Riktlinjer för läkemedelsbehandling vid axial spondylartrit och psoriasisartrit 2020

Transkript

1 Riktlinjer för läkemedelsbehandling vid axial spondylartrit och psoriasisartrit 2020 På uppdrag av Svensk Reumatologisk Förening: Helena Forsblad d Elia, Tomas Husmark, Agnes Szentpetery, Johan K Wallman, Sara Wedrén, Mirjam de Vries, Ulf Lindström SAMMANFATTNING... 2 BAKGRUND... 3 AXIAL SPONDYLARTRIT... 4 Icke biologiska läkemedel behandlingsalternativ... 5 bdmards behandlingsalternativ... 6 bdmards överväganden vid insättning och behandling av axspa... 7 Rekommendationer för behandling med bdmards... 8 Instrument för bedömning och utvärdering av sjukdomsaktivitet och funktion... 8 Responsmått/Remission... 9 Behandlingslängd/Dosreduktion av bdmards... 9 PSORIASISARTRIT Icke biologiska läkemedel behandlingsalternativ tsdmards behandlingsalternativ bdmards behandlingsalternativ bdmards och tsdmards överväganden vid insättning och behandling av PsA Rekommendationer för behandling med bdmards och tsdmards Instrument för bedömning och utvärdering av sjukdomsaktivitet och funktion Responsmått/Remission Treat-to-target Behandlingslängd/Dosreduktion av bdmards PERIFER SPA SÄRSKILDA MANIFESTATIONER VID SPA- EFFEKT AV BEHANDLING BIOSIMILARER SÄKERHETSASPEKTER APPENDIX Tabell Figur Text 1. bdmards och tsdmards som har studerats vid AS, utan eller med ringa effekt Text 2. Biosimilarer; studier som ligger till grund för godkännande av biosimilar inom SpA-området samt om byte - switch - från original till biosimilar REFERENSER

2 SAMMANFATTNING Nyheter till 2020 Dokumentet har reviderats och en del nyheter har tillkommit. Här presenteras kortfattat de viktigaste förändringarna i förslaget till uppdaterade rekommendationer för Uppdaterade och separata flödesscheman för behandling av axial spondylartrit (axspa) och psoriasisartrit (PsA). Radiografisk axspa (r-axspa) och ankyloserande spondylit (AS) betraktas som utbytbara tillstånd. Uppdaterat stycke om negativa prognostiska faktorer för radiografisk progress vid ankyloserande spondylit (AS). Stöd från en indirekt jämförelse för att etanercept medför långsammare radiografisk progresstakt i sakroiliakaleder hos patienter med axspa. Ytterligare stöd för att kombinationsbehandling med csdmard med TNF-hämmare ökar läkemedelsöverlevnad av TNF-hämmare vid AS och PsA. Uppdaterat stycke om negativa prognostiska faktorer för radiografisk progress vid psoriasisartrit. Omskrivning och omstrukturering av avsnittet om csdmards vid PsA. Uppdaterad skrivning om övervägande vid behandlingsstart med bdmards eller tsdmards vid PsA. Vid mycket hög sjukdomsaktivitet kan behandling med TNFhämmare övervägas som första behandlingsalternativ. Skrivningar om SEAM-studien där effekten av metotrexat jämförts med etanercept och med etanercept i kombination med metotrexat hos metotrexat och bionaiva PsA patienter. Vissa kliniska utfall var jämförbara mellan de olika behandlingsarmarna medan etanerceptarmarna hade bättre sjukdomsmodifierande effekt Skrivning om SPIRIT-H2H, secukinumab vs adalimumab vid PsA Rekommendationer för behandling med bdmard eller tsdmard vid axial spondylartrit och psoriasisartrit (se flödesschema) Vid AS respektive icke-radiografisk axial spondylartrit (nr-axspa) kan TNF-hämmare övervägas vid väldefinierad sjukdom och hög inflammatorisk aktivitet efter behandlingsförsök med två NSAID-preparat, samt vid perifer ledsjukdom efter behandlingsförsök med lokala steroider och i normalfallet sulfasalazin. Vid behandlingssvikt på en första TNF-hämmare kan vid AS antingen en annan TNF-hämmare eller IL-17Ahämmare, sekukinumab (Cosentyx ), prövas. Vid nr-axspa kan en annan TNF-hämmare prövas. Vid PsA med perifer sjukdom, krävs persisterande måttlig-hög sjukdomsaktivitet, såsom förekomst av artriter/daktyliter med eller utan förhöjd SR/CRP samt utebliven eller otillräcklig effekt efter > 3 månaders behandling med csdmard (metotrexat, leflunomide eller sulfasalazin) för behandlingsstart med bdmard. För patienter med mycket hög sjukdomsaktivitet kan behandling med TNF-hämmare övervägas som första DMARD behandling. Detta kan vara aktuellt hos patienter med utbredd polyartikulär sjukdom (+/- daktylit), hög laboratoriemässig inflammation, samt hotande funktionsbortfall. Som initial biologisk behandling vid PsA rekommenderas i normalfallet TNF-hämmare. Om behandling med TNF-hämmare inte fungerar vid PsA kan i första hand behandling med en annan TNFhämmare eller IL-17A- hämmare i form av sekukinumab (Cosentyx ) eller ixekizumab (Taltz ) alternativt JAK-hämmaren tofacitinib (Xeljanz ) övervägas, och i andra hand abatacept (Orencia ), apremilast (Otezla ) eller ustekinumab (Stelara )1. Bland preparaten i den senare gruppen får man ta i beaktande att sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen inte är visad för apremilast. 2

3 Vid axial SpA och PsA bör vid val av läkemedelsbehandling hänsyn också tas till sjukdomsuttryck såsom entesit och daktylit och till associerade sjukdomar såsom, IBD, psoriasis och irit. Uppföljning Inflammatorisk aktivitet vid axspa bör i första hand följas upp med ASDAS och/eller BASDAI och PsA följs lämpligen med DAPSA (som omfattar 68 ömma/66 svullna leder). Uppföljning bör ske systematiskt i SRQ. Eventuella biverkningar bör alltid registreras och rapporteras. Dosering och behandlingstid För biologiska läkemedel rekommenderas de doser som anges i produktresuméerna förutom för infliximab där initialdos 3 mg/kg kroppsvikt oftast kan ges. Efter tre till sex månaders behandling ska vid utebliven eller otillräcklig effekt läkemedlet utsättas. Vid otillräcklig effekt av infliximab ökas dosen till 5 mg/kg kroppsvikt alternativt kortas doseringsintervallen innan behandlingsförsöket avslutas. Med tanke på bristande dokumentation beträffande sjukdomsmodifierande långtidseffekter och dessa sjukdomars ofta skovvisa förlopp, bör behandlingen individualiseras. Dosreduktion av behandling kan övervägas vid remission av sjukdomen om prognosen bedöms som god. BAKGRUND Dessa riktlinjer är framtagna av en arbetsgrupp utsedd av Svensk Reumatologisk Förening (SRF). Avsikten är att kortfattat sammanfatta aktuella principer för läkemedelsbehandling vid axspa och PsA baserat på evidens av publicerade studier, internationella rekommendationer och i vissa fall enligt beprövad erfarenhet och konsensus. Riktlinjerna avses att uppdateras årligen. Den individuella variationen mellan patienter är betydande, och det är ofta svårt att extrapolera från kliniska studier till enskilda patienter varför det är viktigt att behandlingsbeslut individanpassas och sker i samråd med patienten. Syftet med rekommendationerna är att: skapa en enhetlig strategi vid användandet av främst DMARDs vid spondylartriter (i första hand axspa och PsA) utgöra ett stöd åt de enskilda reumatologspecialisterna samt för reumaenheter i olika delar av landet bidra till en likartad behandling av dessa patientgrupper i hela landet vara underlag vid prioriteringsdiskussioner, såväl internt inom klinikerna som vid diskussioner med sjukhusledningar och regionshuvudmän Evidensgradering Grad av evidens anges enligt GRADE som hög, måttlig, låg eller mycket låg evidensstyrka, där hög evidensstyrka är den högsta graden av evidens (se Figur 1). I de fall där vetenskapligt underlag saknas för ett påstående anges att det finns otillräckligt vetenskapligt underlag. Rekommendationerna ansluter i ansenlig grad till internationella rekommendationer och till Socialstyrelsens Nationella Riktlinjer för Rörelseorganens sjukdomar.[1] Referenslistan innefattar nyckelreferenser som stöder evidensgraderingen men utgör inte någon fullständig sammanställning av den relevanta litteraturen. 1 Listade i alfabetisk ordning utan prioritering 3

4 AXIAL SPONDYLARTRIT Axial spondylartrit (axspa) är en övergripande benämning omfattande dels ankyloserande spondylit (AS) enligt modifierade New York kriterier (Tabell 2),[2] dels det som enligt Assessment of SpondyloArthritis International Society s (ASAS) benämns radiographicaxial-spa/radiografisk axial SpA (r-axspa) och non-radiographic-axial-spa/ickeradiografisk axial SpA (nr-axspa) (Figur 2).[3] Den senare gruppen kan enligt ASAS kriterierna klassificeras både utifrån förekomst av kronisk ryggsmärta tillsammans med positivitet för HLA-B27 och minst två ytterligare fynd talande för axspa, eller baserat på förekomst av kronisk ryggsmärta med signifikanta benmärgsödem i sakroiliacalederna vid magnetkameraundersökning (MR) samt minst ett ytterligare fynd talande för axspa. En använd definition på signifikanta ödem i sakroiliacalederna är förekomst av två separata ödem i samma bildsnitt eller en storlek på ödemet som sträcker sig över minst två bildsnitt. Ödemet skall vara lokaliserat subkondralt eller periartikulärt och i hög grad tyda på axspa.[4] Övervägande andel av patienter med axspa med radiografisk sakroiliit uppfyller både kriterier för AS och för r-axspa vilket medför att begreppen kan betraktas som utbytbara.[5] Det är viktigt att betona att den kliniska diagnosen inte grundas på klassifikationskriterier eller förekomst av enskilda testresultat (inklusive imaging), kliniska uppgifter eller fynd, utan bygger på en samlad bedömning av all relevant information. Utförande av t. ex. MR av sakroiliacalederna bör således endast göras när det föreligger klinisk misstanke om axspa, för att undvika låg specificitet och CT (ej röntgen) endast vid längre sjukdomsduration för att undvika låg sensitivitet. AS har i västvärlden en prevalens på cirka 0,1-0,2 % och cirka 70% är män. I befolkningsstudier har man funnit resultat som antyder att mildare fall av sjukdomen kan förekomma hos upp till 0,5 % i befolkningen. Flertalet patienter (80%) har debutsymtom före 30 års ålder, även om det i snitt tar 10 år ytterligare till diagnos. Detta motsvarar en incidens på ca 50/10000 och år i åldrarna år. Epidemiologiska studier tyder på att nr-axspa kan ha minst lika hög prevalens som AS, men med en mer jämn könsfördelning. Inte sällan är detta tillstånd förenat med psoriasis eller inflammatorisk tarmsjukdom.[6-8] Negativa prognostiska faktorer för progress av AS relaterade röntgenologiska förändringar i kotpelaren mätt med modifierade Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score (msasss [9]) är bland annat manligt kön, sedan tidigare AS relaterade röntgenologiska förändringar, rökning, förhöjd sjukdomsaktivitet och laboratoriemässig inflammatorisk aktivitet och övervikt.[10-12] De strukturella förändringar i kotpelaren påverkar ryggrörligheten och den fysiska funktionen som även påverkar livskvaliteten.[13] Progress från nr-axspa till AS sker hos en andel, som i olika studier varierar mellan 11% över 2 år till 5% över 5 år.[14, 15] Vid förekomst av signifikanta benmärgsödem på MR,[15, 16] HLA-B27 [15, 16] eller förhöjd CRP [14] ökar risken avsevärt. I en studie visade förekomst av kronisk inflammatorisk ryggsmärta i kombination med kraftig inflammation i sakroiliacalederna med MR undersökning och HLA-B27 positivitet ett positivt prediktivt värde på 92% för att utveckla AS vid åtta års uppföljning.[16]. 4

5 Icke biologiska läkemedel behandlingsalternativ Ankyloserande spondylit NSAID Den basala farmakologiska behandlingen av AS är NSAID. Det finns en betydande dokumentation avseende symtomlindrande effekt och säkerhet i korttidsstudier (hög evidensstyrka).[17, 18] En RCT av diklofenak jämfört med placebo tydde inte på att kontinuerlig medicinering med diklofenak bromsade syndesmofyt utveckling,[19] medan en RCT av kontinuerlig celecoxib medicinering jämfört med medicinering vid behov talade för en sådan effekt.[20] I en posthoc analys av celecoxibstudien sågs en mer påtaglig bromsande radiografisk effekt hos de med förhöjd SR eller CRP,[21] vilket även observationella data har talat för.[22] Fler studier behövs således för att klarlägga om NSAID har bromsande effekt på radiografisk progress eller ej. Få studier som belyser säkerhet vid långtidsbehandling med NSAID av AS saknas men stor klinisk erfarenhet finns.[17, 18, 23] Samma försiktighet och kontraindikationer ska beaktas som vid behandling med NSAID vid andra sjukdomstillstånd. Kortison Det finns god klinisk erfarenhet av behandling med lokala injektioner med glukokortikoider vid engagemang av perifera leder och sakroiliacaleder (låg evidensgrad).[24] Behandling med glukokortikoider per oralt i hög dos eller under lång tid rekommenderas inte, vilket är i överenstämmelse med internationella behandlingsrekommendationer.[24] Detta trots att man i en liten, två veckors, placebo kontrollerad RCT med prednisolon per oralt av AS patienter med hög sjukdomsaktivitet såg signifikant minskning av BASDAI med prednisolon 50 mg/dag jämfört med placebo. Det primära utfallsmåttet 50% förbättring av BASDAI med prednisolon jämfört med placebo uppnåddes dock inte (låg evidensgrad).[25] Det saknas RCTs av per oral behandling med glukokortikoider under längre tid. csdmard Vid utebliven behandlingseffekt av ovanstående preparat kan man vid perifer ledsjukdom överväga csdmard-behandling. Randomiserade kontrollerade studier har visat att sulfasalazin kan ha viss effekt på den perifera ledkomponenten, men ingen eller viss effekt på det axiala engagemanget (måttlig evidensgrad),[24, 26-28]. Tre RCT med metotrexat hos totalt 116 patienter har inte visat någon signifikant effekt vare sig på axial eller perifer sjukdom.[24, 29] Doseringen av metotrexat har varit genomgående låg i dessa studier (7,5-10 mg/v). I klinisk praxis används ofta metotrexat i högre doser vid perifer ledsjukdom men den eventuella nyttan av detta är inte studerad. Vid perifer sjukdom vid AS kan alltså behandling med sulfasalazin övervägas, men andra csdmards rekommenderas inte Icke-radiografisk axial spondylartrit NSAID Baserat på samma resonemang som vid AS (se ovan) är NSAID den basala farmakologiska behandlingen vid nr-axspa. Det finns inga placebokontrollerade studier som specifikt utvärderat effekten av NSAID vid nr-axspa, men i en jämförande studie av naproxen vs. naproxen i kombination med infliximab sågs att 37% uppnådde partiell remission i behandlingsarmen som enbart fick naproxen jämfört med 60% i kombinationsarmen vilket styrker att effekten i en del fall är mycket god med enbart första linjens behandling.[30, 31] Kortison I avsaknad av specifik information för nr-axspa rekommenderas samma förfaringssätt som vid AS (se ovan). 5

6 csdmard I avsaknad av specifik information för nr-axspa rekommenderas samma förfaringssätt som vid AS (se ovan). bdmards behandlingsalternativ Ankyloserande spondylit TNF-hämmare Det finns fem godkända TNF-hämmare för behandling av AS adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab och infliximab2. Samtliga preparat har visats ha god effekt vad gäller förbättring av inflammationsgrad, funktion och hälsorelaterad livskvalitet på patienter med hög sjukdomsaktivitet som sviktat på traditionell behandling (hög evidensgrad), med ASAS20 respons i nivån 58-61% (median för placebo: 21%), ASAS40 respons i nivån 39-47% (median för placebo: 12%) och partiell remission 14-21% (median för placebo: 4%).[32-37] Doserna av adalimumab, etanercept, certolizumab pegol och golimumab är desamma som vid RA, men för infliximab har dosen genomgående varit 5 mg/kg kroppsvikt i RCTs. Beprövad erfarenhet i Sverige talar dock för att många patienter svarar på lägre dos (3 mg/kg kroppsvikt) (otillräckligt vetenskapligt underlag). Vid behandling med infliximab 3 mg/kg kroppsvikt kan därför dosen ökas till 5 mg/kg kroppsvikt alternativt doseringsintervallen kortas vid otillräcklig effekt innan behandlingsförsöket avslutas. Det finns inga större jämförande studier mellan de fem TNF-hämmarna, och en indirekt jämförelse fann ingen skillnad i effekt mellan preparaten (måttlig evidensgrad).[38] Det finns endast en studie som direkt jämfört effekten av TNF-hämmaren (etanercept) gentemot äldre csdmard-preparat (sulfasalazin), vilken visade bättre effekt för etanercept.[39] I RCTs av TNF-hämmare har samtidig behandling med metotrexat eller annat csdmard varierat mellan 0 och 40 %. Inga RCTs har utvärderat effekten av samtidigt startad behandling med csdmard i kombination med TNF-hämmare jämfört med endast TNF-hämmare. Kombinationsbehandling med csdmard har i vissa registerstudier, bl. a. baserat på svenska data, varit associerat med att patienterna i högre grad står kvar på TNF-hämmaren i upp till 5 år efter behandlingsstart [40-43]. Denna association har dock inte påvisats i andra registerstudier [44, 45]. Undersökningarna är emellertid heterogena exempelvis avseende studerad csdmard och TNF-hämmare, samtidigt som resultaten är inkonsistenta. Detta gör att säkra slutsatser inte kan dras huruvida csdmard är associerat med att kvarstå längre på behandling med TNF-hämmare vid axial SpA. RCTs som kunnat påvisa en sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen vid AS saknas. Vid jämförelse av radiologisk progression hos AS patienter behandlade med någon av TNFhämmarna adalimumab, etanercept och infliximab med den hos en jämförbar historisk AS kohort fanns ingen signifikant skillnad efter 2 års uppföljning.[46-48] Observationella studier indikerar en skyddande effekt av behandling med TNF-hämmare på spinal radiologisk progress, framför allt efter flera års behandling.[49-53] RCTs som använt MR-score som utfallsmått, visar emellertid att TNF-hämmare reducerar benmärgsödem (hög-måttlig evidensstyrka).[54-56] Validiteten av MR som utfallsmått är dock oklar och MR som utvärderingsinstrument bör tills vidare användas inom ramen för formaliserade studier. 2 Listade i alfabetisk ordning utan prioritering 6

7 IL17A-hämmare Sekukinumab har indikation för behandling av AS, i underhållsdosen 150 mg per månad. Detta baseras på 2 placebokontrollerade RCTs som redovisats i samma artikel, I och II, med sammantaget 590 patienter, varav 69% ej tidigare var TNF-hämmar-behandlade, och som visar god effekt på inflammationsgrad, funktion och hälsorelaterad livskvalitet (hög evidensgrad).[57] I studie I administerades sekukinumab intravenöst initialt och i studie II genomgående subkutant. I studie II, sekukinumab 150 mg gruppen, låg ASAS20 respons på 61%, ASAS40 respons 36% och partiell remission på 14% jämfört med i placebo gruppen 28%, 11% respektive 4%. Effekten av sekukinumab i studie II studerades också uppdelat på TNF-hämmar naiva och tidigare TNF-hämmar behandlade patienter. Efter 16 veckor uppnådde 68% ASAS20 och 43% ASAS40 respons av de TNF-hämmar naiva patienterna jämfört med placebo 31% respektive 18% medan 50% uppnådde ASAS20 och 25% ASAS40 respons hos de tidigare TNF-hämmar behandlade patienterna jämfört med placebo 24% respektive 0%.[58] bdmards och tsdmards som har studerats vid AS, utan eller med ringa effekt Studier som beskriver detta finns i Appendix, Text 1. Icke-radiografisk axial spondylartrit TNF-hämmare Adalimumab, certolizumab pegol, etanercept och golimumab är godkända som behandlingsalternativ för denna patientgrupp vid säker diagnos, hög sjukdomsaktivitet samt svikt på behandling med NSAID.[36, 59-61] Som objektiva tecken på aktiv inflammation krävs antingen ett förhöjt CRP eller uttalad inflammation vid MR.[4] Samtliga preparat har visats ha måttlig klinisk effekt på sjukdomsaktivitet (hög evidensgrad).[36, 59-62] Vid en uppföljningstid på veckors behandling erhölls ASAS20 respons i nivån 44-71% jämfört med placebo 31-40%, och ASAS40 respons 32-57% jämfört med placebo 15-23%.[36, 59, 61, 63] Det är för närvarande inte klarlagt om tidig behandling med TNF-hämmare förhindrar utveckling från nr-axspa till AS men det finns indikation på att behandling med TNFhämmare kan bromsa utveckling av strukturella förändringar i SI-lederna.[64] IL17A-hämmare Det finns ännu inga publicerade studier av IL17A-hämmare på denna sjukdomsgrupp. bdmards överväganden vid insättning och behandling axspa (se flödesschemat) Mot bakgrund av preparatens potens och eventuella bieffekter är en genomtänkt strategi för insättande, uppföljning och utvärdering nödvändig. Innan man ordinerar bdmard bör man särskilt beakta patienturvalet: Patienturval 1. Klinisk diagnos av axspa Med stöd av modifierade New York kriterier från 1984 alternativt ASAS kriterier för axspa. 2. Sjukdomsaktivitet Hög sjukdomsaktivitet enligt klinisk bedömning av reumatolog, som sammanväger olika inflammatoriska sjukdomsuttryck (axial/perifer sjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, iriter och psoriasis). Användning av validerade mått på axial sjukdomsaktivitet rekommenderas (t.ex. ASDAS 2,1 eller BASDAI 4). Vid AS såväl som nr-axspa är förekomst av 7

8 laboratoriemässig inflammatorisk aktivitet med förhöjt CRP och/eller signifikanta tecken på inflammation vid MR-undersökning faktorer som stödjer behandlingsstart. 3. Terapisvikt på konventionell behandling Minst 2 NSAID preparat 3 mån sammanlagt (med otillräcklig effekt eller biverkningar) ska ha prövats. Vid begränsad sjukdom till sakroiliacaleder kan lokala injektioner med glukokortikoid prövas. Om den kliniska bilden domineras av perifera artriter bör lokala injektioner med glukokortikoid ha prövats. Dessutom kan behandlingsförsök med csdmard, sulfasalazin, under minst 4 månader prövas. Rekommendationer för behandling med bdmard TNF-hämmare rekommenderas i första hand p.g.a. god dokumenterad effekt och lång klinisk erfarenhet. Vid byte p.g.a. svikt på TNF-hämmare kan man överväga antingen en TNFhämmare med annan struktur (ej biosimilar) eller sekukinumab vid AS. Bedömning av patientens sjukdomsaktivitet samt insättande och uppföljning av behandlingseffekten bör göras av specialist i reumatologi som har kunskap om behandling med biologiska läkemedel. Faktorer som har visst prediktivt värde för behandlingssvar vid behandling med TNFhämmare är CRP-stegring, högre grad av inflammatoriska ödem i sacroiliacalederna på MR samt kort sjukdomsduration.[24, 65-67] Detta gäller för både AS och nr-axspa. Vid axspa bör vid val av läkemedelsbehandling hänsyn också tas till sjukdomsuttryck såsom entesit och daktylit och till associerade sjukdomar såsom, IBD, psoriasis och irit, se nedan, Särskilda manifestationer vid SpA. Utvärdering av behandlingseffekt bör göras efter 3-6 månader och utsättning bör ske om patienten inte svarat på behandlingen (se text nedan samt Tabell 4 och 5). Internationella rekommendationer från EULAR och ASAS har uppdaterats 2016 och de svenska rekommendationerna ansluter sig i allt väsentligt till dessa,[24] liksom till rekommendationer från ACR 2019.[27] Instrument för bedömning och utvärdering av sjukdomsaktivitet och funktion Utvärdering av axial sjukdom bör omfattas av följande dimensioner: Läkarens globala sjukdomsskattning Smärta (VAS-skala) Patientens globala sjukdoms skattning (VAS) Sjukdomsaktivitet (ASDAS och/eller BASDAI*) Funktion (BASFI*) CRP och/eller SR Rörlighet i ryggen (förslagsvis BASMI*) ej obligatorisk i svensk uppföljning * De svenska versionerna kan laddas ner från Utvärdering bör göras enligt de första sex punkterna enligt ovan, men det bör läggas störst tyngdpunkt på mått reflekterande inflammatorisk aktivitet (ASDAS och/eller BASDAI, SR och/eller CRP). 8

9 Vid samtidigt förekommande perifer ledsjukdom görs uppföljning och utvärdering som vid PsA (se nedan). Responsmått/Remission Det index som är bäst validerat är ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score), som är ett av ASAS rekommenderat index för utvärdering av sjukdomsaktivitet och behandlingseffekt vid axspa (Tabell 4).[68, 69] Inaktiv sjukdom <1.3, låg , hög sjukdomsaktivitet , mycket hög sjukdomsaktivitet >3.5. ASDAS intervallet benämns i SRQ och SRFs riktlinjer som låg/måttlig sjukdomsaktivitet men benämns sedan 2018 av ASAS som låg sjukdomsaktivitet.[70] Förbättring: Δ 1.1. Uttalad förbättring: Δ 2.0. Remission definieras lämpligen genom ASDAS värde < 1.3 alternativt ASAS kriterier för partiell remission (definieras genom absoluta värden för samtliga 4 ingående VAS-skalor < 2) (Tabell 5) Ett annat ofta använt mått i kliniska studier för att definiera signifikant klinisk förbättring är en relativ förbättring av BASDAI på > 50 % eller mer än 2 skalstegs förbättring (skala 0-10) samt effekt enligt värdering av reumatologspecialist. Behandlingslängd/Dosreduktion av bdmards Det vetenskapliga underlaget för avslutande eller dosreduktion/ökat intervall av TNFhämmare utgörs i huvudsak av ett antal observationella studier samt en mindre randomiserad studie. Sammantaget visar dessa studier att utsättande av TNF-hämmare hos patienter med AS eller annan axspa inom ett år leder till recidiv med hög sjukdomsaktivitet hos % av patienterna. Dosreduktion eller ökat intervall av TNF-hämmare är mest studerat för patienter med AS och visar hos dessa patienter en bibehållen remission/låg sjukdomsaktivitet hos % av patienterna efter en genomsnittlig uppföljningstid på ett år.[71, 72] En nyligen genomförd RCT där patienter med nr-axspa och inaktiv sjukdom efter TNF-hämmar behandling randomiserades till fortsatt behandling respektive placebo, fann en signifikant lägre risk under 1 års uppföljning för sjukdomsskov (flare) hos de som fortsatte behandling med TNF-hämmare (70% vs 47%).[73] Med hänsyn till detta och sjukdomarnas ibland skovvisa spontana förlopp är det i dagsläget rimligt att behandlande reumatolog, i de fall som prognosen bedöms som god, i första hand överväger dosreduktion/förlängt behandlingsintervall (och inte avslutande) av behandlingen efter uppnådd bestående remission. 9

10 PSORIASISARTRIT Psoriasis förekommer hos ca 3% av befolkningen och upp till 30% av patienter med psoriasis har någon form av muskuloskeletalt engagemang.[74] En metaanalys av 266 studier (n = 976,408) visade prevalensen av PsA på 22,7% hos europeiska patienter med psoriasis.[75] Enligt svenska diagnosregister har drygt 0,2 % av den vuxna befolkningen diagnostiserad PsA.[76, 77] Den årliga incidensen uppskattas till 3-6 per bland européer och lägre i afrikanska och asiatiska befolkningar, men måtten är osäkra bl.a. på grund av tidigare otydlig definition av sjukdomen. Män och kvinnor insjuknar lika ofta. I senare års RCTs har PsA i regel definierats som förekomst av artrit och samtidig psoriasis. För klassifikation gäller för närvarande CASPAR-kriterierna (Tabell 3).[78] Den kliniska bilden varierar, men patienterna kan grovt indelas i mono-/oligoartikulär sjukdom (30-50%), symmetrisk polyartrit (30-50%) eller huvudsakligen axial sjukdom (5%).[79, 80] Fördelat över dessa tre kategorier föreligger en tendens till engagemang av DIP-leder, röntgenologiska mutilerande förändringar (sällsynt), samt spondylit-engagemang av varierande grad. Aktuella studier tyder på att svårare former av PsA kan ha en långtidsprognos som i många avseenden påminner om den vid RA.[81] Faktorer som talar för dålig prognos vad gäller radiografisk progression är många inflammerade leder, hög laboratoriemässig inflammatorisk aktivitet mätt med SR eller CRP, förekomst av radiografiska förändringar och funktionsnedsättning.[82-85] Daktylit har även samband med svårare sjukdomsutveckling. En studie av 283 PsA-patienter visade att en diagnostisk försening med 6 månaders bidrog till utvecklingen av erosionsskador i perifera leder och sämre långsiktig fysisk funktion.[86] Behandlingen av PsA kompliceras av heterogenicitet både vad det gäller allvarlighetsgrad och vilka domäner som är engagerade hos den enskilda patienten. Vid läkemedelsbehandling av PsA bör hänsyn alltid tas till förekomst och grad av axiala symtom, entesit, daktylit, utbredning av hudsjukdom samt annan samsjuklighet. Icke biologiska läkemedel behandlingsalternativ NSAID En grundläggande symtomlindrande farmakologisk behandling vid PsA är NSAID-preparat. Det finns endast ett fåtal små studier som undersökt behandlingseffekten av NSAID vid PsA, men lång och god klinisk erfarenhet ger stöd för behandlingen (otillräckligt vetenskapligt underlag).[87] Kortison Beprövad erfarenhet av lokala kortisoninjektioner vid engagemang av perifera leder och sacroiliacaleder är god (otillräckligt vetenskapligt underlag). I väntan på effekt av DMARDbehandling eller vid sjukdomsskov kan perorala glukokortikoider ges i lägsta effektiva dos (otillräckligt vetenskapligt underlag).[87] csdmard Vid polyartikulär PsA, som är den sjukdomstyp som i huvudsak studerats i läkemedelsstudier, rekommenderas csdmard som första linjens behandling (d.v.s. enbart NSAID och lokala kortisoninjektioner bör i normalfallet ej ges vid sådan sjukdomsbild). Även vid oligoartikulär PsA bör csdmard initieras i fall med förekomst av negativa prognostiska markörer (förhöjd SR/CRP; daktylit; erosiv sjukdom) eller vid kvarstående relevant påverkan på fysisk funktion trots adekvat försök med NSAID/lokala kortisoninjektioner. De csdmards som rekommenderas vid PsA är i första hand metotrexat, leflunomid eller sulfasalazin. Jämförande studier mellan dessa tre preparat saknas, men metotrexat föredras till patienter med signifikant hudengagemang. 10

11 Metotrexat givet som monoterapi vid PsA har hittills endast jämförts mot placebo i en enda större RCT (221 inkluderade patienter), där den relativit låga metotrexat dosen 15 mg/vecka användes. [88] Resultatet av studien visade ingen signifikant skillnad mellan behandling med metotrexat och placebo när det gäller PsARC3, ACR20 (Tabell 6) eller DAS28, även om det sågs en viss förbättring i metotrexatgruppen. Signifikant förbättring med metotrexat i förhållande till placebo sågs i patientens och läkarens globala bedömning samt avseende hudengagemang. I en post-hoc analys såg man större numeriska skillnader gentemot placebo hos patienter med RA-liknande polyartikulär sjukdomsbild, inklusive förbättring av antalet ömma leder. Stöd för en behandlingseffekt av metotrexat finns även från två RCTs som jämfört TNF-hämmare med/utan samtidig metotrexatbehandling mot metotrexat givet som monoterapi bland PsA patienter utan erfarenhet av någon av dessa preparattyper.[89, 90] Efter 16 respektive 24 veckors behandling med metotrexat i monoterapi, uppnåddes ACR20 respons i dessa studier av 67% respektive 51% och ACR50 respons av 40% respektive 31% av patienterna, (vilket dock var signifikant färre än i TNF-hämmar armarna i båda studierna). I den större av dessa båda studier (n=851) fann man ingen signifikant skillnad vid 24 veckor mellan metotrexat monoterapi och anti-tnf armarna (etanercept monoterapi eller i kombination med metotrexat) avseende DAPSA-förbättring (Tabell 7), HAQ-förbättring, daktylit- eller entesitutfall. Avsaknaden av placebogrupper i dessa studier begränsar dock i viss mån tolkningen. Vidare finns ett antal studier med låg evidensgrad som även visat på förbättring med metotrexat,[91-94] och indirekt stöd för en behandlingseffekt finns även i form av registerdata med liknande drug-survival för metotrexat vid PsA som vid RA över 2 år (65%).[95] I en treat-to-target studie där behandlingen intensifierades månadsvis om målet minimal sjukdomsaktivitet (MDA; Tabell 8) ej uppnåtts, stod 26% av patienterna kvar på den initiala metotrexat behandlingen efter 1 år.[96] Huruvida metotrexat hämmar radiologisk sjukdomsprogress i förhållande till placebo är inte adekvat studerat, men i relation till TNFhämmare uppvisar metotrexat en signifikant mindre sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen.[90] Baserat på ovanstående och den goda kliniska erfarenhet som finns betraktar SRF fortsatt metotrexat som ett av förstahandsvalen vid behandling av PsA med perifert ledengagemang. Leflunomid har i ett fåtal studier uppvisat en måttlig effekt på sjukdomsaktivitet vid PsA (modifierad ACR20 respons = 36% vs. 20% i placebogruppen i en RCT; måttlig evidensstyrka).[97-99] Eventuell sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen för leflunomid har ej studerats vid PsA. Sulfasalazin har också studerats vid PsA, med stöd för en måttlig effekt på sjukdomsaktivitet (PsARC respons3 = 58% vs. 45% i placebogruppen i en RCT; måttlig evidensstyrka),[98, 100] medan data även här saknas avseende eventuell sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen. Ciklosporin A (låg evidensstyrka) har slutligen också i ett fåtal studier visats ha en måttlig effekt på sjukdomsaktivitet vid PsA,[101, 102] men dess användning begränsas av biverkningsprofilen. 3 PsARC respons innebär en förbättring i 2 av följande mått: Patientens globala sjukdomsskattning, Läkarens globala sjukdomsskattning, Ledindex med svullna leder, Ledindex med ömma leder. För respons måste förbättring vidare ha skett i 1 av ledindexmåtten och försärming får inte ha skett i något av de fyra måtten. 11

12 tsdmards behandlingsalternativ Apremilast Apremilast (Otezla ) är en fosfodiesteras 4-hämmare som i fem RCTs visats ha en måttlig effekt avseende såväl förbättring av inflammationsgrad som av funktion och hälsorelaterad livskvalitet vid PsA (hög evidensstyrka).[ ] Vid en indirekt jämförelse är den kliniska effekten hos bionaiva patienter något mindre för apremilast än den som noterats i studier med TNF-hämmare (ACR20=38% [medelvärde från de fem studierna] efter 16 veckor, för apremilast med den rekommenderade dygnsdosen 30 mg x 2 vs. ACR20=20% för placebo), men i nuläget finns inga head-to-head studier. Sämre behandlingssvar sågs hos patienter med tidigare biologisk behandling (ACR20=28% [medelvärde från de tre studierna som undersökt denna population] efter 16 veckor vs. ACR20=9% för placebo). En av studierna undersökte enbart helt DMARD naiva patienter, igen med en måttlig ACR20 respons på 31% efter 16 veckor vs. 16% för placebo.[106] Icke konklusiva resultat föreligger kring värdet av kombinationsbehandling med csdmard (främst metotrexat, men även sulfasalazin eller leflunomid har använts i studierna). Publicerade resultat avseende eventuell sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen för apremilast saknas. Sammanfattningsvis kan apremilast övervägas till patienter med lindrigare sjukdomsbild som sviktat på csdmard och inte bedöms lämpliga för behandling med bdmard eller Janus-kinas (JAK)- hämmare. Tofacitinib Tofacitinib (Xeljanz ) är en peroral hämmare av Janus-kinas (JAK) 1 och 3 med viss effekt på JAK2 som är godkänd för behandling av PsA med otillräckligt behandlingssvar eller intolerans vid annan DMARD-behandling. Godkännandet är baserat på två RCT med god effekt på inflammationsgrad, funktion och livskvalitet (hög evidensstyrka).[108, 109] I den ena studien undersöktes TNF-naïva patienter på stabil csdmard-dos.[108] Bland de patienter som fick den rekommenderade dosen tofacitinib 5 mg två gånger dagligen uppnådde 50/28% ACR20/50 efter tre månader jämfört med 33/10% av dem som fick placebo. Effektstorleken var jämförbar med adalimumab, som fanns med som aktiv referensbehandling. Vid 12 månader hade 91-96% av tofacitinib-behandlade ingen radiografisk progress. I en studie av patienter som sviktat på TNF-hämmare gav tofactinib 5 mg x 2 ungefär lika bra effekt avseende inflammationsgrad och funktion som hos TNF-naiva efter tre månader (ACR 20/50 50/30% jämfört med 24/15% med placebo).[109] Effekten av tofacitinib på psoriasis i huden var i denna analys signifikant bättre jämfört med placebo men numerärt mindre än vad som visats för TNF-hämmare, IL-17-hämmare och IL12/IL23-hämmare. Tofacitinib ska enligt FASS-indikation ges i kombination med metotrexat vid PsA eftersom inga patienter i godkännande-studierna behandlades med tofacitinib i monoterapi. bdmards behandlingsalternativ TNF-hämmare Det finns fem godkända TNF-hämmare för behandling av PsA adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab och infliximab. Doseringar av adalimumab, certolizumab pegol, etanercept och golimumab har i läkemedelsstudier varit samma som vid RA-behandling, men för infliximab har dosen genomgående varit 5 mg/kg kroppsvikt var 6-8:e vecka. Beprövad erfarenhet i Sverige talar dock för att många patienter svarar på en lägre dos av infliximab (3 mg/kg kroppsvikt), vilket också stöds av observationella data från Danmark och Island (mycket låg evidensstyrka).[110] Vid behandlingsstart med infliximab 3 mg/kg kroppsvikt kan därför dosen ökas till 5 mg/kg kroppsvikt alternativt doseringsintervallen kortas vid 12

13 otillräcklig effekt innan behandlingsförsöket avslutas. För patienter med hög sjukdomsaktivitet som sviktat på traditionell behandling har samtliga preparat visats ha god effekt avseende förbättring av inflammationsgrad, funktion och hälsorelaterad livskvalitet (hög evidensstyrka) med ACR20 respons på 55% (median) vs. 14% (median) för placebo och ACR50 respons på 40% (median) vs. 5% (median) för placebo.[ ] Indirekta jämförelser mellan adalimumab, etancercept, golimumab och infliximab har visat likartad effekt av preparaten (måttlig evidensstyrka).[116, 117] Sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen har påvisats för samtliga fem TNF-hämmare (hög evidensstyrka).[111, 113, ] Alla TNF-hämmare visar även god behandlingseffekt på hudengagemanget.[ ] Samtidig behandling med TNF-hämmare och metotrexat har i RCTs varierat mellan 42 och 64%.[ ] I en systematisk genomgång av sekundära analyser från randomiserade studier och observationsstudier, där TNF-hämmare i monoterapi jämförts med TNF-hämmare i kombination med metotrexat, ses liten eller ingen skillnad i ACR respons (oavsett anti-tnf preparat).[121] En RCT har jämfört effekten av etanercept med och utan tillägg av metotrexat och såg ingen förbättrad effekt med kombinationsbehandling.[90] Däremot bidrar flera studier inom PsA-fältet med indicier som talar för att kombinationsbehandling kan öka chansen för att patienten står kvar längre på TNF-hämmare av monoklonal antikroppstyp.[ ] En registerstudie visade att kombinationsbehandling var associerad med en ca 20% minskad risk att TNF-hämmarbehandling avbryts. Starkast var sambandet med infliximab-behandling. (George 2019) Den gynnsamma mekanismen för kombinationsbehandling verkar vara genom att minska bildningen av läkemedelsantikroppar, som kan reducera effekten av TNFhämmaren eller orsaka läkemedelsreaktioner (fr.a. vid infliximabinfusion).[121] TNF-hämmare (som monoterapi eller i kombination med metotrexat) har visats vara mer effektiva än metotrexat i monoterapi och har snabbt insättande effekt hos DMARD-naiva patienter. I en öppen RCT där infliximab+metotrexat jämfördes med metotrexat uppnåddes ACR20/50 av 86%/73% i infliximab+metotrexat-gruppen efter 16 veckor och 67%/40% i gruppen som fick enbart metotrexat.[89] Skillnaden i respons var statistiskt signifikant efter 2 veckor för ACR20 och efter 6 veckor för ACR50. Vid en jämförelse av monoterapi med etanercept vs. metotrexat uppnåddes ACR20/50/70 vid 48 veckor av 83/63/40% av dem som fick etanercept och 71/49/25% av dem som fick metotrexat.[90] I denna studie sågs också snabbare effekt av TNF-hämmare med statistiska skillnader efter 4 veckor för ACR20/50 och efter 8 veckor för ACR70, samt signifikant mindre radiografisk progress efter 48 veckor med etanercept i förhållande till metotrexat monoterapi. I en observationell studie med genomsnittlig uppföljningstid på 3 år fann man vidare att bland TNF-hämmarbehandlade hade 61% progredierat radiografiskt vid en mätpunkt 2-4 år efter behandlingsstart medan motsvarande siffra hos metotrexatbehandlade var 88%, vilket motsvarade en fyrfaldigt ökad chans till icke-progress med TNF-hämmarbehandling (OR 4,45, CI 1,81-10,94).[124] IL17A-hämmare Sekukinumab (Cosentyx ) har indikation för behandling av PsA, baserat på två RCTs som visat god effekt avseende såväl förbättring av inflammationsgrad, funktion och hälsorelaterad livskvalitet som sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen (hög evidensstyrka).[125, 126] Bland TNF-hämmar naiva patienter var den kliniska behandlingseffekten snarlik den som visats för TNF-hämmare (ACR20/50=59/42% [medelvärde från de båda studierna efter 24 veckor] med normal underhållsdos på 150 mg per månad; ACR20/50=58/39% med 300 mg per månad som underhållsdos; ACR20/50=17/7% med placebo), medan något sämre men fortsatt goda resultat sågs hos patienter som tidigare behandlats med TNF-hämmare (ACR20/50=35/21% [medelvärde] med 150 mg per månad som underhållsdos; ACR20/50=45/27% med 300 mg per månad som underhållsdos; ACR20/50=15/7% med 13

14 placebo). Baserat på detta rekommenderas den högre dosen 300 mg per månad till patienter som ej svarat adekvat på TNF-hämmare (liksom till patienter med måttlig till svår plackpsoriasis), men för övriga patienter 150 mg per månad. Likartad klinisk effekt sågs oavsett samtidig metotrexat-behandling eller ej. Ixekizumab (Taltz ) är ytterligare en IL17A-hämmare som har indikation för behandling av PsA. Tre RCTs (placebokontrollerade studier bland bionaiva [med adalimumab som aktiv referensbehandling] respektive patienter som tidigare behandlats med TNF-hämmare, samt en head-to-head studie mot adalimumab bland bionaiva) har visat god effekt avseende förbättring av inflammationsgrad, funktion och hälsorelaterad livskvalitet (hög evidensstyrka).[ ] Bland bionaiva patienter låg den kliniska behandlingseffekten på ACR20/50=58/40% efter 24 veckor med normaldosen 80 mg var 4e vecka vs. ACR20/50=30/15% med placebo. Likvärdig behandlingseffekt som för adalimumab har påvisats avseende ledinflammation och funktion,[127, 129] medan ixekizumab i head-to-head studien var signifikant bättre än adalimumab avseende klinisk entesit och psoriasis i huden.[129] God klinisk behandlingseffekt sågs även bland patienter med tidigare erfarenhet av TNF-hämmare (ACR20/50=53/35% efter 24 veckor vs. ACR20/50=19/5% med placebo). Sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen har påvisats bland bionaiva patienter,[127] medan detta ej har studerats i gruppen med tidigare TNF-hämmar erfarenhet. Likartad klinisk effekt har setts oavsett samtidig behandling med csdmards (inklusive MTX).[130, 131] För PsA patienter med samtidig måttlig till svår plackpsoriasis rekommenderas den högre doseringen som används vid plackpsoriasis, vilket innebär 80 mg varannan vecka de första 7 doseringstillfällena, därefter månadsvis. IL12/23-hämmare Ustekinumab (Stelara ), en monoklonal antikropp mot den gemensamma p40-subenheten i interleukin 12 och 23, har visat måttlig behandlingseffekt vid PsA i form av förbättrad inflammationsgrad, funktion och hälsorelaterad livskvalitet i två RCTs (hög evidensstyrka) en studie begränsad till TNF-hämmar-naiva patienter, medan 58% hade tidigare erfarenhet av TNF-hämmare i den andra.[132, 133] För TNF-hämmar-naiva patienter var den kliniska effekten på sjukdomsaktiviteten av ustekinumab i de placebokontrollerade faserna av dessa studier över lag något mindre än den som noterats i studier av TNF-hämmare (ACR20/50=48/25% [medelvärde från de båda studierna] efter 24 veckor med normaldosen 45 mg var 12e vecka vs. ACR20/50=26/9% med placebo), men direkta jämförelser med TNFhämmare saknas ännu. Numeriskt lägre behandlingsrespons sågs i gruppen med tidigare TNFhämmar erfarenhet, men 37% av dessa uppnådde likväl ACR20 förbättring efter 24 veckor vs. 15% med placebo. Likartad klinisk effekt sågs oavsett samtidig metotrexat-behandling eller ej. I en poolad analys med data från båda dessa ustekinumab studier påvisades en sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen bland TNF-hämmar-naiva patienter, medan detta inte säkert kunde visas för gruppen med tidigare TNF-hämmar erfarenhet.[134] Den enda RCTn hittills som använt entesiter som primärt utfall är en liten, ej blindad, randomiserad studie som inkluderade 47 PsA-patienter med en eller flera smärtsamma enteser. Studien visade att ustekinumab signifikant reducerade antalet entesiter effektivare än TNF-hämmare.[135] Efter 24 veckor hade 73,9% vs 41,7% inga entesiter kvar. Det fanns dock ingen signifikant skillnad avseende artriter. För patienter som väger >100 kg rekommenderas den högre dosen 90 mg var 12e vecka. T-cellsmodulering Abatacept (Orencia ) ensamt eller i kombination med metotrexat är indicerad för behandling av patienter med aktiv PsA som tidigare svarat otillräckligt på DMARD, inkluderande metotrexat, och som ej är i behov av utvidgad systemisk hudbehandling. Indikationen baseras 14

15 på två RCTs, en fas II studie med intravenös och en fas III studie med subkutan behandling, som visat måttlig effekt avseende förbättring av inflammationsgrad, funktion och hälsorelaterad livskvalitet (hög evidensstyrka).[136, 137] I fas II studien, efter 24 veckor, uppnådde 48% ACR20 respons i abataceptgruppen vs 19% i placebogruppen. 56% av TNFhämmar naïva vs 31% av tidigare TNF-hämmar behandlade patienter (ca 30%) uppnådde ACR20 respons. I fas III studien, efter 24 veckor, uppnådde 39/19% ACR20/50 i abataceptgruppen vs 22/12% i placebogruppen. Responsen hos TNF-hämmar naïva patienter i abataceptgruppen låg på ACR20/50= 44/25% vs. i placebogruppen på ACR20/50=22/15% och hos tidigare TNF-hämmar behandlade patienter (ca 60%) i abataceptgruppen på ACR20/50= 36/15% vs. i placebogruppen på ACR20/50=22/11%. Den kliniska effekten av abatacept var bättre hos patienter med högre CRP vid baslinjen. Sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen analyserades bara i fas III studien, där andelen patienter som inte progredierade radiologiskt över 24 veckor var större i abatacept-gruppen än i placebogruppen.[137] Inga signifikanta behandlingseffekter vad gäller hudpsoriasis sågs i studierna, även om det förelåg en större numerisk förbättring vid abatacept behandling än med placebo. bdmard eller tsdmard överväganden vid insättning och behandling av PsA (se flödesschema) Mot bakgrund av preparatens potens och eventuella bieffekter är en genomtänkt strategi för insättande, uppföljning och utvärdering nödvändig. Innan man ordinerar bdmard eller tsdmard bör man särskilt beakta patienturvalet: Patienturval vid perifer ledsjukdom Patienter med persisterande måttlig-hög sjukdomsaktivitet, såsom förekomst av artriter/daktyliter med eller utan förhöjd SR/CRP samt a) och/eller b) a) Terapisvikt på behandling med csdmard Utebliven eller otillräcklig effekt efter > 3 månaders behandling med csdmard (metotrexat, leflunomide eller sulfasalazin). b) Mycket hög sjukdomsaktivitet Med hänvisning till jämförande studier av TNF-hämmare vs. metotrexat hos behandlingsnaiva patienter (se sid 13) anser riktlinjegruppen att det vid mycket hög sjukdomsaktivitet finns skäl att överväga att behandla direkt med TNF-hämmare, utan ett föregående behandlingsförsök med csdmard, trots att TNF-hämmare som första DMARD inte innefattas i godkänd indikation. Detta kan vara aktuellt hos patienter med utbredd polyartikulär sjukdom (+/- daktylit), hög laboratoriemässig inflammation, samt hotande funktionsbortfall. Syftet med detta är att uppnå snabbare behandlingseffekt och minska risken för bestående ledskador och funktionsnedsättning. Nedan angivna instrument för bedömning av sjukdomsaktivitet (t.ex. DAPSA eller DAS 28) är ett stöd för klinikern vid beslut om behandling. En sammanvägning av samtliga faktorer som påverkar sjukdomens svårighetsgrad bör tas i beaktande och vägas samman. Nivån av sjukdomsaktivitet definieras i slutändan av behandlande reumatolog. 15

16 Patienturval vid axial sjukdom Axial PsA är i nuläget ringa studerat varför samma överväganden som vid axial SpA rekommenderas (sid 7-8). Rekommendationer för behandling med bdmard och tsdmard Av de biologiska preparaten rekommenderas i första hand TNF-hämmare p.g.a. god dokumenterad effekt och lång klinisk erfarenhet. Om behandling med TNF-hämmare inte fungerar vid PsA kan i första hand behandling med annan TNF-hämmare, IL17A-hämmare eller tofacitinib övervägas och i andra hand abatacept, apremilast eller ustekinumab 5. Bland preparaten i den senare gruppen får man ta i beaktande att en sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen inte är visad för apremilast. Vid val av läkemedelsbehandling bör hänsyn också tas till sjukdomsuttryck såsom entesit och daktylit och till associerade sjukdomar såsom, IBD, psoriasis och irit. Bedömning av patientens sjukdomsaktivitet samt insättande och uppföljning av behandlingseffekten bör göras av specialist i reumatologi som har kunskap om behandling med bdmards och tsdmards. Utvärdering av behandlingssvar bör göras efter 3-6 månader och utsättning bör ske om patienten inte svarat på behandling. I väsentliga delar ansluter SRFs behandlingsrekommendationer vid PsA till aktuella internationella rekommendationer från EULAR och i viss mån till de från GRAPPA och från ACR.[87, 138, 139] Instrument för bedömning och utvärdering av sjukdomsaktivitet och funktion Axial sjukdom Vid PsA med axialt engagemang görs utvärdering på samma sätt som vid axspa (se avsnitt ovan under axspa). Perifer ledsjukdom Utvärdering vid perifer ledsjukdom vid PsA bör omfatta följande dimensioner: Läkarens globala sjukdomsskattning Antal svullna leder av 66 Antal ömma leder av 68 SR/CRP Patientens globala sjukdomsskattning Patientens smärtskattning HAQ DAPSA (Tabell 7) eller DAS28 Daktyliter, antal Entesiter, antal enligt LEI, se nedan 66/68-ledsbedömningen omfattar förutom det gängse 28-ledsindex även DIP-leder, tårnas MTP- och IP-leder, sternoklavikular-, akromioklavikular- och käkleder, höfter (bara ömma leder), fot- och mellanfotsleder. Ett stort antal kompositmått för sjukdomsaktivitet vid PsA har föreslagits. DAS28 har använts och används fortfarande i klinisk praxis som sjukdomsaktivitetsmått vid PsA. En nackdel med 5 Listade i alfabetisk ordning utan prioritering 16

17 DAS28 är dock att vissa leder såsom fotleder och DIP leder, som relativt ofta är engagerade vid PsA, inte ingår i DAS28. Disease Activity index for PSoriatic Arthritis score (DAPSA) är ett kompositmått som är validerat och enkelt att räkna ut och tar hänsyn till 66/68-ledsindex, CRP samt patientens värdering av sjukdomsaktivitet och smärta senaste veckan (Tabell 7). DAPSA score < 4 motsvarar remission, 4,1-14 låg, 14,1-27,9 måttlig och >28 hög sjukdomsaktivitet.[140] En studie visade att DAPSA fångade förändringar väl och hade utmärkt association med både röntgenförändringar och funktion,[141] och en svensk studie visade att DAPSA >14, tidigt predicerade TNF-hämmarbehandling senare under sjukdomsförloppet.[142] Trots att DAPSA inte tar hänsyn till flera manifestationer av sjukdomsaktivitet vid PsA (hud/naglar, entesiter, daktyliter, generaliserad smärta, livskvalitet och funktion) anses dessa fångas till betydande del i patientens globala skattning av övergripande sjukdomsaktivitet och smärta.. DAPSA bedöms som ett bättre kompositmått för att värdera sjukdomsaktivitet vid PsA än DAS28. Olika utvärderingsinstrument för entesit finns beskrivna och ett instrument som ofta används vid PsA är Leeds Enthesitis Index (LEI).[143] LEI har fått ökad användning i klinisk vardag då det går snabbt att utföra. Vid LEI bedöms palpationsömhet på 6 lokaler (laterala humerusepikondylen, mediala femurepikondylen och akillessenefästet samtliga bilateralt). Kliniskt är det mycket svårt att skilja entesit från den palpationsömhet som föreligger hos individer med kronisk generaliserad smärta (p.g.a. central sensitisering). För att minska inverkan av eventuell samtidig central sensitisering och subjektivitet vid bedömning av entesiter kan ultraljud vara av potentiell nytta. Det finns en överenskommen definition för ultraljudsverifierad entesit,[144, 145] men det saknas ännu studier som verifierar de kliniska implikationerna av denna definition. Responsmått/Remission Låg DAPSA respons definieras som 50% förbättring av DAPSA score, måttlig respons som > 75% och betydande respons som > 85% förbättring. Brytpunkterna har tagits fram för att motsvara ACR20/50/70-respons.[140] DAPSA score < 4 motsvarar remission. Ett annat allt mer använt mått som utvärderar sjukdomsaktivitet och respons kallas för Minimal Disease Activity (MDA) (Tabell 8).[146] I MDA ingår flera domäner av sjukdomen inklusive patientrapporterade mått och måttet har validerats i flera studier.[96, 147] MDA uppnås om patienten uppfyller minst 5/7 kriterier och Very Low Disease Activity (VLDA) uppnås då 7/7 kriterier uppfylls.[148] Treat-to-target Värdet av en målstyrd behandlingsstrategi (treat-to-target) med täta kontrollbesök vid PsA, lik den som rekommenderas vid RA, diskuteras för närvarande flitigt, men det vetenskapliga underlaget för detta är ännu begränsat. I en icke-blindad studie som jämförde en treat-totarget-strategi mot standardomhändertagande över ett år sågs signifikant bättre behandlingssvar i treat-to-target-armen (ACR20/50=62/51% i treat-to-target gruppen vs. 44/25% med standardomhändertagande efter 48 veckor; måttlig evidensstyrka).[96] Andelen patienter vars terapi under studietiden trappades upp till biologisk behandling var i treat-totarget gruppen 39% vs. 7% i gruppen med standardomhändertagande.[96] Allvarliga biverkningar var mer än dubbelt så vanliga i treat-to-target gruppen. Någon säker skillnad avseende sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen påvisades inte, men förekomst av röntgenförändringar var låg och studietiden kort. 17

18 Behandlingslängd/Dosreduktion bdmard Det finns ännu inga RCTs som studerat utfallet av att dosreducera eller sätta ut bdmard hos patienter med PsA som uppnått ett varaktigt behandlingsmål. Ett litet antal observationella studier har försökt belysa denna fråga, men de slutsatser som kan dras begränsas av varierande definitioner för såväl den sjukdomsaktivitetsnivå vid vilken dosreduktion/utsättning gjorts som av hur sjukdomsåterfall definierats. Visst stöd finns likväl för att dosreduktion (mycket låg evidensstyrka), och i utvalda fall även utsättning, av TNFhämmare, kan fungera hos PsA patienter som uppnått ett varaktigt behandlingsmål (låg sjukdomsaktivitet eller remission), med bibehållande av behandlingsmålet hos en andel av patienterna (60-89% i dosreduktionsstudier; 27-55% i utsättningsstudier) över 1-2,5 års uppföljning.[ ] Utsättning av all DMARD behandling var däremot förenat med hög återfallsrisk (77% återfall efter 2,5 mån) i en liten studie.[153] Lägre sjukdomsaktivitet vid dosförändringen förefaller associerat med minskad risk för uppblossande sjukdom.[149, 151] Hos patienter med PsA som uppnått varaktig och låg sjukdomsaktivitet föreslås således i första hand att dosreducering av bdmard görs för att bibehålla behandlingsmålet. 18

19 PERIFER SPA Perifer SpA (pspa) används för att beskriva gruppen av patienter med kännetecken för SpA, vars symtom och undersökningsfynd återfinns helt eller övervägande perifert till skillnad från axialt. ASAS publicerade klassifikationskriterier för pspa 2011, vilka kan tillämpas på patienter med artrit, entesit eller daktylit.[154] Förutom att ha minst ett av dessa symptom omfattar kriterierna två olika scenarier med olika SpA kännetecken, Figur 3.[154, 155] Ett par RCTs har utförts för att studera effekten av TNF-hämmare vid pspa utifrån ovanstående klassifikationskriterier. I en studie undersöktes effekten av adalimumab hos patienter med pspa (dock ej psoriasis eller PsA). Patienter med aktiv sjukdom och med otillräcklig effekt eller biverkningar av NSAID randomiserades till adalimumab (n=84) eller placebo (n=81). [156] Totalt var 61% av patienterna HLA-B27 positiva, 15 % hade haft irit, 8% hade infektionsrelaterat reaktivt insjuknande, och 5% hade IBD. Primärt utfall var andelen patienter med 40% förbättring av sjukdomsaktivitet enligt Peripheral SpA Response Criteria (PSpARC40)6 vid vecka 12. Signifikant fler adalimumab-behandlade uppnådde PSpARC40 respons jämfört med placebo (39 vs 20%). Inducering av klinisk remission med golimumab hos patienter med mycket tidig, aktiv pspa (symptom <12 veckor) utvärderades i en annan studie.[157] Patienterna randomiserades till golimumab (n = 40) eller placebo (n = 20). Totalt var 55% av patienterna HLA-B27 positiva, 2% hade tidigare uveit, 13% hade infektionsrelaterat reaktivt insjuknande, 2% hade IBD och 42% hade psoriasis. Primärt utfall var andelen patienter med klinisk remission vid vecka 24, definierat som frånvaro av artrit, entesit och daktylit. Signifikant högre andel uppnådde klinisk remission av golimumab jämfört med av placebo (75 vs 20%). Andelen patienter som uppnådde PSpARC40% respons var också signifikant högre i golimumab gruppen jämfört med placebo (50 vs 15%). Bedömning och utvärdering avseende sjukdomsaktivitet kan göras, för perifer sjukdom och för axiala komponenter av sjukdomen som vid PsA respektive axspa (se ovan). Sammanfattningsvis finns det inget formellt stöd för att använda csdmard eller tsdmard vid pspa enligt ASAS definition (förutom vid PsA). Det finns å andra sidan visst stöd från ett par RCTs (låg/måttlig evidensgrad) enligt ovan som visar en god effekt av TNF-hämmare. Inget av preparaten har dock godkänd indikation för behandling av pspa utifrån ASAS kriterierna, men flera preparat har indikation för, vid pspa ibland associerade sjukdomar, såsom psoriasis och IBD, var god se avsnittet om särskilda manifestationer vid SpA nedan. 6 PSpARC40= >40% förbättring av patientens globala sjukdomsskattning och smärtskattning och förbättring i minst en av följande: antal svullna leder av 76 och ömma leder av 78, totalt antal entesit av 29 eller antal daktylit. 19

20 SÄRSKILDA MANIFESTATIONER VID SPA EFFEKT AV BEHANDLING Psoriasis Vid närvaro av måttlig till svår psoriasis vid PsA bör effekten av preparaten på hudkomponenten också vägas in i val av terapi. En metaanalys av 109 RCTs (n = 39882,) jämförde effekten på huden av csdmard (metotrexat), tsdmards (apremilast, tofacitinib) och bdmards (etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab, ustekinumab, sekukinumab, ixekizumab) hos patienter som hade måttlig till svår plackpsoriasis eller PsA.[158] Analysen indikerade att bdmards (certolizumab, ustekinumab, sekukinumab, ixekizumab) var bästa alternativen för att uppnå minst 90 % förbättring av huden inom veckor. På gruppnivå var TNF-hämmare, IL12/IL23-hämmare och IL17A-hämmare effektivare än icke-bdmards, medan tsdmards var effektivare än csdmards på hudkomponenten. IL17A-hämmare var effektivare än anti-tnf-hämmare (förutom certolizumab). För abatacept, som ej ingick i denna metaanalys, har ingen betydande effekt på hudpsoriasis påvisats (minst 75% förbättring sågs hos 16% av abatacept behandlade patienter vs. hos 10% med placebo efter 24 veckor i en RCT).[137] Vid svår psoriasis bör preparat med god effekt på denna sjukdom i första hand ges när bdmard terapi är motiverad. Irit Vid SpA är främre uveit (irit) den vanligaste formen av uveit. Observationella data ger stöd för att behandling med TNF-hämmare av monoklonal antikroppstyp har en skyddande effekt mot irit vid AS.[ ] Vid svårbehandlad eller frekvent recidiverande irit problematik bör därför behandling med TNF-hämmare av monoklonal antikroppstyp i första hand ges när bdmard terapi är motiverad. Inflammatorisk tarmsjukdom I Europa har infliximab och adalimumab indikation ulcerös colit och Crohns sjukdom, golimumab har indikation ulcerös colit, tofacitinib har indikation ulcerös colit och ustekinumab har indikation ulcerös kolit och Crohns sjukdom. Vid signifikant IBD problematik bör därför preparat med god effekt på denna sjukdom i första hand ges när bdmard/tsdmard terapi är motiverad. Bland csdmard har sulfasalazin även indikation ulcerös colit och Crohns sjukdom Daktyliter I de RCTs som finns har hittills inte daktylit varit primärt utfallsmått men det finns stöd från studier även för behandlingseffekt av daktylit vid PsA för apremilast, IL17A-hämmare, TNFhämmare, tofacitinib och ustekinumab7.[105, 125, 127, 162, 163] I okontrollerade studier har förbättring även noterats under behandling med metotrexat respektive leflunomid.[99, 164] Entesiter På grund av svårigheten att säkert definiera entesit (se ovan) är SRFs hållning att enbart klinisk entesit i normalfallet inte bör ligga till grund för behandling med DMARDs. Däremot bör entesitbesvär vägas in i den totala bedömningen av sjukdomsaktivitet vid start och utvärdering av sådan terapi. Det finns stöd för behandlingseffekt i form av minskat antal entesiter (enligt klinisk bedömning), vid samtidig perifer artritsjukdom, i RCTs vid PsA för apremilast, IL17A-hämmare TNF-hämmare, tofacitinib och ustekinumab8.[2, 125, 127, 163, 165] Entesit som primärt utfall har endast studerats i en liten RCT där man fann att ustekinumab var något effektivare än TNF-hämmare för att helt läka ut entesiter.[135] 7,8 Listade i alfabetisk ordning utan prioritering 20

21 BIOSIMILARER Biosimilar-konceptet innebär att ett biologiskt läkemedel jämförs med ett godkänt biologiskt referensläkemedel och om de uppfyller förutbestämda krav på likhet godkänns som en version av referensläkemedlet. Kraven på dokumentation är lika omfattande som för originalprodukten vad gäller kemi/farmaci, medan när det gäller klinisk effekt och säkerhet kan studier av en indikation räcka. Efterhand som originalläkemedlens patent går ut blir allt fler biosimilarer godkända. I tabell 1 nedan redovisas de biologiska läkemedel med SpA-indikationer där det finns (dec 2018) godkända biosimilarer. Biologiska originalläkemedel som har godkända SpA-indikationer och deras biosimilarer. Substans/ Läkemedelsnamn Godkännande -datum Marknadsförs i Sverige Infliximab Ja (original Remicade) Remsima Ja Inflectra Ja Zessly Nej Flixabi Nej Etanercept Ja (original Enbrel) Benepali Ja Lifmior Nej Erelzi Ja Adalimumab Ja (original Humira) Amgevita Ja Hyrimoz Ja Halimatoz Nej Hefiya Nej Imraldi Ja Cyltezo Nej Solymbic Nej Hulio Ja Idacio Ja Kromeya Nej SRF har utarbetat en policy avseende bsdmards ( SRFs ståndpunkt är att medicinsk indikation skall väga tyngst, det vill säga behandlande läkare skall ha möjlighet att använda det läkemedel som medicinskt har störst sannolikhet att fungera effektivt och säkert för varje individ med kronisk reumatisk sjukdom. Vidare betonar SRF att det är av största vikt att följa upp kliniska effekter och säkerhet för bsdmards inom ramen för kvalitetsregistret och att möjlighet till distinktion mellan biosimilar och originalpreparatet skall finnas i registret. Spårbarhet med batchnummer och angivande av läkemedlets namn är en förutsättning för att kunna följa upp eventuella skillnader mellan originalprodukt och biosimilar. Det är därför viktigt att batchnummer registreras i journal för läkemedel som ges på sjukhus. En ny märkning med D2-kod på förpackning kommer från och med december 21

22 2019 att möjliggöra registrering av batchnummer även av apoteksexpedierade biologiska läkemedel på patientnivå. Även om data från långtidsuppföljning av behandling med biosimilarer är begränsade ger nytillkomna studier inte anledning att tro att dessa ska skilja sig avseende effekt och säkerhet från originalprodukterna. De krav som företagen har på sig att följa upp säkerheten enligt av myndigheterna fastställda riskhanteringsplaner är i princip identiska med vad som gäller för originalen. Det kan inkludera förskrivarinformation, patientkort etc Med utgångspunkt från aktuell erfarenhet och konsensus gällande behandling av SpA kan biosimilar väljas vid nyinsättning och byte från original-preparat till biosimilar övervägas hos välinformerade patienter vilka är i stabil remission/låg sjukdomsaktivitet under förutsättning att en strukturerad uppföljning sker. Om behandling med original-preparat fått avbrytas på grund av biverkan eller bristande effekt rekommenderas inte behandling med motsvarande biosimilar. Det saknas som ovan nämnts evidens avseende nytta och långsiktig säkerhet för, multipla byten mellan originalpreparat och flera olika biosimilarer tillhörande samma referensläkemedel (s.k. multipel switching). SRF rekommenderar därför försiktighet gällande upprepade byten. Ett kunskapsdokument från Läkemedelsverket ger stöd för SRFs uppfattning i frågan om multipel switch och utbyte på apotek.[166] För mer information var god se Appendix, Text 2, Biosimilarer; studier som ligger till grund för godkännande av biosimilar inom SpA-området samt om byte - switch - från original till biosimilar. SÄKERHETSASPEKTER Vad gäller säkerhetsaspekter vid behandling med DMARDs, såväl syntetiska som biologiska, finns den största erfarenheten från behandling av ledgångsreumatism. Det finns mindre information angående säkerhetsaspekter vid behandling med DMARD vid SpA, varför det i detta avseende hänvisas till SRFs behandlingsriktlinjer för RA och till SRFs rekommendationer för säker läkemedelsbehandling ( Tills vidare betraktas därför säkerheten för TNF-hämmare, abatacept och JAK-hämmare som jämförbar med den man sett vid behandling av RA. Avseende de nyare preparaten apremilast, IL17A-hämmare och ustekinumab behövs längre uppföljningstid för att säkert kunna uttala sig om säkerhetsprofilerna. I RCTs påvisades emellertid inga påtagligt ökade risker i förhållande till placebo. Jämfört med placebo är apremilast förknippat med viss ökning av gastrointestinala biverkningar, främst diarre, vilka i flertalet fall dock är relativt lindriga och övergående. För IL17A-hämmare finns en ökad risk för candidainfektioner i förhållande till placebo. 22

23 APPENDIX Tabell 1 [167] Föreslagen nomenklatur för förkortningar av sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel csdmard - Conventional Synthetic Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug(s) tsdmard - Targeted Synthetic DMARD bodmard - Biological Original DMARD bsdmard - BioSimilar DMARD bdmard - bodmard eller bsdmard Tabell 2 Modifierade New York-kriterier (1984) för ankyloserande spondylit (AS) [2] 1. Ländryggsvärk under minst tre månader som förbättras av rörelse men ej av vila 2. Begränsad rörlighet i ländryggen sagitalt (i sidled) och frontalt (framåt och bakåt) 3. Minskad bröstkorgsexpansion (ålders- och könsjusterat) 4. Bilateral sakroiliit grad II-IV eller unilateral sakroiliit grad III eller IV Fotnot: Definitiv AS föreligger vid kriterium 4 och minst en av punkt 1-3 Tabell 3 CASPAR klassifikationskriterier för psoriasisartrit (PsA) [78] Inflammatorisk ledsjukdom (perifer -, axial - eller entesial sjukdomsbild) samt 3 poäng av följande; Vid undersökningstillfället pågående hudpsoriasis, anamnes på egen psoriasis eller familjeanamnes på psoriasis (2p) Vid undersökningstillfället typiska nagelförändringar inkl onykolys, pitting eller hyperkeratos (1p) Negativ test för Reumatoid Faktor (RF) med valfri metod dock ej latex (1p) Pågående daktylit, definierad som svullnad av en hel tå/finger eller anamnes på daktylit bedömd av reumatolog (1p) Radiologiska förändringar; juxtaartikulär bennybildning (ej osteofyter) på slätröntgen av händer och fötter (1p) Tabell 4 The Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS) är ett sammansatt index med följande variabler [68]: Ryggsmärta VAS (0 10 cm, BASDAI fråga nr 2), Morgonstelhet VAS (0-10 cm, BASDAI fråga nr 6), Patientens globala uppskattning av sjukdomsaktivitet VAS (0 10 cm), Patientens uppskattning av ledengagemang (0 10 cm, BASDAI fråga nr 3) CRP (mg/l). ASDAS-formeln (baserat på CRP): 0.12 x ryggsmärta x morgonstelhet x patientens globala uppskattning av sjukdomsaktivitet x perifera ledsvullnader/smärta x ln(crp+1). 23

24 ASDAS-formeln (baserat på SR): 0.08 x ryggsmärta x morgonstelhet x patientens globala uppskattning av sjukdomsaktivitet x perifera ledsvullnader/smärta (SR) ASDAS intervallet benämns i SRQ och SRFs riktlinjer som låg/måttlig sjukdomsaktivitet men benämns sedan 2018 av ASAS som låg sjukdomsaktivitet [70] ASDAS förbättringskriterier Förbättring 1,1= kliniskt signifikant Förbättring 2,0= betydande Tabell 5 [168, 169] ASAS 20 respons Definieras som: 20 % och 1 enhets förbättring i 3 av 4 domäner på en 10-gradig skala Ingen försämring på 20 % och 1 enhet på en 10-gradig skala av den kvarstående domänen Domäner: VAS ryggsmärta (senaste veckan) VAS PGA (patientens skattning av allmän hälsa, senaste veckan) BASFI Inflammation (medelvärdet av VAS-skalor BASDAI fråga 5 och 6) ASAS 40 respons Definieras som: 40 % och 2 enheters förbättring i 3 av 4 domäner på en 10-gradig skala Ingen försämring alls av den kvarstående domänen Domäner: VAS ryggsmärta (senaste veckan) VAS PGA (patientens skattning av allmän hälsa, senaste veckan) BASFI Inflammation (medelvärdet av VAS-skalor BASDAI fråga 5 och 6) ASAS partiell remission Definieras som: Absoluta värden < 2 för 4/4 av ovanstående domäner på en 10-gradig skala. 24

25 Tabell 6 ACR respons: Ex 20 % [170] En förbättring med > 20 % i antalet ömma och svullna leder (obligat) samt > 20 % förbättring i > 3 av följande 5 parametrar: VAS smärta (senaste veckan) VAS PGA (patientens skattning av allmän hälsa, senaste veckan) VAS DGA (doktorns skattning av sjukdomsaktivitet) HAQ (fysisk funktion, 0-3) SR eller CRP Tabell 7 DAPSA score (Disease Activity Index for PSoriatic Arthritis) [140, 171] Summan av: Antal ömma leder av 68 Antal svullna leder av 66 CRP (i mg/dl, OBS! Värdet justeras från mg/l genom att dividera med 10) Patientens skattning av allmän hälsa, senaste veckan, dvs ~VAS PGA i cm Patientens skattning av smärta i cm, senaste veckan, dvs ~VAS smärta i cm DAPSA gränsvärden för sjukdomsaktivitet < 4 Remission 4,1-14 Låg sjukdomsaktivitet 14,1-27,9 Måttlig sjukdomsaktivitet > 28 Hög sjukdomsaktivitet DAPSA respons = förbättring av DAPSA score i % > 50 % Låg respons > 75 % Måttlig respons > 85 % Betydande respons Tabell 8 [146, 148] Minimal Disease Activity (MDA) kriterier Antal ömma leder (av 68) 1 Antal svullna leder (av 66) 1 PASI (0-72) 1 eller BSA (0-100%) 3 % Patientens skattning av smärta med VAS 15 mm Patientens skattning av globala sjukdomsaktiviteten med VAS 20 mm HAQ (Health Assessment Questionnaire 0-3) 0,5 Antal ömma entesitlokaler 1 MDA uppnås om patienten uppfyller minst 5/7 kriterier Very Low Disease Activity (VLDA) uppnås då 7/7 25

26 Figur 1 Evidensgradering Kvalitetsgradering av evidens enligt GRADE Evidensstyrka Studiedesign Sänk gradering om Höj gradering om Hög (++++) RCT Studiekvalitet: Allvarliga begränsningar (- 1) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Observationsstudie Mycket allvarliga begränsningar (-2) Påtaglig heterogenitet (-1) Överförbarhet Viss osäkerhet (- 1) Påtaglig osäkerhet (-2) Osäkra data (-1) Hög sannolikhet för publikationsbias (-1) Starka samband och inga sannolika confounders (+1) Mycket starka samband, inga allvarliga hot mot validiteten (+2) Påtagligt dos-responssamband (+1) Figur 2 ASAS kriterier för axial spondylartrit (axspa) [3] Hos patient med > 3 månaders anamnes på inflammatorisk ryggsmärta som debuterat före 45 års ålder: *) Med sakroiliit avses i ASAS kriterierna antingen radiologisk sakroliliit enligt mny kriterierna eller med MRI påvisade signifikanta ödem vid sakroiliakalederna d.v.s. minst 2 separata ödem i samma bildsnitt eller en storlek på ödemet som sträcker sig över minst 2 bildsnitt. Ödemet skall vara lokaliserat subkondralt eller periartikulärt. 26