Behandling av svår astma med biologiska läkemedel

Transkript

1 Behandling av svår astma med biologiska läkemedel SAMMANFATTNING utvecklats för behandling av svårbehandlad, delvis steroidresistent astma är baserade på användandet av monoklonala antikroppar som riktar sig antingen mot en specifik mediator (ligand) eller receptor. Till skillnad från kemiska läkemedel är biologiska läkemedel mer komplicerade och dyrare att framställa, eftersom de är avhängiga av en känslig biologisk process, som måste övervakas och underhållas. finns eller kommer på marknaden inom den närmaste framtiden har i mycket samma målgrupp, d v s Th2-driven astma. Behandlingen är bland annat omalizumab (anti-ige-behandling), anti-il5-, anti-l13- och anti-il4-behandling. De studier som hitintills genomförts på bruk av biologiska läkemedel mot svår astma har varit på strikt selekterat patientmaterial, mer ägnat att tillfredsställa myndigheters krav på kostnader och nyttoeffekt och mindre på att definiera vilka patienter som kan ha nytta av den nya medicinen på lång sikt. Många patienter med svår eosinofil astma har samtidigt problem med en kronisk svårbehandlad rinosinusit med polyper, och de har således blivit bortselekterade i de studier som hittills har genomförts. Omalizumab skiljer sig i vissa avseenden från övriga biologiska alternativ genom att utgöra ett självklart alternativ vid allergiskt driven svår astma. För gruppen icke-th2-driven astma har vi idag inga väldokumenterade biologiska läkemedel. LEIF BJERMER Biologiska läkemedel är per definition ett preparat vars aktiva substans har producerats i eller renats fram ur material av biologiskt ursprung (levande celler eller vävnad). I klassisk mening är vaccin ett biologiskt preparat där man medels ett biologiskt läkemedel får immunsystemet att förändra sig i en gynnsam riktning, d v s immunitet mot specifik infektion. På senare år har biologisk behandling blivit mer eller mindre synonymt med användandet av monoklonala antikroppar som riktar sig antingen mot en specifik mediator (ligand) eller receptor. Till skillnad från kemiska läkemedel är biologiska läkemedel mer komplicerade och dyrare att framställa, avhängiga av en känslig biologisk process, som noga måste övervakas och underhållas. Vilka patienter skall erhålla behandling De höga kostnaderna tvingar fram en ytterst restriktiv hållning där varje preparat undergår en kritisk hälsoekonomisk analys innan de eventuellt släpps in på marknaden. Detta i sin tur gör att man måste Leif Bjermer, Phd, överläkare, enheten för lung- och allergiforskning, institutionen för kliniska vetenskaper, Universitetssjukhuset i Lund. kontaktadress: Leif Bjermer FOUU Lungmedicin och Allergologi VO hjärt och Lungmedicin Skånes Universitetssjukhus SE Lund leif.bjermer@med.lu.se fokusera på effektvariabler som motiverar de höga produktionskostnaderna, t ex överlevnad eller svåra resurskrävande exacerbationer. Lika viktigt är det att man noga definierar den typ av patienter, eller helst «den patienten» som har störst nytta av insatt behandling, s.k. «personalized medicine». Nackdelen med denna strategi är att läkemedelsbolagen enbart fokuserar på dessa hårda variabler, hos de svårast sjuka patienterna, medan andra mer långsiktiga sjukdomsmodifierande effekter inte evalueras. I ett livsperspektiv kan det t ex vara ytterst kostnadseffektivt att förhindra att en mild astma utvecklas till en på sikt mer resurskrävande sjukdom, jämfört med att enbart fokusera på det akuta svåra tillståndet. Idag är vi begränsade till den del som har en svår och kostnadskrävande sjukdom, där man inte får tillräcklig effekt av billigare behandlingsalternativ. Innan man överväger uppstart av ett biologiskt läkemedel är det ett antal punkter som måste bedömas: Adherens concordance Innan vi tar ställning till ett nytt dyrt läkemedel är det av största vikt att 18 ALLERGI I PRAKXSIS 2/2016

2 Biologiska läkemedel för behandling av svår astma baserar sig på användandet av monoklonala antikroppar som riktar sig antingen mot en specifik mediator eller receptor. Höga framställningskostnader gör att användandet idag är begränsat. FOTO: COLOURBOX fastställa huruvida patienterna verkligen tagit eller fått i sig billigare alternativ medicinering. Följsamheten till ordinerad behandling har i flera studier visat sig vara låg där mindre än 1/3-del av patienterna tar medicinen som ordinerats. Anledningen till denna bristande «adherens» kan vara mångfacetterad. Bristande inhalationsteknik och dålig kunskap om inhalatorns funktion är exempel på oavsiktlig låg adherens. En annan anledning kan vara att patienten är tveksam till ordinerad regim (concordance). Rädsla för biverkningar, upplevelse av utebliven effekt, eller misstro mot ordinerad strategi påverkar den egna motivationen (1, 2). Okontrollerad miljöfaktor Det är av största vikt att identifiera vilka triggerfaktorer som utlöser ökande besvär eller som gör sjukdomen svårare att kontrollera. En pälsdjursallergiker som tvingas till frekvent exponering får en mer svårkontrollerad sjukdom. Detsamma gäller kvalsterallergi eller yrkesmässig exponering. För valet av terapi är det också viktigt att veta om huruvida en bakomliggande allergi är något som driver tillståndet. Rökning ökar risken för dålig astmakontroll. Det är också visat att rökning inducerar inflammatoriska mekanismer som är relativt resistenta mot effekten av kortisonbehandling. Obehandlad inflammation i perifera luftvägar «small airways» Liksom det finns ett engagemang av övre luftvägar ser man inflammation i de perifera små luftvägarna hos de flesta patienter med astma, där de med okontrollerad astma och de med ökad risk för exacerbationer utmärks av okontrollerad perifer luftvägsinflammation. Användandet av inhalationskortison med ultrafina partiklar har visat sig öka möjligheterna till att få bättre kontroll över inflammationen i de perifera luftvägarna. Systemisk steroidbehandling ger oftast effekt, men är mer ägnad att konfirmera behov av intensifierad behandling av de perifera luftvägarna och inte en långsiktig lösning i sig (3). A ALLERGI I PRAKXSIS 2/

3 Okontrollerad co-morbiditet I princip alla med moderat till svår astma har samtidigt engagemang av de övre luftvägarna i form av rinit och eller rinosinusit. Vi vet också att risken för att få en okontrollerad astma starkt är relaterad till grad av övre luftvägsengagemang (4). Därför är det av största vikt att man inte bara behandlar de nedre utan också de övre luftvägarna för att öka chanserna till optimal kontroll. En annan viktig co-morbiditet är obesitas där fetma och inte minst det ökade bukfettet ger en rent mekanisk påverkan på lungfunktionen. Fettväven i sig är också immunologiskt aktiv där en ökad utsöndring av leptin och en motsvarande sänkning av adiponektin leder till minskad steroidkänslighet. Vidare finns det en ökad prevalens av depressioner och ångest hos individer med astma, med ökande risk relaterad till ökande svårighetsgrad. Psykisk co-morbiditet kan i sin tur ha inverkan på adherens (5). När väl samtliga av ovanstående faktorer är kontrollerade kvarstår en grupp av genuint svårbehandlade, delvis steroidresistenta patienter med astma. Inflammatorisk fenotyp «Endotyp» utvecklats och som finns eller kommer på marknaden inom den närmast framtiden har i mycket samma målgrupp, d v s Th2-driven astma (FIGUR 1). För gruppen icke Th2-driven astma har vi idag inga väldokumenterade biologiska läkemedel. Anti-TNF-behandling liksom anti-il-17 har provats med varierande, men totalt sett negativa resultat. Andra behandlingar som riktar sig mer mot neutrofil inflammation, t ex anti CXCR2 har inte heller gett de resultat man önskat. Jag kommer därför att fokusera vidare på biologisk behandling vid Th2- driven inflammation. Omalizumab Omalizumab har varit på marknaden sedan Indikationen är svår allergisk astma. Man bör här skilja mellan atopisk astma och genuint allergisk astma där ett eller fler allergen driver den kliniska sjukdomen. Typpatienten är den multiallergiska individen, sensibiliserad mot och allergisk mot perenna allergen, ideellt sett med en total-ige-nivå icke överstigande 700 IU/ml (6). Om man kan identifiera ett eller några allergen som dominerar bilden kan man ibland kombinera omalizumab med samtidig allergenspecifik immunterapi (ASIT). Omalizumab kan sedan trappas ut när kontrollen efter hand ökar. Effektmässigt har omalizumab visat sig öka sjukdomskontrollen med minskad risk för exacerbationer. Intressant nog har man sett en klar effekt på minskad exacerbationsrisk utan samtidig förbättring av lungfunktion (FEV 1 ) något som klart visar att den antiinflammatoriska effekten, också i högsta grad involverande de perifera luftvägarna, är en väsentlig del av behandlingen(7). Effekten av behandlingen utvärderas i första hand utifrån parametrar som relaterar sig till sjukdomskontroll (symptom, exacerbationer). CD-sens (graderad basofil känslighet) är en metod som kan användas för att utvärdera behandlingseffekt och för att styra behandlingsdos. Testen skall då användas tillsammans med kliniska parametrar. CD-sens relaterar sig betydligt bättre till mängden allergenspecifika IgE, där mängden total- IgE ibland kan vara ytterst missvisande (8). Anti-IL5 Interleukin-5 har en central roll i astmapatofysiologin. IL-5-receptorer finns fram för allt på eosinofila granulocyter, men också på basofiler. Genom att blockera IL-5 hämmas eosinofil chemotaxis samt aktivering. Indikationen är därför svår astma där den eosinofila granulocyten förväntas spela en central roll, d v s en Th2- driven eosinofil astma. Idag finns det tre olika biologiska anti-il5- läkemedel. Mepolizumab (Glaxo-Smith Klein, Nucala ) är det medel som har mest omfattande dokumentation och som också nyligen fått medicinskt godkännande för behandling av svår eosinofil astma (9, 10). Kriterier för att fastställa att det rör sig om eosinofil astma är antingen sputum Eos > 3 % eller total Eos i blodet >300 under sista året eller >150 celler/µl vid doseringstillfället. Notera att detta gäller i samband med samtidig steroidbehandling. Samtidig förhöjning av utandat NO (>35ppb), stärker indikationen på att det verkligen rör sig om en Th2-driven astma. Dosen är 100mg s.c. var 4:e vecka oavsett nivå på eosinofiler. Generellt kan man säga att högre nivåer av blod- eosinofiler ökar utsikterna för positiv effekt och ger ett starkare stöd för en reell eosinofil inflammation också i luftvägarna. Vid blod-eos > 450 celler/µl har nära 90 % > 3 % eosinofiler i sputum (11). Reslizumab (Teva) är en annan anti IL-5-antikropp med dokumenterad effekt på astma. Reslizumab ges intravenöst där den rekommenderade dosen sannolikt kommer att vara 3 mg/kg iv. Dokumentationen är god men gjord på patienter med något mer instabil astma och med högre inklusionsnivå avseende blod-eosinofili (>450). I denna grupp med svår eosinofil astma ser man både en signifikant reduktion av antal exacerbationer, men också en klar förbättring avseende symptom och lungfunktion (FEV samt FVC). Några jämförelser mellan mepolizumab och reslizumab avseende effekt och säkerhet är inte gjorda (12). Benralizumab (AstraZeneca) har i jämförelse med mepolizumab samt reslizumab en annorlunda verkningsmekanism. Medan Benralizumab binder sig till alfadelen på IL-5-receptorn på eosinofiler samt basofiler och därigenom fungerar som en receptorblockerare, binder mepo- samt reslizumab direkt till liganden (IL-5). Vilken princip som ger bäst klinisk effekt är ej klart då några jämförande studier inte finns. Samtliga preparat förefaller ha en god säkerhet med få rapporterade biverkningar. Benralizumab har i studier på astma med blod-eosinofili >300 celler/µl signifikant reducerat risken för svåra exacerbationer (13). För samtliga preparat pågår vidare studier på KOL-patienter med tecken till eosinofil inflammation. Sena fas III studier pågår för samtliga preparat men det torde dröja åtminstone ett år innan eventuellt utökad indikation, KOL. 20 ALLERGI I PRAKXSIS 2/2016

4 FIGUR 1. Schematisk beskrivning av mediatorer och celler centrala i Th2-driven inflammation vid astma. Anti-IL13 och IL4/13 Både IL-4 samt IL-13 är två nyckelmediatorer i den Th2-drivna inflammationen. IL-4 medverkar till differentiering från naiva T-celler (TH-0) till Th2-celler och har vidare en nyckelroll i stimuleringen av B-celler att mogna ut till IgE-producerande plasmaceller. IL-13 har i mycket samma roll som IL-4 men tros även spela en nyckelroll i remoduleringsprocessen stimulerande proliferation av glatt muskulatur, stimulering av fibroblaster och produktion av bindväv (14). Lebrikizumab (Genen Tech-Roche) är en antikropp som neutraliserar IL-13. Tidiga fas II-studier har visat positiv effekt med reduktion av svåra astmaexacerbationer. För närvarande pågår en stor multicenterstudie med bronkoskopi och indicerat sputum avsett att studera effekterna mer i detalj. Som biomarkör för IL-13- associerad inflammation används idag utandat NO (FeNO) samt periostin. I en stor fas II studie (15) fann man att patienter med förhöjda nivåer av periostin svarade signifikant bäst på behandling med lebrikizumab medan de med normala nivåer inte svarade bättre än placebo. FeNO hade nästan samma prediktiva värde som periostin. Tralokinumab (Medimmun-Astra- Zeneca) är en annan anti IL-13-antikropp som testats på svår astma. I en nyligen avslutad fas II studie på 452 patienter med svår astma fann man en god säkerhetsprofil men utebliven effekt avseende skydd mot akuta astma-exacerbationer (16). Dupilumab (Regeneron-Sanofi) är i likhet med benralizumab en receptorblockerare men som binder sig till alfa-delen av IL4-receptorn. Eftersom IL-13 är nära associerad till IL-4- receptorn får man effekt på både IL-4- samt IL-13-associerad inflammation. I en studie på svår eosinofil astma, samtliga på moderat till hög dos inhalationssteroider, reducerades risken för exacerbation med 87 % hos de som behandlades med dupilumab, när steroiddosen succesivt trappades ut (17). Behandling med dupilumab minskade signifikant Th2-associerade biomarkörer som FeNO, periostin samt TARC (Thymus and activation regulated cytokine). Däremot påverkades inte mängden blodeosinofiler vilket klart visar att eosinofiler och IL-4/13 speglar två olika om än viktiga komponenter i den Th2-drivna inflammation. Nyligen genomförd studie har även visat positiv effekt av dupilumab hos patienter med svårt atopiskt eksem (18). Både IL-4 samt IL-13 är associerade till centrala mekanismer i remodellingsprocessen. Här finns således en sjukdomsmodifierande potential och djurexperiment har visat reduktion inte bara av eosinofil inflammation utan också minskad remodelling. Utmaningen är att dokumentera denna i klinisk praxis samt att motivera behandlingskostnaderna utifrån ett kortsiktigt hälsoekonomiskt perspektiv. Th2-driven astma med co-morbiditet De studier som hitintills genomförts på astma har varit på strikt selekterat patientmaterial mer ägnat att tillfredsställa myndigheters krav och mindre på att definiera vilka patienter som har bäst nytta av den nya medicinen. Många patienter med svår eosinofil astma har samtidigt problem med en kronisk svårbehandlad rinosinusit med polyper. De verkliga problempatienterna har konsekvent selekterats bort i astmastudierna av rädsla för att allt för signifikanta näsproblem skall kunna störa den övriga bilden. Samtidigt är det just dessa patienter som har mest problem, med uttalad påverkan på livskvalitet och som utgör en reell klinisk utmaning. I en studie på 24 patienter med svår rinosinusit med samtidig astma fann man positiv effekt av omalizumab-behandling, på nässymptom, lukt samt röntgen (McKay score). Intressant nog fann man ingen skillnad mellan de med eller utan dokumenterad allergi (19). Det är också genomfört en studie med mepolizumab på patienter med svår näspolypos, också här med signifikant effekt på storlek samt symptom. Doserna var dock höga (750mg iv), två injektioner var 4:e vecka vilket gör studien svårvärderad i ljuset av aktuell dosrekommendation (100mg s.c. var 4:e vecka) (20). I en nyligen publicerad studie på dupilumab hos patienter med svår steroidrefraktär näspolypos kunde man visa att dupilumab signifikant minskade polypbördan, förbättrade symptom samt återställde luktsinne hos fler patienter med anosmi (21). Även om många patienter i aktuella studier har haft samtidig astma har huvudproblematiken varit centrerad till de övre luftvägarna. Studier saknas därför avseende patienter med svår astma med samtidig svårbehandlad kronisk rinosinusit. A ALLERGI I PRAKXSIS 2/

5 Andra möjliga biologiska behandlingsalternativ Anti-TSLP (Thymic stromal lymphopoietin) TSLP har en central roll i det tidiga immunförsvaret och verkar tillsammans med antigenpresenterande dendritiska celler för att immunsystemet styrs in på en Th2-driven immunrespons. TSLP har en nyckelposition framför allt vid infektions- samt allergentriggad astma och anti-tslp-behandling har visat sig effektiv vid allergenprovokation hos mildare astmatiker (22). Uttrycket av TSLP ökar med ökande svårighetsgrad men huruvida anti-tslp-behandling kan användas för att kontrollera svårare astma behöver dock belysas ytterligare i riktade studier. Anti IL-9 Interleukin-9 har en central roll som pro-inflammatorisk och pro-fibrotisk mediator vid astma. Anti-IL9-behandling har prövats också på svår astma med varierande resultat. Responsen har varierat starkt mellan olika individer och det saknas en tillförlitlig biomarkör som kan identifiera de som har störst möjlighet att dra nytta av behandlingen (23). Slutsats Biologiska läkemedel öppnar onekligen dörren till framtidens behandling av astma och annan inflammatorisk lungsjukdom. De höga kostnaderna förbundna med framtagandet av dessa läkemedel har gjort att man tvingats snäva in indikationsområdet till de mest svårbehandlade och mest kostsamma tillstånden. Denna grupp är dock ytterst begränsad till antalet vilket svårligen kan motivera ett stort antal registrerade preparat på i stort sett samma indikation, d v s Th2- driven eller eosinofil astma med frekventa exacerbationer i anamnesen. Den snäva indikationen och tillgänglig dokumentation klarar inte heller av att fånga in de patienter som idag utgör det största problemet, t ex svår astma med immunologiskt relaterad co- morbiditet, t ex astma och kronisk rinosinusit. I denna grupp finns också patienter med Churg Strauss syndrom och de med aspirinintolerant astma. Omalizumab skiljer sig i vissa avseende från de övriga biologiska alternativen såtillvida att man här utgör ett självklart alternativ vid allergiskt driven svår astma. En annan fördel är tillgång till en biomarkör (CD-sens) som både hjälper att identifiera behandlingsbehov men som också kan användas för att styra behandlingen. Vad gäller övriga preparat som i huvudsak riktar sig mot icke allergisk,th2-driven, eosinofil astma har vi långt kvar innan vi på ett tillfredställande sätt kan identifiera de patienter som har mest nytta av insatt behandling. Vi saknar också jämförande studier där det ena preparatet sätts upp mot det andra. Teoretiskt finns en stor potential avseende sjukdomsmodifierande effekt där målsättningen bör vara att medels biologisk behandling få ett tillstånd som är betydligt lättare att kontrollera jämfört med före behandlingen. Problemet med en sådan strategi är svårigheten att begränsa evaluering i tid samt att få fram pålitliga biomarkörer med stort prediktivt värde, på samma sätt som HBA1c inom diabetesvården eller effekt på blodtryck eller blodfetter inom kardiologin. REFERENSER 1. Cooper V, Metcalf L, Versnel J, Upton J, Walker S, Horne R. Patient-reported side effects, concerns and adherence to corticosteroid treatment for asthma, and comparison with physician estimates of side-effect prevalence: a UK-wide, crosssectional study. NPJ Prim Care Respir Med 2015; 25: Palmer E, Higgins B. Optimising the management of patients with difficult asthma. Practitioner 2015; 259(1787): 21 4, Bjermer L. The role of small airway disease in asthma. Curr Opin Pulm Med 2014; 20(1): Bjermer L. Time for a paradigm shift in asthma treatment: from relieving bronchospasm to controlling systemic inflammation. J Allergy Clin Immunol 2007; 120(6): Di Marco F, Santus P, Centanni S. Anxiety and depression in asthma. Curr Opin Pulm Med 2011; 17(1): Abraham I, Alhossan A, Lee CS, Kutbi H, MacDonald K. «Real-life» effectiveness studies of omalizumab in adult patients with severe allergic asthma: systematic review. Allergy Bousquet J, Cabrera P, Berkman N, Buhl R, Holgate S, Wenzel S, et al. The effect of treatment with omalizumab, an anti-ige antibody, on asthma exacerbations and emergency medical visits in patients with severe persistent asthma. Allergy 2005; 60(3): Dahlen B, Nopp A, Johansson SG, Eduards M, Skedinger M, Adedoyin J. Basophil allergen threshold sensitivity, CD-sens, is a measure of allergen sensitivity in asthma. Clin Exp Allergy 2011; 41(8): Barratt S. Mepolizumab in corticosteroidresistant eosinophilic asthma. Thorax 2009; 64(6): Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, Gupta S, Monteiro W, Sousa A, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med 2009; 360(10): Pavord ID. Eosinophilic phenotypes of airway disease. Ann Am Thorac Soc 2013; 10 Suppl: S Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME, Bateman ED, Brusselle GG, Bardin P, et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med 2015; 3(5): Castro M, Wenzel SE, Bleecker ER, Pizzichini E, Kuna P, Busse WW, et al. Benralizumab, an anti-interleukin 5 receptor alpha monoclonal antibody, versus placebo for uncontrolled eosinophilic asthma: a phase 2b randomised dose-ranging study. Lancet Respir Med 2014; 2(11): Heck S, Nguyen J, Le DD, Bals R, Dinh QT. Pharmacological Therapy of Bronchial Asthma: The Role of Biologicals. Int Arch Allergy Immunol I2016; 168(4): Corren J, Lemanske RF, Hanania NA, Korenblat PE, Parsey MV, Arron JR, et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med 2011; 365(12): Brightling CE, Chanez P, Leigh R, O Byrne PM, Korn S, She D, et al. Efficacy and safety of tralokinumab in patients with severe uncontrolled asthma: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med 2015; 3(9): Wenzel S, Ford L, Pearlman D, Spector S, Sher L, Skobieranda F, et al. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels. N Engl J Med 2013; 368(26): Thaci D, Simpson EL, Beck LA, Bieber T, Blauvelt A, Papp K, et al. Efficacy and safety of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical treatments: a randomised, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Lancet 2016; 387(10013): Gevaert P, Calus L, Van Zele T, Blomme K, De Ruyck N, Bauters W, et al. Omalizumab is effective in allergic and nonallergic patients with nasal polyps and asthma. J Allergy Clinl Immunol 2013; 131(1): e Gevaert P, Van Bruaene N, Cattaert T, Van Steen K, Van Zele T, Acke F, et al. Mepolizumab, a humanized anti-il-5 mab, as a treatment option for severe nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol 2011; 128(5): e Bachert C, Mannent L, Naclerio RM, Mullol J, Ferguson BJ, Gevaert P, et al. Effect of Subcutaneous Dupilumab on Nasal Polyp Burden in Patients With Chronic Sinusitis and Nasal Polyposis: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2016; 315(5): Dahlen SE. TSLP in asthma a new kid on the block? N Engl J Med 2014; 370(22): Bjermer L, Diamant Z. Current and emerging nonsteroidal anti-inflammatory therapies targeting specific mechanisms in asthma and allergy. Treat Respir Med 2004; 3(4): ALLERGI I PRAKXSIS 2/2016