Rosuvastatin. Ett litteraturarbete av Nora Sarhan. Figur 1. Strukturen för en rosuvastatin molekyl (Chemblink, 2012).

Transkript

1 Rosuvastatin Ett litteraturarbete av Nora Sarhan Rosuvastatin Figur 1. Strukturen för en rosuvastatin molekyl (Chemblink, 2012). Biologiskt aktiva naturprodukter i läkemedelsutveckling 7,5 hp HT-2012 Apotekarprogrammet termin 8 Handledare: Elisabet Vikeved och Lars Bohlin Avdelning för farmakognosi Institution för läkemedelskemi Uppsala Universitet

2 Sammanfattning Rosuvastatin är en syntetisk substans som klassas som en statin, som har förmågan att hämma HMG-CoA reduktas. Detta är ett hasighetsbestämmande enzym i kolesterol biosyntesen. Rosuvastatin är ett läkemedel för behandling av olika blodfettrubbningar som inkluderar primär hyperkolesterolemi, kombinerad dyslipidemi och isolerad hypertriglyceridemi samt prevention av kardiovaskulära händelser. Rosuvtastatin upptäcktes av det japanska läkemedelsföretaget Shionogi och som 1998 licenserade ut rosuvastatin till läkemedelsföretaget AstraZeneca, och som därmed har utvecklats av AstraZeneca. År 2003 lanserades rosuvastatin kalcium av Astra Zeneca under namnet Crestor. Efter det året har man gjort olika kliniska studier på rosuvastatin, där man bland annat har gjort JUPITER (en slumpmässig, dubbelblindstudie) - och ASTEROID försöket (en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie). Rosuvastatin har även rapporterats ha en svag antimikriobiell aktivitet. Denna aktivitet har man lyckats förbättra genom att modifiera dess molekyl. Detta genom att syntetisera nya pyrazolin analoger av rosuvastatin. 2

3 Innehållsförteckning Historisk bakgrund 4 Hur och varför startades forskningen på rosuvastatin? Syntetisering av rosuvastatin pyrazolin analoger...5 Rosuvastatins biologisk aktivitet..5-6 Läkemedelsutveckling 6-7 Klinisk effekt och användning Referenser

4 Historisk bakgrund Under 50- och 60-talet introducerades ett flertal kolesterolsänkande ämnen med kliniskanvändning, som bland annat inkluderade nikotinsyra och kolestyramin. Av dessa ämnen visade nikotinsyran reducera både kolesterol- och triglyceridnivåerna hos människor. Den påvisade effekten hos nikotinsyran beror på en minskning av lipoproteinsyntesen, som resulterade till att LDL-kolesterolnivåerna gick ner (Endo, 1992). År 1971 startade två japanska forskare vid namnen, Akira Endo och Masao Kuroda, ett projekt för att hitta mikrobiella metaboliter som kunde inhibera enzymet HMG-CoA-reduktas, ett hastighetsbestämmande enzym som ingår i kolesterolsyntesen. Detta genom att minska på plasmakolesterolnivåerna hos människor. Studierna som gjordes av Endo och Masao ledde till upptäckten av den potenta reduktashämmaren - mevastatin. Mevastatin var en molekyl som de hittade i en svamp som kallas för Penicillium citrinum som producerade aktiva komponenter. Penicillium citrinum isolerade dem ifrån ett mögel som kallas för Pythium ultimum. Citrinin visade sig ha mekanismen att irreversibelt inhibera HMG-CoA-reduktas enzymet. Detta påvisade dem genom att kultivera cellkulturer och även genom andra olika metoder såsom en assay, där de använde sig av råttleverenzymer (Endo, 1992). Under 80-talet visade denna statin goda resultat med en markant LDLkolesterolsänkning, hos både experimentella djur och människor. Denna upptäckt ledde till att hela världen började utveckla mevastatin analoger såsom lovastatin, simvastatin, pravastatin och mycket senare rosuvastatin. Därefter blev statinerna godkända och började marknadsföras i flera länder runt om i världen (Endo, 1992; Shionogi & Co., Ltd, 2003). Det finns även andra typer av statiner som klassas som HMG-CoAreduktashämmare, dock kommer det här litteraturarbetet endast att behandla rosuvastatin. Hur och varför startades forskningen på rosuvastatin? Generellt, startades forskningen på statiner år 1971, som tidigare nämnts. Detta för att hitta mikrobiella metaboliter som kunde inhibera HMG-CoA-reduktas enzymet, som ingick i kolesterolsyntesen, och som därmed kunde användas för att behandla människor med höga plasmakolesterolnivåer. Efter att statinerna blivit godkända, började allt fler företag att utveckla flera nya statiner och det var så som rosuvastatin 4

5 kom till marknaden, dock genom det japanska läkemedelsföretaget Shionogi (Endo, 1992; Shionogi & Co., Ltd, 2003). Rosuvastatin är ett läkemedel för behandling av olika blodfettrubbningar som inkluderar primär hyperkolesterolemi, kombinerad dyslipidemi och isolerad hypertriglyceridemi, som upptäcktes av det japanska läkemedelsföretaget Shionogi och som 1998 licenserade ut rosuvastatin till läkemedelsföretaget AstraZeneca, och som därmed har utvecklats av AstraZeneca (AstraZeneca, 2003; Shionogi & Co., Ltd, 2003). Rosuvastatin hade även ett bra rykte angående dess forskning och utveckling, när det gällde det kardiovaskulära området. (Shionogi & Co., Ltd, 2002). Syntetisering av rosuvastatin pyrazolin analoger Rosuvastatin är en syntetisk substans såsom andra klasser av statiner, som har förmågan att hämma HMG-CoA-reduktas (Macwan et al., 2011; Palusa et al., 2011). Den har även rapporterats ha en svag antimikriobiell aktivitet. Denna aktivitet har man lyckats förbättra genom att modifiera dess molekyl. Detta genom att syntetisera nya pyrazolin analoger av rosuvastatin, nämligen N-[4-(4-fluorfenyl)-5-formyl-6- (propan-2-yl) pyrimidin-2-yl]-n-metylmetansulfonamid, som framställts av 4- fluorbensaldehyd och metyl 4-metyl-3-oxopentanoat. Pyralozin analogerna är ett utgångsmaterial för hela syntesen. Vid syntesen fick pyrimidin aldehyden reagera med olika acetonfenoner som gav chalkoner (aromatiska ketoner). Vid reaktion mellan chalkonerna och hydrazinhydrat, producerades det pyrazolin derivat. Strukturen av dessa syntetiserade föreningar, analyseras sedan med spektroskopiska metoder såsom NMR (både kol och väte NMR), IR, LC-MS/MS (tandem masspektroskopi) och TLC. Utifrån dessa metoder är det möjligt att samla ihop data som är viktig för att avgöra strukturen på analogerna (Palusa et al., 2011). Rosuvastatins biologisk aktivitet Rosuvastatin är en selektiv och kompetitiv hämmare av HMG-CoA-reduktas, som ingår kolesterolsyntesen, där HMG-CoA-reduktas är ett hasighetsbestämmande enzym som katalyserar bildningen av mevalonat (prekursor) i kolesterol biosyntesen. HMG-CoA-reduktas är ett leverenzym som på kemiskt språk kallas för 3-hydroxy-3- metylglutaryl-coenzym A-reduktas. (Argüelles et al., 2010; DrugBank, 2012; FASS, 2012). Därmed är levern det verkningsställe som rosuvastatin har som målorgan för kolesterolreduktion. 5

6 Den effekt som rosuvastatin utövar är att öka antalet hepatiska LDL-receptorer på cellytan, vilket leder till ett förbättrat upptag och katabolisering av LDL. Dessutom hämmas den hepatiska syntesen av VLDL (very low-density lipoprotein) och reducerar i sin tur totala antalet VLDL- och LDL-partiklar. Därmed är målet med rosuvastatin att sänka kolesterol-ldl, totalkolesterol och triglycerider samt höja kolesterol-hdl (FASS, 2012). Läkemedelsutveckling Läkemedelsvärdering av rosuvastatin Rosuvastatin är en relativt ny statin som har förmågan att signifikant sänka totalkolesterol- och LDL-kolesterolnivån med upp till 63 %, och som sänker det något mer än de välkända statinerna atrovastatin, pravastatin och simvastatin (AstraZeneca, 2003; Läkemedelsverket, 2003). Förutom dess kolesterolsänkande effekt av LDL (low-density lipoprotein) eller som man kallar det, det onda kolesterolet, har rosuvastatin visat sig ha en signifikant ökning av det goda kolesterolet HDL (high-density lipoprotein) (AstraZeneca, 2003; FASS, 2012). Marknadsföring av Crestor År 2003 lanserades rosuvastatin kalcium av AstraZeneca under namnet Crestor (AstraZeneca, 2003). Före det året fanns det kliniska bevis på att rosuvastatin hade en bra profil och att den skulle komma att utnyttjas inom ett brett spektrum av patienter, detta bevis fann man innan den japanska New Drug Application skickades in i till USA och Europa under 2001 (Shionogi & Co., Ltd, 2002). Statinmarknaden i Japan och i andra länder var på den tiden väldigt konkurrenskraftig, med tanke på det så var man tvungen att förverkliga rosuvastatins potentiella, kraftfulla och omfattande marknadsföring samt försäljning, genom insatser som skulle komma att bli avgörande för rosuvastatins framtid. Detta resulterade till ett beslut om att AstraZeneca skulle gå samman med den kraftfulla marknadsföringspartner Shionogi, som i sin tur ledde till att dem båda läkemedelsföretagen hade ett gemensamt marknadsföringsavtal om rosuvastatin. Beslutet omfattade även att både AstraZeneca och det Shionogi skulle marknadsföra produkten under varunamnet Crestor, samt att produkten skulle tillverkas i Japan hos AstraZeneca. 6

7 Marknadsföringen av rosuvastatin skulle komma att bli av dem största tillväxterna på marknaden inom området för läkemedelsbehandling av hyperlipidemi (Shionogi & Co., Ltd, 2002). Klinisk effekt och användning Som tidigare nämnts är rosuvastatins terapeutiska indikation primär hyperkolesterolemi (typ IIa, inkluderar heterozygot familjär hyperkolesterolemi) eller kombinerad hyperlipidemi (typ IIb). Rosuvastatin används i samband med diet, då effekt av diet och annan icke-farmakologisk behandling som exempelvis motion eller viktminskning, är otillräckligt (EMA, 2012; FASS, 2012). Dock bör man i första hand använda rosuvastatin (Crestor ) för patienter som inte uppnår behandlingsmålen med andra statiner och även som prevention av kardiovaskulära händelser (Läkemedelsverket, 2003; FASS, 2012). Rosuvastatin administreras oralt och man bör ta hänsyn till dess dosering, speciellt när det gäller (EMA 2012; FASS, 2012): Barn säkerhet och effekt har inte fastställts för behandling hos barn. Dock är antal behandlingar begränsade för barn ( 8 år) med hyperkolesterolemi typ IIa. Därmed rekommenderas inte rosuvastatin för barn! äldre människor (> 70 år) patienter med nedsatt njurfunktion patienter med nedsatt leverfunktion för patienter som är predisponerade med myopati (muskelsjukdom) etnisk tillhörighet där farmakokinetiska studier visat att patienter med asiatiskt ursprung är känsligare än patienter med kaukasier ursprung Den rekommenderade startdosen är 5 mg eller 10 mg, både för patienter som inte behandlats med rosuvastatin tidigare och patienter som övergått från en annan statinbehandling till rosuvastatin. Det är även viktigt att man beaktar patientens kolesterolnivå och risker av kardiovaskulära händelser (EMA, 2012). I en kliniskstudie som gjordes av Nissen et al. (2006) undersökte man rosuvastatins påverkan på åderförkalkning med en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie, som i detta sammanhang kallas för The ASTEROID Trial. Studien gick ut på att testa rosuvastatin effekt mot åderförkalkning, där 40 mg rosuvastatin/dag visade sig uppnå ett genomsnittligt kolesterol-ldl värde på 60,8 mg/dl samt ett ökat kolesterol-hdl värde med 14,7 %. Studien visade goda resultat, dock behövs vidare 7

8 forskning för att kunna fastställa att rosuvastatin funkar som behandling emot åderförkalkning (Nissen et al., 2006). Andra studier som gjorts för att undersöka rosuvastatins effekt, har gjorts på patienter med måttlig kronisk njursjukdom och ett förhöjt högkänsligt C-reaktivt protein (CRP). Försöket gjordes genom en slumpmässig, dubbel-blindstudie som kallas för The JUPITER(Justification for the Use of statins in Prevention an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) Trial. Studien gjordes bland män och kvinnor, där man använde 20 mg rosuvastatin som primär prevention för ena gruppen, och som man sedan jämförde med den andra gruppen, nämligen placebogruppen. Denna grupp bestod av friska män och kvinnor utan hjärtsjukdomar, med ett kolesterol-ldl-värde på 130 mg/dl och ett hscrp* 1 värde på 2 mg/l, som jämförde kardiovaskulära- och mortalitetsresultat bland dem som hade en måttlig kronisk njursjukdom. Studien resulterade till att rosuvastatin minskade de kardiovaskulära händelserna bland dem patienter med måttlig kronisk njursjukdom (Ridker et al., 2010). * 1 hscrp=highsensitivecrp 8

9 Referenser Argüelles, N., Sánchez-Sandoval, E., Mendieta, A.,Villa-Tanaca, L., Garduño- Siciliano, L., Jiménez, F., del Carmen Cruz, M., Medina-Franco, J. L., Chamorro- Cevallos, G. och Tamariz, J. (2010). Design, synthesis, and docking of highly hypolipidemic agents: Schizosaccharomyces pombe as a new model for evaluating a- asarone-based HMG-CoA reductase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 18, AstraZeneca. (2003) Hemsida för ett globalt läkemedelsföretag. Sökning på namnet Crestor. URL: CRESTOR-RECEIVES-FDA-APPROVAL Chemblink- Online Database of Chemicals from Around the World. (2012) Hemsida för en databas. Sökning på namnet rosuvastatin. URL: DrugBank. (2012) En databas för bioinformatik och keminformatik för läkemedel. Sökning på namnet rosuvastatin. URL: EMA (European Medicines Agency). (2012) Hemsida som motsvarar Läkemedelsverket fast för EU. Sökning på namnet Crestor. URL: Crestor_29/WC pdf Endo, A. (1992). The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. Journal of Lipid Research, 33, FASS. (2012) Sökning på namnet Crestor. URL: &DocTypeID=3&UserTypeID=

10 Läkemedelsverket. (2012) Sökning på namnet Crestor. URL: Macwan, J. S., Ionita, I. A., och Akhlaghi, F. (2012). A simple assay for the simultaneous determination of rosuvastatin acid, rosuvastatin-5s-lactone, and N- desmethyl rosuvastatin in human plasma using liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). Analytical and Bioanalytical Chemistry, 402, Nissen, S. E., Nicholls, S. J., Sipahi, I., Libby, P., Raichlen, J. S., Ballantyne, C. M., Davignon, J., Erbel, R., Fruchart, J. C., Tardif, J. C., Schoenhagen, P., Crowe, T., Cain, V., Wolski, K., Goormastic, M. och Tuzcu, E. M. (2006). Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: The ASTEROID trial. Journal of American Medical Association, 295, Palusa, S. K. G., Udupi, R. H., Himabindu, V. och Sridhara, A. M. (2011). Synthesis, antimicrobial and anti-inflammatory studies of pyrazoline analogues of Rosuvastatin. Journal of Pharmacy Research, 4, Ridker, P. M., MacFadyen, J., Cressman, M. och Glynn, R. J. (2010). Efficacy of rosuvastatin among men and women with moderate chronic kidney disease and elevated high-sensitivity c-reactive protein: A secondary analysis from the JUPITER (justification for the use of statins in prevention an intervention trial evaluating rosuvastatin) trial. Journal of the American College of Cardiology, 55, Shionogi & Comapny, Limited. (2002) Hemsida för ett japanskt läkemedelsföretag. Sökning på namnet Crestor. URL: Shionogi & Company, Limited. (2003) Hemsida för ett japanskt läkemedelsföretag. Sökning på namnet Crestor. URL:

11 11