INFORMATION. Om Replagal. Information till vårdpersonal

Transkript

1 INFORMATION Om Replagal Information till vårdpersonal

2 innehåll Om Replagal INNEHÅLL OM FABRYS SJUKDOM 3 Genetisk bakgrund Tecken och symtom Diagnos och remiss Behandling Fabry Outcome Survey ENZYMERSÄTTNINGSBEHANDLING MED replagal 5 Verkningsmekanismen för Replagal Framställning av Replagal Strukturen på human α-galaktosidas A Glykosyleringens roll för enzymaktivitet EFFEkT 8 Replagal och hjärtat Replagal och njurarna Replagal och nervsystemet Replagal och gastrointestinalkanalen Replagal och livskvalitet Replagal och surrogatmarkörer för Fabrys sjukdom Replagal hos kvinnor med Fabrys sjukdom Replagal hos barn ( 7 år) med Fabrys sjukdom TOLErABILITET 16 ADMINIsTrAtion Av replagal 17 PRODUKTRESUMÉ 18 2

3 Om Replagal OM Fabrys sjukdom Om Fabrys sjukdom Fabrys sjukdom tillhör en grupp sjukdomar som kallas lysosomala inlagringssjukdomar. Incidensen uppskattas till 1: levande födslar. 1,2 Brist på enzymet α-galaktosidas A leder till inlagring av sfingolipiden globotriaosylceramid (Gb 3 ) i de flesta organ i kroppen. 3,4,5 Fabrys sjukdom försämrar patienternas livskvalitet och förkortar den förväntade livslängden med 20 år hos män (från 70 till 50 år) och 15 år hos kvinnor (från 85 till 70 år). 3,4 Genetisk bakgrund Fabrys sjukdom följer ett X-bundet ärftlighetsmönster: GLA-genen som är kodad för α-galaktosidas A finns i Xq22- regionen på X-kromosomen. 6 Därför drabbas en manlig patients alla döttrar, men inte hans söner. En heterozygot kvinna löper 50 % risk att överföra Fabrys sjukdom till sina barn. Slumpmässig inaktivering av X-kromosomen i alla celler hos ett flickfoster förklarar delvis varför kvinnor har kliniska symtom. 7 Det är nu fastställt att kvinnor kan ha många och allvarliga symtom, och att de inte bör betraktas som asymtomatiska bärare. 5 Tecken och symtom Det finns många olika tecken och symtom på Fabrys sjukdom, och dessa ändrar sig under patientens liv. 8 Neuropatisk smärta är vanligtvis det första symtomet och uppkommer ofta i barndomen. 5,8 Dermatologiska symtom (t ex angiokeratomer) är också vanliga. 5 Magsmärtor är ett annat tecken som uppkommer tidigt hos båda könen. 8,9 Påverkan på njurarna, hjärt-kärlsystemet och det cerebrovaskulära systemet blir tydligare när patienterna når 30-årsåldern. 8,9 Njursvikt, hjärtsjukdom och stroke är huvudorsakerna till tidig död vid Fabrys sjukdom. 3,5 Oftalmologiska fynd och hörselnedsättning är också vanligt samt hypohidros (nedsatt svettningsförmåga) som ofta leder till nedsatt förmåga till fysisk aktivitet och dålig tolerans mot värme. 8 Diagnos och remiss Tiden mellan symtomdebut till diagnos är fördröjd och uppskattas till 12 år för båda könen. 9 Helst bör man ta en noggrann familjeanamnes på alla patienter. Genom mätning av aktiviteten av α-galaktosidas A i blodet kan man bekräfta diagnosen hos män. DNA-analys är nödvändig för att bekräfta diagnosen hos kvinnor, eftersom enzymnivån ofta ligger inom referensvärden. 10 Mätning av Gb 3 används som surrogatmarkör, men ger inte en definitiv diagnos. 11 Vid misstanke om Fabrys sjukdom bör patienten remitteras till en specialist med erfarenhet av behandling av lysosomala sjukdomar för att få diagnosen bekräftad och för att anpassa behandlingen och uppföljningen. 3

4 OM Fabrys sjukdom Om Replagal Behandling Enzymersättningsbehandling utvecklades för att behandla den specifika enzymbristen vid Fabrys sjukdom. Agalsidas alfa (Replagal) är det humana proteinet α-galaktosidas A som produceras i en human cellinje genom genteknik. 12 Indikationen är långtidsbehandling av patienter, som har fått diagnosen Fabrys sjukdom. 12 En rad kliniska prövningar har påvisat den kliniska effekten och tolerabiliteten av Replagal hos patienter med Fabrys sjukdom (se avsnittet om effekt respektive tolerabilitet). Behandling av symtomen har också stor betydelse för patienterna. Detta kan vara i form av bemästringsstrategier (att undvika stress, värme eller exponering för solen eller att bli övertrött), eller medicinsk behandling (t ex smärtlindring eller läkemedel för behandling av tecken på hjärtsjukdom). 8 Ytterligare information om Fabrys sjukdom finns på Fabry Outcome Survey Fabry Outcome Survey (FOS) är en studie för att följa det naturliga förloppet av Fabrys sjukdom och för att förstå långtidseffekten och säkerheten av Replagal hos män, kvinnor och barn. I den här multinationella observationsstudien samlas information in från läkar- och patientrapporterade resultat från olika mottagningar runt om i världen. Alla beslut om vetenskaplig riktning, datainsamling, analyser av data samt publicering av resultaten görs av de deltagande läkarna. Shire Human Genetic Therapies (HGT) bidrag till Outcome Surveys är att tillhandahålla nödvändig infrastruktur, operativt stöd och biostatistik. Mer information om FOS eller om möjligheterna att delta kan du få genom att kontakta os@shire.com. 1. Spada M, Pagliardini S, Yasuda M, Tukel T, Thiagarajan G, Sakuraba H, et al. High incidence of later-onset Fabry disease revealed by newborn screening. American Journal of Human Genetics 2006; 79: Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. Journal of the American Medical Association 1999; 281: MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. Journal of Medical Genetics 2001; 38: MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 60 obligate carrier females. Journal of Medical Genetics 2001; 38: Mehta A, Ricci R, Widmer U, Dehout F, Garcia de Lorenzo A, Kampmann C, et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. European Journal of Clinical Investigation 2004; 34: Gal A, Schäfer E, Rohard I. The genetic basis of Fabry disease. In: Mehta A, et al (eds). In: Fabry disease: perspectives from five years of FOS, 2006; pp Lyon MF. Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus musculus L.). Nature 1961; 190: Hughes DA, Ramaswami U, Elliott, P, Deegan P, Lee P, Waldek S, et al. Guidelines for the diagnosis and management of Anderson-Fabry disease. Department ofhealth, Beck M. Demographics of FOS - the Fabry Outcome Survey. In: Mehta A, et al (eds). Fabry disease: perspectives from five years of FOS, 2006; pp Barbey F, Hayoz D, Widmer U, Burnier M. Efficacy of enzyme replacement therapy in Fabry disease. Current Medicinal Chemistry - Cardiovascular and Hematological Agents 2004; 2: Gupta S, Ries M, Kotsopoulos S, Schiffmann R. The relationship of vascular glycolipid storage to clinical manifestations of Fabry disease. Medicine 2005; 84: Replagal Summary of Product Characteristics, March

5 Om Replagal behandling med Replagal EnzyMERSÄTTNINGSBEHANDLING MED replagal Replagal är indicerat för långvarig enzymersättningsbehandling (ERT) hos patienter som har fått diagnosen Fabrys sjukdom. 1 Den administrerade dosen är 0,2 mg/kg kroppsvikt varannan vecka som en intravenös infusion med en infusionstid på 40 minuter Målet med ERT är att korrigera den bakomliggande enzymbristen vid Fabrys sjukdom, dvs att ersätta α-galaktosidas A och förebygga ytterligare organ- och vävnadsskada Användning av Replagal har visat en gynnsam effekt på hjärtat, 2 njurarna 3 och det perifera nervsystemet, 4 samt på gastrointestinala symtom 5 och livskvalitet hos vuxna med Fabrys sjukdom 4 (se avsnittet om effekt) Studier som har undersökt effekten hos barn ( 7 år) med symtomatisk Fabrys sjukdom har också visat effekt av Replagal, 6,7 även om data är begränsade (se avsnittet om effekt) Replagal är användarvänligt för både läkare och patient, eftersom det är ett koncentrat till infusionsvätska som skall spädas i natriumklorid, som inte kräver rekonstituering före spädning 1 Replagal har visat långtidstolerabilitet och kan administreras i hemmet hos patienter som tolererar infusionerna bra 1,3 Innan ERT utvecklades bestod behandlingen av Fabrys sjukdom av symtomlindring. Replagal godkändes i Europa 2001, och data om användning till barn från 7 år och uppåt lades till i produktresumén Ett betydande antal patienter har nu följts upp under många år och Shire HGT fortsätter att samla in data om långtidseffekt och tolerabilitet. En stor del av informationen kommer från Fabry Outcome Survey (FOS) och har regelbundet presenterats vid internationella möten eller i publikationer av de deltagande läkarna. 5

6 behandling med Replagal Om Replagal Verkningsmekanismen för Replagal Replagal fungerar som en exogen källa till α-galaktosidas A och ersätter det icke-fungerande enzymet i kroppscellerna. Det sätt på vilket α-galaktosidas A transporteras till lysosomen beskrivs nedan 8,9 Förstadiet till α-galaktosidas A syntetiseras i det korniga endoplasmatiska retiklet Förstadiet överförs till Golgiapparaten, där det glykosyleras efter omvandling till (cis-golgi) och binder till receptorn mannos-6 fosfat (M6P) via N-bundna oligosackarider (trans-golgi) M6P-receptorn transporterar enzymet till pre-lysosomen, där enzymet frisätts. Efter defosforylering kan det mogna enzymet utföra sin funktion, som är att avlägsna oönskat material från cellen Efter frisättning av enzym kommer M6P-receptorn antingen att: - återgå til Golgiapparaten för att transportera flera enzymer till lysosomen eller - flytta sig till plasmamembranen, där det binder till exogent enzym (dvs Replagal) eller till syntetiserat enzym, som har undkommit vägen till lysosomen. Det enzym-receptorkomplex som bildas återvänder till lysosomen Plasmamembran Cis-golgi Glykosylering av enzym Trans-Golgi Glykosylerat enzym binder till M6-receptorer Pre-lysosom Receptorer frisätter enzym Mognat lysosom Receptorn återvänder till Golgi för att binda nya enzym Endoplasmatisk retikel Enzymsyntes Enzymläckage Receptorn hämtar enzymer som har läckt ut genom plasmamembranen Upptagsväg av ERT 6

7 Om Replagal behandling med Replagal Framställning av Replagal Replagal (agalsidas alfa) produceras i en human cellinje genom genteknik. Denna teknik aktiverar generna som kodar för terapeutiska proteiner i humana celler i stället för att klona, överflytta och kopiera genen som vid konventionell rekombinant proteintillverkning. 10 Strukturen på -galaktosidas A Det humana enzymet består av två monomerer, som båda innehåller två domäner. Domän 1 innehåller enzymets aktiva ställe. En enkel punktmutation i enzymet räcker för att utveckla Fabrys sjukdom. 11 N-glykosyleringsställena N192 och N215 i domän 1 binder oligosackarider, som är rika på mannos och därför inblandade i styrningen av enzymet till lysosomen. En mutation på ett av dessa ställen förhindrar denna process. 8,11 Mutationer i domän 2 förstör enzymets kärna och minskar dess stabilitet. Detta minskar den enzymmängd som transporteras till lysosomen. 11 Glykosyleringens roll för enzymaktivitet Glykosylering är huvudtypen av posttranslationell enzymmodifiering och spelar en viktig roll för enzymaktiviteten: 8,9 Den är viktig för stabilitet, den tredimensionella konfigureringen av enzymet och för effektiv transport Den påverkar vävnadsdistribution och enzymets tillgänglighet Den är artspecifik Skillnader i glykosylering kan öka risken för allergi, eventuellt genom att öka upptaget och immunförsvarets igenkänning 8,9 Eftersom Replagal framställs i en human cellinje är dess glykosyleringsmönster identiskt med mönstret för det humana enzymet 9 1. Replagal Summary of Product Characteristics, March Hughes DA, Elliott PM, Shah J, Zuckerman J, Coghlan G, Brookes J, et al. Effects of enzyme replacement therapy on the cardiomyopathy of Anderson-Fabry disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial of agalsidase alfa. Heart 2008; 94: Schiffmann R, Ries M, Timmons M, Flaherty JT, Brady RO. Long-term therapy with agalsidase alfa for Fabry disease: safety and effects on renal function in a home infusion setting. Nephrology, Dialysis, Transplantation 2006; 21: Hoffmann B, Garcia de Lorenzo A, Mehta A, Beck M, Widmer U, Ricci R, on behalf of the FOS European Investigators. Effects of enzyme replacement therapy on pain and health related quality of life in patients with Fabry disease: data from FOS (Fabry Outcome Survey). Journal of Medical Genetics 2005; 42: Hoffmann B, Schwarz M, Mehta A, Keshav S, on behalf of the Fabry Outcome Survey European Investigators. Gastrointestinal symptoms in 342 patients with Fabry disease: prevalence and response to enzyme replacement therapy. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2007; 5: Ries M, Clarke JTR, Whybra C, Timmons M, Robinson C, Schlaggar BL, et al. Enzyme-replacement therapy with agalsidase alfa in children with Fabry disease. Pediatrics 2006; 118: Ramaswami U, Wendt S, Pintos-Morell G, Parini R, Whybra C, Leon Leal JA, et al. Enzyme replacement therapy with agalsidase alfa in children with Fabry disease. Acta Paediatrica 2007; 96: Bekri S. In: Mehta A, et al (eds). Importance of glycosylation in enzyme replacement therapy. Fabry disease: perspectives from five years of FOS, 2006; pp Barbey F, Hayoz D, Widmer U, Burnier M. Efficacy of enzyme replacement therapy in Fabry disease. Current Medicinal Chemistry - Cardiovascular and Hematological Agents 2004; 2: Research and development: gene activation technology. (accessed September 2008). 11. Garman SC, Garboczi DN. The molecular defect leading to Fabry disease: structure of human -galactosidase. Journal of Molecular Biology 2004; 337:

8 Effekt Om Replagal EFFEkT Replagal 0,2 mg/kg ger betydande förbättring av tecken och symtom på Fabrys sjukdom Kliniska studier samt uppföljningsdata från Fabry Outcome Survey (FOS) har visat att Replagal (agalsidas alfa) har fördelaktiga effekter på många tecken och symtom på Fabrys sjukdom hos män, kvinnor och barn. Replagal administreras som en 40-minuters intravenös infusion varannan vecka. Replagal och hjärtat Replagal 0,2 mg/kg förbättrar hjärtfunktionen signifikant och minskar vänsterkammarmassan hos patienter med Fabrys sjukdom. Effekten är ihållande Kliniska studier av patienter med kardiomyopati har visat Replagals effekt (agalsidas alfa) på kardiovaskulära symtomen vid Fabrys sjukdom. Vänsterkammarmassan minskar signifikant hos både män och kvinnor 1,2,3 Signifikanta minskningar av vänster kammares bakvägg och septumtjocklek efter 1,5 och 2 år (båda p=0,01) indikerade att behandling med Replagal förknippades med remodellering av hjärtat 4 Signifikanta minskningar av vänster kammares genomsnittliga väggtjocklek (p<0,05) kvarstod under 3 års behandling 4 Minskning av kammarväggens tjocklek (mm) p=0.01 p=0.01 Vänster kammares bakvägg (p=0.01) p=0.01 Septum (p=0.01) Genomsnittlig minskning av vänster kammares bakvägg efter 2 års behandling med Replagal p=0,01 jämfört med baseline. 4 En minskning av vänsterkammarmassan kvarstod hos 7 av 11 patienter som fick behandling med Replagal i 4 år Den systoliska funktionen förbättrades under 3 års behandling 5 Replagal minskade QRS-varaktigheten signifikant jämfört med placebo (p=0,047), vilket indikerar en förbättring av hjärtats ledningshastighet 6 En förbättring av hjärtsymtomen påvisades hos patienter med måttlig hjärtsvikt vid baseline 7,8 1. Beck M, Ricci R, Widmer U, Dehout F, Garcia de Lorenzo A, Kampmann C, et al. Fabry disease: overall effects of agalsidase alfa treatment. European Journal of Clinical Investigation 2004; 34: Baehner F, Kampmann C, Whybra C, Miebach E, Wiethoff CM, Beck M. Enzyme replacement therapy in heterozygous females with Fabry disease: results of a phase IIIB study. Journal of Inherited Metabolic Disease 2003; 26: Whybra C, Miebach E, Mengel E, Gal A, Baron K, Beck M, et al. A 4-year study of the efficacy and tolerability of enzyme replacement therapy with agalsidase alfa in 36 women with Fabry disease. Genetics in Medicine 2009; 11: Hughes DA, Elliott PM, Shah J, Zuckerman J, Coghlan G, Brookes J, et al. Effects of enzyme replacement therapy on the cardiomyopathy of Anderson-Fabry disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial of agalsidase alfa. Heart 2007; doi: /hrt (published online 4th May 2007). 5. Kampmann C. In: Mehta A, et al (eds). Enzyme replacement therapy and the heart. Fabry disease: perspectives from five years of FOS, 2006; pp Schiffmann RS, Kopp JB, Austin HA III, Sabnis S, Moore DF, Weibel T, et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association 2001; 285: Kampmann C, Whybra C, Baehner F, Beck M. Enzyme replacement therapy in Anderson-Fabry cardiomyopathy. Heart and Metabolism 2002; 18: Replagal Summary of Product Characteristics, October

9 Om Replagal Effekt Replagal och njurarna Replagal 0,2 mg/kg stabiliserar njurfunktionen i kombination med en njurskyddande standardbehandling Treårsdata från en stor grupp av patienter med Fabrys sjukdom visar att Replagal är effektivt för att upprätthålla njurfunktionen. 1 Replagal ledde till att försämringen av den glomerulära filtrationshastigheten (GFR; 2,9 ml/min/1,73 m 2 /år) gick märkbart långsammare jämfört med placebo (7,0 ml/min/1,73 m 2 /år) 2 Replagal, i kombination med njurskyddande behandling, ledde till att försämringen av njurfunktionen gick långsammare hos män och kvinnor med kronisk njursjukdom 1,3 Replagal minskade signifikant proteinutsöndringen (p<0,01) under 4 års behandling hos kvinnor med proteinuri vid baseline (>300 mg/dag; n=11) 2 Glomerulära skador var signifikant färre jämfört med placebo under 6 månaders behandling (p=0,01) och förbättrade därmed njurarnas funktionsförmåga 5 Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion. Omfattande njurskada (egfr <60 ml/min) kan begränsa njurarnas svar på enzymersättningsbehandling. Begränsade data är tillgängliga för patienter i dialys eller patienter som genomgått en njurtransplantation. Ingen dosjustering rekommenderas Genomsnittlig reduktion av glomerulär/filtrationshasighet (GFR) (ml/min/1.73m 2 /år) Placebo Replagal (n=85) Genomsnittlig minskning av egfr (ml/min/1.73m 2 /år) Patienter i kontrollgrupp 4 Replagal Alla patienter 1 (n=165) p=0.01 Replagal Män 1 (n=115) Replagal Kvinnor 1 (n=50) (n=54) Försämringen av den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) gick långsammare vid behandling med Replagal jämfört med placebo. Försämringen av njurfunktion hos män och kvinnor med kronisk njursjukdom gick långsammare vid behandling med Replagal jämfört med den som sågs hos historiska kontrollpatienter. 1,4 1. Feriozzi S, Schwarting A, Sunder-Plassman G, West M, Cybulla M. Agalsidase alfa slows the decline in renal function in patients with Fabry disease. American Journal of Nephrology 2009; 29: West ML, Nicholls K, Mehta A, Clarke JTR, Steiner R, Beck M, et al. Agalsidase alfa and kidney dysfunction in Fabry disease. J Am Soc Nephrol 2009; 20; Whybra C, Miebach E, Mengel E, Gal A, Baron K, Beck M, et al. A 4-year study of the efficacy and tolerability of enzyme replacement therapy with agalsidase alfa in 36 women with Fabry disease. Genetics in Medicine 2009; 11: Branton MH, Schiffmann R, Sabnis SG, Murray GJ, Quirk JM, Altarescu G, et al. Natural history of Fabry renal disease. Medicine 2002; 81: Schiffmann RS, Kopp JB, Austin HA III, Sabnis S, Moore DF, Weibel T, et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association 2001; 285: Replagal Summary of Product Characteristics, October

10 Effekt Om Replagal Replagal och nervsystemet Replagal (agalsidas alfa) har visat sig vara effektivt för smärtlindring, förbättring av sensorisk funktion och minskning av cerebral hyperperfusion hos patienter med Fabrys sjukdom. Replagal 0,2 mg/kg administreras som en 40-minuters intravenös infusion varannan vecka. Replagal leder till en konsekvent och ihållande minskning av neuropatisk smärta, t ex svår smärta Replagal förknippades med en signifikant minskning av svår smärta hos patienter med Fabrys sjukdom 1-4 Signifikant förbättring av neuropatisk smärta observerades jämfört med placebo under 24 veckor (p=0,02) 1 Förbättringen av smärtan kvarstod under tre års behandling 4 Användningen av smärtstillande preparat upphörde hos betydligt fler patienter som använde Replagal jämfört med placebo (p=0,03) 1 Replagal förbättrar sensorisk funktion Trösklarna för att påvisa värme- och köldstimuli i foten minskade efter behandling med Replagal jämfört med baseline, vilket indikerar en förbättring av temperaturkänslighet Svettningsförmågan ökade efter behandling med Replagal 5 Förbättring av förmågan att uppfatta högfrekvent ljud kvarstod efter långtidsbehandling med Replagal (upp till 30 månader) 6 Replagal förbättrar signifikant avvikelser av cerebralt blodflöde Globalt cerebralt blodflöde i vila minskade signifikant med Replagal jämfört med placebo (p=0,026) 7 Replagal minskade signifikant den maximala blodflödeshastigheten i den mellersta cerebrala artären ett av de viktigaste blodkärlen i hjärnan jämfört med kontrollpatienter (p=0,0006) 8 (p=0.026) Placebo (n=12) Replagal (n=14) Förändring av cerebralt blodflöde (ml/min/100g vev) Förändring av globalt cerebralt blodflöde (CBF) i vila efter 6 månaders behandling med Replagal Schiffmann RS, Kopp JB, Austin HA III, Sabnis S, Moore DF, Weibel T, et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association 2001; 285: Beck M, Ricci R, Widmer U, Dehout F, Garcia de Lorenzo A, Kampmann C, et al. Fabry disease: overall effects of agalsidase alfa treatment. European Journal of Clinical Investigation 2004; 34: Hoffmann B, Garcia de Lorenzo A, Mehta A, Beck M, Widmer U, Ricci R, on behalf of the FOS European Investigators. Effects of enzyme replacement therapy on pain and health related quality of life in patients with Fabry disease: data from FOS (Fabry Outcome Survey). Journal of Medical Genetics 2005; 42: Hoffmann B, Beck M, Sunder-Plassmann G, Borsini W, Ricci R, Mehta A, on behalf of the FOS European Investigators. Nature and prevalence of pain in Fabry disease and its response to enzyme replacement therapy - a retrospective analysis from the Fabry Outcome Survey. Clinical Journal of Pain 2007; 23: Schiffmann R, Floeter MK, Dambrosia JM, Gupta S, Moore DF, Sharabi Y, et al. Enzyme replacement therapy improves peripheral nerve and sweat function in Fabry disease. Muscle & Nerve 2003; 28: Hajioff D, Enever Y, Quiney R, Zuckerman J, MacDermot K, Mehta A. Hearing loss in Fabry disease: the effect of agalsidase alfa replacement therapy. Journal of Inherited Metabolic Disease 2003; 26: Moore DF, Scott LTC, Gladwin MT, Altarescu G, Kaneski C, Suzuki K, et al. Regional cerebral hyperperfusion and nitric oxide pathway dysregulation in Fabry disease: reversal by enzyme replacement therapy. Circulation 2001; 104: Moore DF, Altarescu G, Ling GSF, Jeffries N, Frei KP, Weibel T, et al. Elevated cerebral blood flow velocities in Fabry disease with reversal after enzyme replacement. Stroke 2002; 33:

11 Om Replagal Effekt Replagal och gastrointestinalkanalen Replagal innebär en uttalad och ihållande förbättring av gastrointestinala symtom på Fabrys sjukdom, t ex abdominala smärtor Gastrointestinala symtom har rapporterats hos upp till 70 % av patienterna med Fabrys sjukdom. 1 Dessa har en signifikant negativ effekt på hälsorelaterad livskvalitet (p<0,05 jämfört med patienter utan gastrointestinala symtom). 2 Förbättring av symtomen kan vara ett av de tidigaste tecknen på en gynnsam effekt av behandling med Replagal (agalsidas alfa). 3 Replagal 0,2 mg/kg administreras som en 40-minuters intravenös varannan vecka. Frekvensen och svårighetsgraden av abdominal smärta förbättrades signifikant (båda p<0,01) och denna förbättring kvarstod under 6 månaders behandling 3 Förekomsten av abdominal smärta minskade signifikant under 24 månaders behandling (p<0,05) Baseline 24 månader Patienter som rapporterar abdominal smärta (%) Totalt (n=58) Män (n=33) Kvinnor (n=25) Barn (n=10) Förändring av förekomsten av abdominal smärta efter 24 månaders behandling med Replagal hos 58 män, kvinnor och barn. Bearbetad med tillstånd av Hoffmann et al, Förekomsten av diarré minskade efter 12 månaders behandling hos män, kvinnor och barn. Denna minskning var statistiskt signifikant hos barn (p<0,05) 2 Kroppsvikten ökade signifikant jämfört med placebo under 24 veckors behandling (p=0,02) 4 Referenser 1. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. Journal of Medical Genetics 2001; 38: Hoffmann B, Schwarz M, Mehta A, Keshav S, on behalf of the Fabry Outcome Survey European Investigators. Gastrointestinal symptoms in 342 patients with Fabry disease: prevalence and response to enzyme replacement therapy. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2007; 5: Dehout F, Roland D, Treille de Granseigne S, Guillaume B, van Maldergem L. Relief of gastrointestinal symptoms under enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease. Journal of Inherited Metabolic Disease 2004; 27: Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA III, Sabnis S, Moore DF, Weibel T, et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association 2001; 285:

12 Effekt Om Replagal Replagal och livskvalitet Replagal leder till signifikanta långtidsförbättringar av den hälsorelaterade livskvaliteten (Qol) hos män, kvinnor och barn ( 7 år) med Fabrys sjukdom Livskvalitet är ett mått på den effekt Fabrys sjukdom har på en människas förmåga att fungera och vederbörandes välbefinnande 1 och denna är nedsatt hos män 2, kvinnor 3 och barn 4 med Fabrys sjukdom. Dessutom är signifikant sämre hälsorelaterad livskvalitet registrerad hos män med Fabrys sjukdom jämfört med den allmänna befolkningen (p=0,0001). 2 Replagal (agalsidas alfa) har visat sig förbättra livskvaliteten hos patienter med Fabrys sjukdom. Replagal 0,2 mg/ kg administreras som en 40-minuters intravenös infusion varannan vecka. Hälsorelaterad livskvalitet ökade signifikant (p<0,05) under 2 års behandling med Replagal. Efter 2 år motsvarade den livskvaliteten hos en allmän population i motsvarande ålder 1 Livskvaliteten förbättrades under 27 veckors behandling hos kvinnor med Fabrys sjukdom. Signifikanta förbättringar sågs av fysisk (p<0,025) och allmän hälsa (p<0,006) 5 Smärtrelaterad livskvalitet förbättrades signifikant jämfört med placebo under 24 veckors behandling (p=0,05) 6 Replagal minskade effekten av smärta på livskvaliteten hos barn med Fabrys sjukdom; 55 % (6/11) av barnen kunde minska eller upphöra med smärtstillande preparat (p<0.05) 80 Baseline 70 Replagal (p<0.007) HRQoL-poäng 0.50 QoL-poäng (p<0.025) Fysik Allmän hälsa Behandlingens varaktighet (år) Hälsorelaterad livskvalitet förbättrades under 2 års behandling med Replagal. 1 Hälsorelaterad livskvalitet förbättrades under 27 veckors behandling hos kvinnor med Fabrys sjukdom Hoffmann B, Garcia de Lorenzo A, Mehta A, Beck M, Widmer U, Ricci R, on behalf of the FOS European Investigators. Effects of enzyme replacement therapy on pain and health related quality of life in patients with Fabry disease: data from FOS (Fabry Outcome Survey). Journal of Medical Genetics 2005; 42: MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. Journal of Medical Genetics 2001; 38: MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 60 obligate carrier females. Journal of Medical Genetics 2001; 38: Ries M, Gupta S, Moore DF, Sachdev V, Quirk JM, Murray GJ, et al. Pediatric Fabry disease. Pediatrics 2005; 115: e344-e Baehner F, Kampmann C, Whybra C, Miebach E, Wiethoff CM, Beck M. Enzyme replacement therapy in heterozygous females with Fabry disease: results of a phase IIIB study. Journal of Inherited Metabolic Disease 2003; 26: Schiffmann RS, Kopp JB, Austin HA III, Sabnis S, Moore DF, Weibel T, et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association 2001; 285: Ramaswami U, Wendt S, Pintos-Morell G, Parini R, Whybra C, Leon Leal JA, et al. Enzyme replacement therapy with agalsidase alfa in children with Fabry disease. Acta Paediatrica 2007; 96: Ries M, Clarke JTR, Whybra C, Timmons M, Robinson C, Schlaggar BL, et al. Enzyme-replacement therapy with agalsidase alfa in children with Fabry disease. Pediatrics 2006; 118:

13 Om Replagal Effekt Replagal och surrogatmarkörer för Fabrys sjukdom Replagal leder till signifikant och förlängd minskning av plasma- och urinsediment-globotriaosylceramid Brist på α-galaktosidas-a leder till inlagring av globotriaosylceramid (Gb 3 ) i kroppen 1 och därför har mätning av Gb 3 -nivåer använts som surrogatmarkör för progression av Fabrys sjukdom. Studier har visat att både plasma- och urinnivåer av Gb 3 minskar signifikant med Replagal (agalsidas alfa). Replagal 0,2 mg/kg administreras som en 40-minuters intravenös infusion varannan vecka. Jämfört med placebo minskade Replagal plasmanivåerna av Gb 3 med 54 % (p=0,005 jämfört med placebo) och urinsedimentnivåerna med 30 % (p=0,05 jämfört med placebo) efter 24 veckors behandling 2 Efter 4 års behandling hade nivåerna av plasma-gb 3 minskat med upp till 65 % jämfört med baseline (p<0,001) 3 14 Genomsnittlig plasma-gb 3 -nivå (nmol/ml) p<0.001 jämfört med baseline vid alla tidpunkter Tid (månader) Plasma-Gb 3 -nivåer under 4 års behandling med Replagal. 3 Urinsedimentnivåerna minskade med i genomsnitt 59,7 % efter 3 års behandling (p<0,001 jämfört med baseline) 3 Clearance av Gb 3 hos pojkar ökade signifikant vid behandling med Replagal (p<0,001 jämfört med baseline) 4 1. Mehta A, Ricci R, Widmer U, Dehout F, Garcia de Lorenzo A, Kampmann C, et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. European Journal of Clinical Investigation 2004; 34: Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA III, Sabnis S, Moore DF, Weibel T, et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association 2001; 285: Schiffmann R, Ries M, Timmons M, Flaherty JT, Brady RO. Long-term therapy with agalsidase alfa for Fabry disease: safety and effects on renal function in a home infusion setting. Nephrology, Dialysis, Transplantation 2006; 21: Ries M, Clarke JTR, Whybra C, Timmons M, Robinson C, Schlaggar BL, et al. Enzyme-replacement therapy with agalsidase alfa in children with Fabry disease. Pediatrics 2006; 118: