som tar hänsyn till utbredningen och svårighetsgraden av dermatiten. Högsta möjliga poäng var 90. I den ena studien (3) jämfördes Protopic med en svag kortikosteroidsalva (1% hydrokortisonacetat) på barn, ålder 2 år, med 5-60% hudengagemang. Medianminskningen av index var för steroidsalvan 39% och för de två styrkorna av Protopic 77% respektive 84%. Skillnaderna mot steroidsalvan var signifikanta men ej skillnaden mellan de två styrkorna av Protopic. I den andra studien (4) jämfördes de två styrkorna av Protopic med en medelstark kortikosteroidsalva (0,1% hydrokortisonbutyrat) hos vuxna med 5% utbredningen av dermatiten. Medianminskningen av index var för steroidsalvan 83% och för 0,1% Protopic 85%. Minskningen, 73%, av 0,03% Protopic av signifikant sämre än av både steroidsalvan och 0,1% Protopic. Studiernas design gav inte möjlighet att dra några säkra slutsatser angående eventuella relapse/rebound fenomen. Återfall verkar ha skett hos hälften av patienterna två veckor efter avslutad tolvveckors behandling. Hälften av de som behandlats i tre veckor upprätthöll en måttlig förbättring två veckor efter avslutad behandling. Säkerhetsvärdering Bedömningen baseras dels på de 1414 patienter som exponerats för Protopic inom de kontrollerade fas III-studierna och på de totalt 4117 patienter som ingick i icke-jämförande uppföljningsstudier (5,6). Klåda och brännande känsla och/eller rodnad i huden förekom signifikant oftare hos takrolimusbehandlade och upplevdes av mer än hälften av dessa patienter. Denna typ av besvär avtog med behandlingstiden. Follikuliter och akne förekom också oftare i takrolimusgruppen där det rapporterades i cirka 4-5-7%. Alkoholintolerans (ansiktsflush) hos vuxna noterades hos 0,5-1,3% av de som behandlats med takrolimus. Incidensen av herpes simplex infektioner och influensaliknande symptom föreföll vara något ökad i takrolimusgruppen. Utifrån prekliniska säkerhetsdata har det varit svårt att utesluta en potentiell fotokarcinogen effekt. Exponering av huden för solljus bör minimeras och användning av ultraviolett (UV) ljus i solarium, samt behandling med UVB eller UVA i kombination med psoralener (PUVA), bör undvikas vid användning av Protopicsalva. Läkaren bör upplysa patienten om lämpliga solskyddsmetoder, såsom minimering av tiden i solen, användning av solskyddsmedel och att täcka huden med lämplig klädsel. Effekten på barns immunsystem och regulatoriska T-celler är ofullständigt utredd. Vid längre behandlingstid än två år är risken för lokal immunsuppression (som möjligen kan ge infektioner eller hudtumörer) okänd. Protopic bör endast förskrivas av dermatologer med god erfarenhet av behandling av atopisk dermatit och immunmodulerande terapi. LITTERATUR 1. Paller A, Eichenfield LF, Leung DY, Stewart D, Appell M, Tacrolimus Ointment SG. A 12-week study of tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in pediatric patients. Journal of the American Academy of Dermatology; 2001;44(1, Suppl.):S47-S Hanifin JM, Ling MR, Langley R, Breneman D, Rafal E, Tacrolimus Ointment SG.Tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in adult patients: part I, efficacy. Journal of the American Academy of Dermatology; 2001;44(1, Suppl.):S28-S Reitamo S, Van Leent EJM, Ho V, Harper J, Ruzicka T, Kalimo K et al for the European/Canadian Tacrolimus Ointment Study Group. Efficacy and safety of tacrolimus ointment compared with that of hydrocortisone acetate ointment in children with atopic dermatitis. Journal of Allergy and Clinical Immunology; 2002;109 (March); in press. 4. Reitamo S, Rustin M, Ruzicka T, Cambazard F, Kalimo K, Friedmann PS et al for the European Tacrolimus Ointment Study Group. Efficacy and safety of tacrolimus ointment compared with that of hydrocortisone butyrate ointment in adult patients with atopic dermatitis. Journal of Allergy and Clinical Immunology; 2002;109(March); in press. 5. Soter NA, Fleischer AB, Webster GF, Monroe E, Lawrence I, Tacrolimus Ointment SG. Tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in adult patients: part II, safety. Journal of the American Academy of Dermatology; 2001;44(1, Suppl.):S39-S Reitamo S, Wollenberg A, Schoepf E, Perrot JL, Marks R, Ruzicka T et al. Safety and efficacy of 1 year of tacrolimus ointment monotherapy in adults with atopic dermatitis. Archives of Dermatology; 2000;136 (Aug.): Ska du göra en muntlig presentation av Protopicmonografin? På Läkemedelsverkets hemsida, hittar du färdigt overheadmaterial. Skriv ut bilderna och använd dem som de är eller välj ut och justera bilderna efter eget behov. 16 Info från Läkemedelsverket 3:2002

17 Läkemedelsmonografier Riamet (artemeter 20 mg och lumefantrin 120 mg) ATC-kod: P01B Filmdragerade tabletter Novartis Pharma AG SAMMANFATTNING Riamet tabletter är en fast kombination av artemeter och lumefantrin som godkänts för behandling av akut, okomplicerad, malaria orsakad av Plasmodium falciparum. Riamet är aktivt även mot blodstadierna av Plasmodium vivax men ej mot hypnozoiter. Artemeter och lumefantrin har en synergistisk antimalariaeffekt in vitro och skilda verkningsmekanismer. Godkännandet baseras på 15 kliniska studier, varav fyra jämförande fas III-studier, omfattande totalt 3265 patienter av vilka cirka 2000 behandlades med Riamet. Studierna utfördes i Kina, Thailand, Indien och Afrika, men även hemvändande malariasmittade resenärer från dessa områden har studerats. Endast ett mycket begränsat antal icke-immuna individer utvärderades och inga med den rekommenderade dosen. Majoriteten av patienter behandlades med Riamet i regimen 4 doser/48 tim, vilken befanns suboptimal i områden med multiresistent malaria. Den effektiva dosen fastställdes i en semi-immun population till 6 doser/60 timmar, vilken gav hög 28 dagars cure rate (96,5%). Ingen resistensutveckling observerades. Begränsade data talar för att reinfektioner kan behandlas med Riamet, men i högst två på varandra följande kurer. Biverkningsprofilen i studierna var godartad och varierade något med ålder. Mindre än 10% av biverkningarna betraktades som allvarliga. Asymtomatisk QTc-förlängning observerades hos omkring 7% av patienterna i de kliniska prövningarna. Underlag för doseringsrekommendationer för barn saknas varför Riamet ej bör ges till barn som är yngre än tolv år och/eller barn som väger mindre än 35 kg. Erfarenheten av medlet är ännu begränsad varför förekomsten av allvarliga biverkningar liksom eventuell resistensutveckling måste hållas under noggrann övervakning. Effekt och säkerhet av Riamet hos icke-immuna EU-resenärer smittade med malaria i endemiska områden utvärderas i en pågående fas IV-studie. Godkännandedatum 26 januari 2001 (ömsesidigt godkännande). LÄKEMEDELSVERKETS VÄRDERING Riamet är en fast kombination av två antimalariamedel som nu godkänts för behandling av akut, okomplicerad malaria orsakad av Plasmodium falciparum. Det kliniska värdet förefaller jämförbart med det hos tidigare godkända alternativ. En brist är dock att erfarenheten av medlet hos icke-immuna individer är mycket begränsad och konfirmerande data vad gäller effektivitet och säkerhet i denna grupp inväntas. VERKSAM BESTÅNDSDEL Lumefantrin Riamet tabletter innehåller 20 mg artemeter och 120 mg lumefantrin. Artemeter är ett semisyntetiskt derivat av naturligt förekommande artemisin. Den är kiral och används i form av den ena av två enantiomerer. Substansen är mycket svårlöslig i vatten. Den kemiska strukturen för lumefantrin uppvisar likheter med till exempel meflokin. Den är kiral och används i form av ett racemat. Lumefantrin är nästan olöslig i vatten. Artemeter Läkemedelsformen är konventionella tabletter, från vilka substanserna frisätts och absorberas. INDIKATIONER Behandling av akut okomplicerad malaria orsakad av Plasmodium falciparum hos patienter 12 år och som väger 35 kg. Info från Läkemedelsverket 3:

18 Riamet (artemeter 20 mg och lumefantrin 120 mg) Officiella riktlinjer för behandling av malaria och lokal information om allmänna förekomsten av resistens mot malariamedel skall beaktas. Officiella riktlinjer inkluderar normalt WHOs och andra hälsovårdsmyndigheters riktlinjer. DOSERING Riamet skall tas omedelbart efter måltid när detta är möjligt. För patienter 12 år och som väger 35 kg består behandlingen av sex doser om vardera fyra tabletter det vill säga totalt 24 tabletter som tas under 60 timmar enligt schema. Vid diagnos ges fyra tabletter följt av ytterligare fem doser om vardera fyra tabletter som tas 8, 24, 36, 48 respektive 60 timmar efter första doseringstillfället. Riamet bör ej ges till barn under tolv år och/eller väger mindre än 35 kg eftersom data för doseringsrekommendation saknas. Trots avsaknad av studier på äldre patienter anses inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar nödvändiga för denna grupp. Vid allvarlig njur- och/eller leversjukdom rekommenderas försiktighet. Data från ett begränsat antal patienter inom ett malariaendemiskt område visar att återfall av infektionen och/eller reinfektioner kan behandlas med Riamet i en andra behandlingsomgång. Högst två på varandra följande kurer rekommenderas då såväl klinisk erfarenhet och karcinogenicitetsstudier saknas. KLINIK Bakgrund Malaria är globalt den viktigaste av de humana parasitinfektionerna. Malaria utgör en huvudorsak till sjukdom och död i många utvecklingsländer och orsakar årligen mellan 300 och 500 miljoner kliniska fall och över två miljoner dödsfall. I Europa och USA ses några tusen fall årligen, främst hos resenärer till malariaendemiska områden. I Sverige rapporteras årligen fall av malaria varav omkring hälften orsakade av P. falciparum. Många malariainfektioner blir feldiagnostiserade och behandlingen därmed fördröjd, vilket ökar risken för allvarligt och ibland fatalt förlopp. Trots nya och relativt effektiva snabbtest och nukleinsyrapåvisning med PCR-teknik ger Giemsa-färgade utstryk och tjock droppe från perifert blod den säkraste diagnosen. De flesta fallen av malaria i Afrika och upp till 50% av fallen i Indonesien, Sydostasien, Indien och Brasilien orsakas av P. falciparum som ger den mest allvarliga formen av malariasjukdomen. Ökande resistens mot ett stort antal antimalariamedel och variationer mellan olika geografiska områden har skapat globala problem som resulterat i regionspecifika rekommendationer för profylax och behandling. I Sydostasien har resistens mot kinin, meflokin och sulfadoxin-pyrimetamin hos P falciparum lett till behandling med olika kombinationer av preparat såsom kinin och doxycyklin eller meflokin och ett arteminisin derivat. Artemeter är ett fettlösligt, semi-syntetiskt derivat av arteminisin som finns tillgängligt för såväl intramuskulär som oral administrering, också i Sverige på licens. Artemeter har använts i Sydostasien och Kina i kombination med meflokin eller i monoterapi vid behandling av recrudescent infektion. Den snabba effekten av den aktiva komponenten, dihydroartemisinin, resulterar i ett ökat oxidationstryck på intraerytrocytära plasmodier genom hämning av de antioxiderande enzymerna i erytrocyterna och/eller förhöjda nivåer av syreradikalerna. Lumefantrin är en syntetisk fenantrenmetanol, kemiskt besläktad med halofantrin och med effekt endast på de asexuella erytrocytära parasitstadierna (ringformer och trofozoiter). Lumefantrin har en relativt långsam schizonticidal effekt. Riamet är en fast kombination (1:6) av artemeter (20 mg) och lumefantrin (120 mg) som började användas i Kina redan Den antiparasitära effekten av båda preparaten ses i malariaparasitens födovakuol där de förmodas interferera med omvandlingen av haem, en toxisk intermediär produkt som bildas under nedbrytningen av hemoglobin, till icke-toxiskt hemozoin, malaria pigment. Lumefantrin interfererar med polymerisationsprocessen medan artemeter genererar reaktiva metaboliter som ett resultat av interaktion mellan molekylens peroxidbrygga och haemjärn. Sekundärt inhiberar såväl artemeter som lumefantrin malariaparasitens nukleinsyreoch proteinsynteser. Kombinationen artemeter och lumefantrin är ej idealisk ur kinetisk synpunkt, då preparaten har varierande eliminationshastigheter, men den ger en synergistisk effekt in vitro och sannolikt även in vivo. Samtidig administration av två komponenter med olika effekter begränsar också resistensutveckling, då artemeter snabbt minskar parasitemin medan lumefantrin reducerar återfallsfrekvensen. Klinisk effekt Under den tidiga utvecklingen av kombinationspreparatet i Kina testades olika kvoter av artemeter/lumefantrin och doseringsregimer. Behandling med 4 x 4 tabl Riamet (det vill säga 4 x 20 mg artemeter/120 mg lumefantrin = 80 mg/480 mg per dos) under 48 timmar befanns vara effektiv hos vuxna patienter. Fortsatta studier i Kina och Afrika bekräftade resultaten och andra kvoter av artemeter/lumefantrin undersöktes därför ej. Flera doseringsregimer har sedan utvärderats. Sexdosregimen given under 60 timmar visades vara mest effektiv i områden med resistent malaria. Det kliniska utvecklingsprogrammet omfattade 15 studier från olika endemiska områden där Riamet jämfördes med etablerad standardbehandling i respektive länder. Godkännandet baseras på resultaten av: två öppna fas II-studier (1,2) två jämförande fas II-studier (3,4) två dosoptimeringsstudier (5,6) fyra jämförande dubbelblinda fas III-studier (7-10) fem öppna jämförande fas III-studier (11-15) I studierna ingick sammanlagt 3265 patienter varav 2200 var vuxna och 1065 var barn. Totalt behandlades 2042 patienter 18 Info från Läkemedelsverket 3:2002

19 Riamet (artemeter 20 mg och lumefantrin 120 mg) med Riamet. Majoriteten av studiepatienterna behandlades polikliniskt. Endast två av studierna rörde patienter inlagda på sjukhus. Inklusionskriterier var okomplicerad malaria som tillät peroral behandling. Parasitemi definierades i de flesta studierna som 1000 till > parasiter/µl. Exklusionskriterier innefattade komplicerad malaria, njur-, lever- eller hjärtsjukdom, behandling med antimalaria medel inom två veckor eller annan icke godkänd terapi inom 30 dagar. Primär utvärderingsvariabel var 28 dagar parasitological cure rate (inkluderande parasitfrihet inom sju dagar från första behandlingsdos) och ingen recrudescens (återfall i infektionen) inom 28 dagar. Sekundära effektvariabler var mediantiden till parasitfrihet (PCT), parasitreduktion efter 24 timmar och mediantiden till feberfrihet (FTC). Dos-optimeringsstudier I två dubbelblinda dosvalsstudier utförda i Thailand behandlades vuxna patienter med 4 x 4 tabl/48 timmar, 4 x 2 tabl/48 timmar och 3 x 4 tabl/24 timmar (se tabell). I den första studien (012) visades att dosering med 4 x 4 tabl/48 timmar gav signifikant högre 28 dagars cure rate (76,5%) än de andra regimerna. I den andra studien (025) behandlades tre grupper av patienter med Riamet doserat efter kg/kroppsvikt med fyra doser/48 timmar, 6 doser/60 timmar eller 6 doser/96 timmar. Lägre 28 dagar cure rates och lägre PCT erhölls vid behandling med 4 doser/48 timmar i områden med hög parasitdensitet, medan 6-dosregimerna genomgående resulterade i en hög cure rate. Hög parasitemi, hög kroppsvikt och inget aktuellt födointag hade negativ effekt på terapisvaret. Parasitreduktionen efter 24 timmar var 98-99% med alla tre behandlingsregimerna. Båda 6-dosregimerna gav likvärdiga resultat men för att optimera patientföljsamheten valdes 6 doser/60 timmar som rekommenderad dos. Tabell 1: Riamet dos-optimerings studier, 28 dagars parasitfrihet Studie Doseringsregim 28 dgr cure rate x 4 tabl under 48 tim (n=81) 76,5% 4 x 2 tabl under 48 tim (n=76) 53,9% 3 x 4 tabl under 24 tim (n=79) 53,2% 025* 4 x 4 tabl under 48 tim (n=104) 80,8% 6 x 4 tabl under 3 dagar (n=96) 96,9% 6 x 4 tabl under 5 dagar (n=106) 98,1% dos efter kg/kroppsvikt Barnstudier Ett flertal barnstudier med Riamet i 4-dos och 6-dos utfördes, men då en optimal dos ej kunde fastställas kommenteras ej dessa ytterligare här. Effektstudier Sju jämförande studier utfördes i endemiska områden. Då Thailand är epicentrum för multiresistent malaria förlades ett stort antal där. I Afrika studerades endast barn. Två studier inkluderade EU-resenärer med malaria från endemiska områden. I majoriteten av studierna användes 4-doseringen. Sexdosregimen evaluerades totalt hos 336 patienter. P.vivax enbart eller i blandinfektion förekom hos 102 patienter (3,1%). Thailand Tre studier jämförde Riamet med kinin, meflokin respektive meflokin+artesunat. Sammantaget visade studierna att 28- dag cure rate med 4-dosregimen var suboptimal jämfört med de andra antimalaria medlen, även om parasit clearance var snabbare med Riamet. I en öppen studie (n=164) med 6-dosregimen visades effekten av Riamet och meflokin+artesunat vara jämförbara med över 95% cure rates. Riamet tolererades generellt bättre än jämförelsepreparaten. Indien I en dubbelblind studie från Indien i ett område med viss klorokinresistens (5%) jämfördes 4-dosregimen av Riamet med klorokinbehandling av 179 vuxna patienter. Studien avslutades i förtid då en klorokinbehandlad patient avled. Cure rate vid 28 dagar var 19,7% för klorokin jämfört med 95,4% för Riamet. Europa Inga relevanta studier har genomförts hos icke-immuna patienter. Två jämförande studier utfördes dock i Europa på resenärer som återvänt med malaria från endemiska områden, huvudsakligen från Afrika. I en randomiserad multicenterstudie jämfördes Riamet 4-dos/48 timmar (n=45) med behandling med halofantrin (n=41). Tjugoåtta dagars cure rate med Riamet var 82% jämfört med 100% för halofantrin. PCT var signifikant lägre med Riamet. Majoriteten av patienterna kom ursprungligen från endemiska områden, men 71% bedömdes vara icke-immuna. Den andra studien refereras ej på grund av att den inkluderade ett mycket litet antal patienter och avslutades i förtid. Den observerade låga cure rate för Riamet i studierna kunde ej förklaras, men ansågs möjligen vara korrelerad till högre kroppsvikt och lågt födointag. Info från Läkemedelsverket 3:

20 Riamet (artemeter 20 mg och lumefantrin 120 mg) Ingen resistens för Riamet såsom RII/RIII recrudescens sågs i det kliniska programmet. FARMAKOKINETIK Efter administrering av Riamet uppvisar både artemeter och lumefantrin en mycket stor mellan- och inomindividsvariabilitet i läkemedelsexponering. Den stora variabiliteten kan till stor del förklaras av den stora födoeffekt som setts, och som resulterat i en rekommendation att Riamet ska tas tillsammans med föda. Studier på friska frivilliga har visat att föda ökar absorptionen av både artemeter och lumefantrin. Den relativa biotillgängligheten av artemeter ökade mer än två gånger och för lumefantrin 16 gånger jämfört med fastande förhållanden när Riamet intogs efter en fettrik måltid. De flesta farmakokinetiska studierna är gjorda i Asien, i en population där medelvikten kan förväntas vara lägre än i den europeiska populationen. Det är idag inte känt om skillnader i kroppsvikt kan vara av betydelse för vilka läkemedelskoncentrationer som uppnås med en given dos. Interaktioner Både artemeter och lumefantrin metaboliseras av CYP3A4. På grund av brist på kliniska data och att effekter på säkerhetsprofilen är okända är samtidig tillförsel av andra läkemedel som inhiberar CYP3A4 och Riamet kontraindicerat. Exempel på hämmare är erytromycin, ketokonazol, itrakonazol och HIV proteashämmare. Lumefantrin har visat sig hämma CYP2D6 in vitro. Detta kan ha särskild klinisk relevans för läkemedel med smalt terapeutiskt intervall. Samtidig administrering av Riamet och läkemedel som metaboliseras av detta enzym är kontraindicerat. Exempel på läkemedel som metaboliseras via CYP2D6 är vissa antidepressiva, vissa neuroleptika och vissa antiarrytmika. Graviditet och amning Säkerheten för behandling med artemeter och lumefantrin under graviditet har inte fastställts. Av denna anledning skall behandling med Riamet ej ske såvida inte den förväntade nyttan för modern är större än riskerna för fostret. Riamet skall ej tas av ammande mödrar eftersom data avseende utsöndring i modersmjölk saknas. SÄKERHETSVÄRDERING Säkerhetsanalysen omfattade 3265 studiepatienter, varav cirka 2000 fått Riamet. De data som diskuteras här rör huvudsakligen de från 4-dos-(n=1480) respektive 6-dosstudierna (n=389). I båda doseringsregimerna såg man likartade biverkningsmönster och Riamet tolererades väl av både vuxna och barn. Biverkningsprofilen varierade något med åldern. Huvudvärk och yrsel samt gastrointestinala symtom med illamående och kräkningar förekom liksom myalgi, artralgi och hjärtklappning. Mindre än 10% av biverkningarna betraktades som allvarliga och flera av dessa kunde relateras till malariainfektionen såsom hepatomegali och anemi. Inga neurotoxiska biverkningar rapporterades. För de jämförande studierna har man ej gjort någon poolad säkerhetsanalys. Riamet tolererades generellt bättre än övriga malariamedel. EKG-kontroller utfördes rutinmässigt i vissa studier och resultaten analyserades särskilt noga eftersom lumefantrin kemiskt är besläktad med halofantrin, som är associerad med dosrelaterad QTc-förlängning. Asymtomatisk QTc-förlängning observerades hos omkring 7% av vuxna patienter som behandlades med olika terapiregimer. Slutsatsen blev att Riamet ej är mer associerad med QTc-förlängning än andra godkända antimalariamedel och i mindre utsträckning än halofantrin. På grund av bristen på kliniska data finns en varningstext införd i produktresumén som uppmanar till försiktighet med Riamet hos patienter med tidigare känd förlängning av QT-intervallet eller till patienter som tar vissa läkemedel. Risk/nytta analys Vid värderingen av den kliniska dokumentationen identifierades några problem. Utvärdering av 6-dosbehandling av ickeimmuna europeiska patienter som smittats av malaria i Afrika saknas. Mot bakgrund av detta förbands godkännandet med krav på en fas IV-studie för att utvärdera effekt och säkerhet av Riamet på EU-resenärer till endemiskt område. För behandling av malaria hos barn saknas doseringsrekommendationer. Riamet bedöms vara ett alternativ för peroral behandling av akut okomplicerad malaria. Sex-dosregimen av Riamet visades hos en semi-immun population i Thailand i områden med multiresistent P. falciparum malaria vara effektiv med snabb parasit clearance och hög 28 dagars cure rate (96,5%). Ingen RII/RIII recrudescens sågs med 6-dosregimen. Två kurer av preparatet kan ges vid behandlingssvikt, dock finns ständigt risker för reinfektion i endemiska områden och för resistensutveckling vid upprepade behandlingstillfällen. Riamet har också viss effekt på P. vivax, men ej på hypnozoiter, varför sedvanlig uppföljande behandling med primakin är indicerad. Biverkningsprofilen förefaller godartad men säkerhetsdatabasen är begränsad och särskilt vad gäller 6-dosregimen. Sällsynta och/eller svåra biverkningar kan ännu inträffa. Postmarketing studier skall utföras för att följa behandlingssvikt, resistensutveckling och noggrann rapportering av biverkningar. LITTERATUR 1. Jiao Xiuquing, Liu Guang-Yu, Shan Cheng-Qi et al. Phase II trial in China of a new, rapidly acting and effective oral antimalarial, CGP 56697, for the treatment of plasmodium falciparum malaria. Southeast Asian Journal of Tropical Medicine and Public Health, Jiao X, Zhou Y 1997; (3) 28, Liu G et al (1996) A phase- II, non-comparative trial of a new antimalarial for the oral treatment of acute, Plasmodium falciparum malaria. Annals of Tropical Medicine and Parasiology, 1996;434:(4) Info från Läkemedelsverket 3:2002