Pediatric OCD Psychopharmacology

Transkript

1 Pediatric OCD Psychopharmacology

2 Disclosure of Affiliation: Tord Ivarsson, M.D., Ph.D. Centre for Child and Adolescent Mental Health, Eastern and Southern Norway Socialstyrelsen medlem i styrgruppen för uppdatering av kliniska riktlinjer vid affektiva/ångest störningar & deltar i Svenska LMV arbete med riktlinjer (sömn, neuroleptika, ångest/affektiva syndrome) Medförfattare till böcker om OCD respective OCD-behandling (Gyldendahl Akademiska, Oslo, Norge) Läkemedel som diskuteras innefattar även indikationer för vilka läkemedlen inte är registrerade. 2

3 BEHANDLING OCD OCD översikt/meta analys över farmakologisk behandling OCD översikt/meta analys över psykologisk behandling Aripiprazol som augmentering av SSRI Algoritm baserad på översikterna 3

4 The (S)SRI papers in the ATF review 14 Trials with 1136 ped pts with OCD DSM III, III R, DSM IV criteria Mean age: 11.3 to 14.5 mean OCD onset yrs Boys/girls 51/49 % Previous treatment uncertain Co morbidity 8 80% Fluvoxamine, paroxetine, sertraline, fluoxetine and clomipramine Controls: pill placebo (n=6); SRI vs CBT (n=2); sertraline vs placebo/cbt/combo (n=1), 4 Ivarsson & Skarphedinsson et al. (2015) Psychiatry Research 227(1):

5 A short summary of the (S)SRI meta & review SRI IS BETTER THAN PLACEBO (PBO), WHICH CONTROLS FOR TIME, TREATMENT EXPECTANCY & ATTENTION NOTE: IF OTHER EFFECTIVE TREATMENTS ARE AVAILABLE, PBO IS INAPPROPRIATE* *Haynes, R. B., et al. (2006) Lippincott Williams & Wilkins. 5

6 Clomipramin & sertraline vs CBT DRUG VS CBT PRE TREATMENT POST TREATMENT STUDY CLOMIPRAMINE 23.8 VS VS 9.1 DE HAAN (1998) SERTRALINE 27 VS VS ASBAHR (2005) SERTRALINE 23.5 VS VS 9.5 POTS (2004) Ivarsson & Skarphedinsson et al. (2015) Psychiatry Research 227(1):

7 Does SSRI enhance CBT efficacy? POTS trial (2004) MD 95%CI Hedge s g 95%CI Combo* vs CBT , , 0.22 Storch et al. (2013) Sertraline+CBT vs PBO+ CBT , , 0.27 The pooled random effects meta analytic model with , , 0.27 no significant heterogeneity Design issues: * POTS COMBO and CBT patients knew the treatments they were RND to; Storch study was fully blinded Heterogeneity: Penn CBT vs PBO (ES = 1.6); COMBO vs PBO (ES = 1.5) in the POTS Duke CBT vs PBO (ES = 0.51); Combo vs PBO (ES = 1.29) Ivarsson & Skarphedinsson et al. (2015) Psychiatry Research 227(1):

8 Undersöka effekten av sertraline (SRT) hos B&U med OCD som inte svarat på två konsekutiva omgångar KBT 14 sessioner KBT inordlots steg timmar KBT totalt utifrån NordLOTS KBT behandlingsmanual o Steg II KBT non responders o Steg II KBT responder som fick återfall o Steg I KBT responder som fick återfall, fick KBT men inte svarade NORDLOTS Skarphedinsson (2015) Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 25(7):

9 PATIENTERNA Skarphedinsson (2015) Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 25(7):

10 UTFALL Skarphedinsson (2015) Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 25(7):

11 SAMMFATTNING OCH SLUTSATSER Av patienter som fått sessioner KBT enligt NordLOTS manual 2 av 11 patienter svarade på sertralin (~ 18%) 9 av 11 svarade inte (en patient hade 24% reduktion) Byte av behandling till sertraline ledde till en genomsnittlig förbättring motsvarande 4 poäng på CY BOCS ES berodde huvudsakligen på två patienter som hade nära 50% symptomreduktion Längre tid innan respons? Kan genprov hjälpa oss i framtiden? Kan neurokemiska undersökningar (MRS) vara av värde? Pröva Sertralin + aripiprazole? Pröva Glutamat modulatorer? o SSRI + Acetyl Cystein? o SSRI + Riluzole? Skarphedinsson (2015) Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 25(7):

12 Aripiprazol + SSRI in CBT+SSRI non responders Patienter med OCD som inte svarat på CBT och SSRI behandling (N=44) Flickor (n=13) 10.8 år Pojkar (n= 31) 12.7 år Metoder Baseline efter behandling p CY BOCS, < CGI S < CGI I < Vikt , < Fluoxetine mg Sertralin mg Ulku Akyol Ardic, Ege University, Turkey: Poster ESCAP 2015

13 ation scale scores, medication dosages and weight according to SSRI type FLUOXETINE+ARIPIPRAZOLE Baseline Mean±SD End of Treatment Mean±SD P Y BOCS 33.48± ±8.5 <0.001 CGI S 6.39± ±1.31 <0.001 CGI I 4.3±0.56 2±0.85 <0.001 Aripirazole 2.01± ± Fluoxetine 25.22± ± Weight 49.22± ± Ulku Akyol Ardic, Ege University, Turkey: Poster ESCAP

14 Sertralin + aripiprazole Baseline End of Treatment Mean±SD Mean±SD P Y BOCS 33.86± ±10.55 <0.001 CGI S 6.24± ±1.77 <0.001 CGI I 4.38± ±1.2 <0.001 Aripirazole 2.5± ± Sertraline 77.38± ± Weight 49.9± ±10.3 <0.001 Ulku Akyol Ardic, Ege University, Turkey: Poster ESCAP

15 SLUTSATSER SSRI + aripiprazole Flera oklarheter i studien Anmärkningsvärt låga SSRI doser sett relativt att patienterna var rejält dåliga med CYBOCS poäng runt 33 behandlingsrefraktära? (vid Flx+aripiprazole farmakokinetisk interaktion (gäller ej sertralin+aripiprazole) Mönster för samsjuklighet okänt (ingen KSADS eller motsv.) (alla ASD/ADHD?) KBT karaktär, antal sessioner otillräckligt beskrivna var patienterna KBT resistenta? Slutsatser Möjligen har aripirazole god (?) förstärkande effekt på SSRI behandling Data stämmer någotsonär med tidigare öppna (än bristfälligare) studier o Masi, G., et al. (2013). Journal of Psychiatric Research 47(8): Patienter med OCD som inte svarat på KBT och inte heller på (S)SRI kan ha nytta av tillägg av aripiprazole Ulku Akyol Ardic, Ege University, Turkey: Poster ESCAP

16 GUIDELINES BASED ON ATF SSRI PAPER AND SKARPHEDINSSON* (2015) 1. CBT for all regardless of severity an extended terapy up to 24 sessions may be needed to judge whether CBT non response is present. 2. SSRI treatment (sertraline or fluvoxamine) if the patient accepts, with concomintant CBT a) in CBT non responders or the patient does not want CBT or cannot comply with CBT b) if no CBT with adequate quality is available 3. Atypical neuroleptic (Aripiprazole) + SSRI if the patient accepts, with concomintant CBT in CBT+SSRI non responders 4. Psychodynamic therapy NOT TO BE USED 5. Generic family therapy NOT TO BE USED 6. Other experimental drugs, e.g. SSRI+granisetron/ondansetron, N acetylcysteine, RESEARCH, or non response Specialist 7. Other experimental psychological treatments e.g., attention bias modification training RESEARCH or non response Specialist Skarphedinsson & Ivarsson (2015) Current behavioral neuroscience reports 2(3):

17 Genetics of Treatment Response OCD Collaborative Genetics Study Both adult and C&A (n= 208) patients were included (n=804 totalt) ( ) families of OCD affected sibling pairs extended when possible through affected first and second degree relatives From recruited trios pedigrees with a proband and unaffected sibling families with multiple affected members Recruited from outpatient and inpatient clinics, referrals from clinicians in the community, web sites, media advertisements, self help groups etc. Qin (2015) Molecular Psychiatry. DOI: /mp

18 METODER/PROCEDURER Läkemedelsbehandling maxdos och svar clomipramine, citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline, venlafaxine and duloxetine. Man frågade också om svar på andra läkemedel och på «behavioral therapy» Behandlingssvaret dikotomiserades total remission moderate improvement non response ( no response or minimal response ) DNA extraherades från Blodprov och Genotypningen (GWAS) utfördes för SNPs. Statistisk metod (PLINK) användes för att ta bort dåligt genotypade SNP och individer Totalt 804 individer (inkluderande 514 som svarat på behandling och 290 som inte svarade analyserades statistiskt (se artikeln) SNP (81.8% av det totala antalet SNP man studerade) lyckades också bli genotypade Qin (2015) Molecular Psychiatry. DOI: /mp

19 SNP MED GENOMWIDE SIGNIFIKANS OCH ANTYDD BETYDELSE Qin (2015) Molecular Psychiatry. DOI: /mp

20 TOPP RANKAD RESP ANTYDDA SNP TILL SSRI SVAR GWAS top SNP hit identifierad i studien är rs lokaliserad nära DISP1 DISP1 kodar för ett 12 trans membrane domain protein som behövs för longrange sonic Hedgehog secretion and transporting vilket är viktigt för att etablera cell cell kontaktochavgörandeförutvecklingenavryggmärgen DISP1 är lokaliserad vid ett locus 1q41 q42 och innehåller en mikrodeletion related till ett syndrom karaktäriserat av mental retardation, beteendeproblem, EP anfall och karaktäristiska dysmorfiska drag Antydda signaler, rs and rs lokaliserad nära PCDH10 genen en gen involverad i cell cell kontakt o PCDH10 hör till protocadherin gen familjen den största subgruppen i superfamiljen cadherin och Medierar cell cell adhesion och intracellulär signalering. De flesta PCDHs (protocadherins) uttrycks I CNS och anses ha avgörande roller i formeringen och underhållet av synaptiska funktioner Qin (2015) Molecular Psychiatry. DOI: /mp

21 ENRICHMENT ANALYS VISAR OM GENER VAR SIGNIFICANT ENRICHED I NEURONENS SIGNALING PATHWAYS OCH ASSOCIERAD TILL SRI RESPONSE Den glutamaterga signalerings vägen var mest berikade (enrichment score=3.38) och bäst «false discovery rate» FDR= Den serotonerga signaleringsvägen var näst bäst berikad (enrichment score=2.39) med «discovery rate» om FDR= tycks ha betydelse SNP rs nära GRIN2B (Nmethyl D aspartate receptor subenheten 2B) avgörande i glutamaterg neurotransmission Tre SNP (rs , rs , rs ) kopplade till en gen GPC6 (Glypican 6), i glutamaterg neurotransmission Två SNP (rs and rs ) i PLCB1 genen En SNP, rs en protein kinase PKC HTR2A and SLC6A4 är gener (tidigare noterade i assoc.studier) 21 Qin (2015) Molecular Psychiatry. DOI: /mp

22 BETÄNKLIGHETER OCH KOMMENTAR Enligt en person som har inblick i studien var sättet att mäta framgång i SSRI behandlingen mer än betänkligt. Inte systematiskt, skillnad mellan olika sites Baserat på personens egen bedömning (vilket de också påpekar i artikeln) Intressant Att resultatet av SSRI behandling i första hand är kopplad till strukturella gener, snarare än gener som ligger i transmittor kedjan o Belyser det att OCD snarare bör förstås som en störning i utvecklingen som gör barnet särskilt sårbart för inlärning genom negativ förstärkning? Att enrichment analysen ändå pekar mot gener aktiva i glutamaterga och serotonerga transmittorkedjorna kan ha betydelse för respons på SSRI i framtida TherapyGenetics studier. Qin (2015) Molecular Psychiatry. DOI: /mp