Neonatal screening igår, idag, imorgon

Transkript

1 Neonatal screening igår, idag, imorgon Martin Engvall, neurolog Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar Karolinska Universitetssjukhuset Rolf Zetterström, barnläkare Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar och Astrid Lindgrens Barnsjukhus Karolinska Universitetssjukhuset

2 Nyföddhetsscreening med PKU-provet Hitta barn med Behandlingsbara sjukdomar före Permanenta skador

3 Första steget mot PKU-screening i Sverige Medicinalstyrelsen rekommenderar sjukvårdshuvudmännen att vidta lämpliga åtgärder för att i tid upptäcka och behandla PKU (1961). Metodiken var att bestämma fenylketoner i urinen med preparerade pappersremsor (phenistix), blöjtest. Nackdel; Det tar ca en månad innan fenylketoner stiger till höga nivåer, man missar många PKU-barn.

4 Ny metod för bestämning av fenylalanin i blodfläckar I USA utarbetar Robert Guthrie en mikrobiologisk screeningmetod för bestämning av fenylalanin. Med den nya metoden kan diagnosen ställas mycket tidigare.

5 PKU-laboratoriet Hans Palmstierna SBL, 1965 (-75) Sedan 1998 del av CMMS

6 Screeningrocessen Prov vid 48 tim ålder Transport, posten Analys på PKU-laboratoriet Telefonsamtal + brev Specialistteam (endokrinlarm till resp barnklin) Familjen inkallas Utredning, behandling, uppföljning Rapport tillbaka till screeninglaboratoriet

7 Fenylketonuri (PKU) Föllings sjukdom 1934 Kliniska symptom obehandlad Normal vid partus Mental retardation Muskelsvaghet Kramper Dålig pigmentering Personlighets störningar med aggressivitet Nästan normal livslängd

8 Fenylketonuri (PKU) BH4 fenylalanin-hydroxylas fenylalanin tyrosin fenylketoner proteiner katekolaminer melanin

9 Fenylketonuri (PKU) Behandling (kost) Proteinreducerad kost Aminosyror utan fenylalanin Vitaminer och mineraler (BH4) Behandlingskontroll Fenylalanin umol/l P-aminosyror Livslång behandling Normal utveckling Om tidigt insatt behandling

10 Galaktosemi (1967) Galaktos som finns i mjölksocker kan inte metaboliseras (fel i galaktos-1-p uridyltransferas) Mäter enzymaktivitet, galaktos och galaktos-1-p

11 Galaktosemi (1967) Leverpåverkan Kräkningar Lågt blodsocker Kramper Slöhet Matningssvårigheter Linsgrumling Njurpåverkan Mental retardation E. Coli sepsis Behandling Kost fri från mjölksocker

12 Medfödd Sköldkörtelhormonbrist (1980) Stora fontaneller Navelbråck Gulsot Muskelsvaghet Hest skrik Matningssvårigheter, förstoppning Tillväxthämning Utvecklingsförsening

13 Medfödd Sköldkörtelhormonbrist (1980) TSH > 30 mu/l plasma (kan döljas vid IVA-vård, ta gärna thyreoideastatus) Uppföljs med TSH, ft4, (ft3) Tas med fördel på alla intensivvårdade barn vid några veckors ålder Behandling: Levaxin

14 Kongenital binjurebarkhyperplasi (1986) Binjurebarkens hormonsyntes Autosomalt recessiv 21-hydroxylas brist 17-hydroxyprogesteron

15 Kongenital binjurebarkhyperplasi (1986) Kolesterol CYP11A/StAR 21-hydroxylas brist Pregnenolon 3ß-HSD Progesteron CYP21 CYP11B1 CYP11B2 DOC Corticosteron Aldosteron CYP17 CYP17 17-OH- Pregnenolon 3ß-HSD 17-OHP CYP21 11-deoxycort CYP11B1 Kortisol DHEA CYP17 3ß-HSD Androstendion CYP17 17ß-HSD Testosteron

16 Null 21-hydroxylas brist Deletion E3 del 8bp Cluster E6 L307 inst Q318X P453S R356W I2splice I172N P30L V281L Salt-wasting Simple virilizing Non-classic SW SV NC Tillväxt acceleration Hyperandrogenism

17 Kongenital binjurebarks hyperplasi Behandling: Hydrokortison Florinef Na Cl Kirurgi

18 Biotinidas brist (2002) Behövs för att biotin (B7) skall kunna användas Symptom ofta efter efter 3-6 mån (muskelsvaghet, kramper, utvecklingsförsening, hudutslag etc) Enzymaktiviteten bestäms Med tablett biotin mycket god prognos

19 Neonatal screening före PKU (1965) 1/ Galaktosemi (1967) 1/ Kongenital Hypotyreos (1980) 1/3000 Kongenital binjurebarkhyperplasi (1986) 1/ Biotinidas brist (2002) 1/ Totalt ca barn per år i Sverige

20 Genombrott Tandem masspektrometri, MS/MS 100-tals ämnen kan koncentrationsbestämmas i små volymer 2 min per prov

21 Wilson och Jungner Sjukdomen ska vara ett viktigt hälsoproblem 2. Det ska finnas en accepterad behandling för sjukdomen 3. Det ska finnas resurser för diagnostik och behandling 4. Det ska finnas ett känt tidigsymtomatiskt stadium 5. Det ska finnas en lämplig test 6. Testet ska vara acceptabelt för populationen 7. Sjukdomens naturalförlopp ska vara känt 8. Man ska vara överens om vilka som ska behandlas 9. Kostnaden för att finna patienterna ska vara rimliga 10. Screeningen ska vara en kontinuerlig process

22 Fettnedbrytningsdefekter Totalt 7 stycken olika sjukdomar Fel i nedbrytningen eller metabolismen av fettsyror Medium chain acyl-coa dehydrogenasbrist (MCAD-brist) LCHAD-brist och VLCAD-brist Fel i karnitintransportsystemet CPT1-brist, CPT2-brist, CACT-brist och primär karnitinbrist

23 Aminosyraomsättningssjukdomar Totalt 11 stycken olika sjukdomar Organiska acidurier Glutarsyrauri typ 1, metylmalonsyrauri, propionsyrauri isovaleriansyrauri Ureacykeldefekter Argininosuccinatlyasbrist, citrullinemi typ 1, arginasbrist Andra aminosyraomsättningssjukdomar Tyrosinemi typ 1, maple syrup urine disease, homocystinuri betaketotiolasbrist

24 Kombinerad fett och aminosyraomsättningsdefekt Multipel acyl coa-dehydrogenasbrist (MAD-brist eller glutarsyrauri typ 2)

25 Neonatala symptom för medfödda metabola sjukdomar Intoxikation: Symtomfritt intervall följt av matningssvårigheter, kräkningar, slöhet, hypotonus eller hypertonus, coma, kramper, snabbandad, undertemperatur, lukt Energibrist: Hypoglykemi: Slöhet, sprittighet, kramper, undertemperatur. Hjärt och eller skelett-muskelpåverkan

26 Den utvidgade nyföddhetsscreeningen

27 Proteiner Aminosyror Kolhydrater Glukos Fettsyror Fetter Ammoniak Acetyl CoA Urea Urea cykeln Energi Koldioxid och Vatten

28 För att hitta dessa sjukdomar analyserar vi: 43 metaboliter och 41 kvoter

29 Internationellt samarbete Prof Piero Rinaldo, Mayo Clinic

30 Proteiner Aminosyror Kolhydrater Glukos Fettsyror Fetter Ammoniak Urea Urea cykeln Acetyl CoA Energi Koldioxid och Vatten Behandling -Ej långvarig fasta -karnitintillskott MCAD-brist

31 Omhändertagande Dietist Läkare Sjuksköterska Psykolog Kurator Habiliteringsteam Föräldrar/familj Pedagoger Kökspersonal Assistenter Laboratorier Försäkringskassan

32 Utvidgade screeningen Hittar ca barn per år, vanligast är fettnedbrytningsdefekter.

33 Registret för medfödda metabola sjukdomar - RMMS Nationellt kvalitetsregister

34 Styrgrupp Personer representerade från de fem metabola centra vi har Barn och vuxenläkare Dietister Psykolog Sjuksköterska PKU-föreningens ordförande

35 Framtiden? Beslutas av Socialstyrelsen

36 Nyföddhetsscreening för Severe Combined Immunodeficiency Syndrome (SCID) Mäter en liten DNA cirkel, T-cell receptor excision circle (TREC) mått på antal T-celler Ingår i allmänna rekommendationen i USA. pilotprojekt i Europa Botas med tidig (<3,5 mån) stamcellstransplantation

37 Nyföddhetsscreening för Primär immunbrist (PID) Mäter utöver TREC även kappa deleting recombination excision circle (KREC) - mått på antal B-celler. Fångar även barn med enbart B-cellsdefekter (X-linked agammaglobulinemi) Pilotprojekt i Stockholmsområdet med start Lennart Hammarström, Stephan Borte Jacek Winiarski

38 Utvecklingen hittills: Ny screening har införts när nya metoder utvecklats Nuläget: Vilka sjukdomar är mest angelägna att hitta tidigt? Möjliga framtida sjukdomar i screeningen

39 Avvikande analysresultat sjukdom

40 Hur gör man i Norden? Danmark 2002 startade en försöksscreening med 20 av de nya sjukdomarna Den screeningen permanentades 2009 Norge 2008 tillsattes en utredning av Hälsoministeriet och de rekommenderade 2011 att 20 sjukdomar plus CF ska läggas till i screeningen Man startade 1 mars 2012 Finland Screening har påbörjats 2015, 6 sjukdomar (KH, CAH, PKU, MCADD, LCHADD och glutarsyreuri typ 1)

41 Hur gör man i Europa? Alla 36 länder screenar för medfödd sköldkörtelhormonbrist Ca hälften av länderna har sk utvidgad screening med MS-MS men olika sjukdomsval Majoriteten av Europas länder screenar för cystisk fibros

42 Regelverket i Sverige Socialstyrelsen utreder förslag på ny screening Nya sjukdomar kan nomineras av enskilda eller organisationer Därefter gör socialstyrelsen en första bedömning av om sjukdomen är lämpad för en komplett genomgång

43 Sjukdomen bedöms enligt utarbetad modell 15 bedömningskriterier Regelverket i Sverige Systematisk arbetsprocess i expertgrupper Nationella screeningrådet gör en helhetsbedömning på nationell nivå. Socialstyrelsens generaldirektör beslutar om en rekommendation. Rekommendationen går på remiss till olika instanser.

44 Wilson och Jungner Sjukdomen ska vara ett viktigt hälsoproblem 2. Det ska finnas en accepterad behandling för sjukdomen 3. Det ska finnas resurser för diagnostik och behandling 4. Det ska finnas ett känt tidigsymtomatiskt stadium 5. Det ska finnas en lämplig test 6. Testet ska vara acceptabelt för populationen 7. Sjukdomens naturalförlopp ska vara känt 8. Man ska vara överens om vilka som ska behandlas 9. Kostnaden för att finna patienterna ska vara rimliga 10. Screeningen ska vara en kontinuerlig process

45 Cystisk fibros Det föds ca 20 barn per år med CF Störd kloridtransport -Ger segt slem -Lungproblem -Pancreaspåverkan -Tillväxthämning Screening idag EU: De flesta i Västeuropa Hela USA Australien Nya Zeeland Normal kloridkanal Störd funktion i kloridkanalen vid CF

46 Nyföddhetsscreening för Cystisk Fibros Screeningen bygger på förhöjda biomarkörer Immunoreaktivt trypsinogen (IRT) Överlapp i markörnivåer finns mellan barn med CF och friska Behov av en andra linjens analys, 2nd tier, med DNAdiagnostik

47 Screening för CF, vanligaste algoritmen Steg 1: IRT Steg 2 (i första provet): mutationsanalys (sk. second tier) Om 1-2 mutationer finns kallas barnet till CF-center för utredning

48 ca 20 barn/år föds med cystisk fibros barn föddes i Sverige 2014 Mätning av IRT Förhöjt IRT Normalt IRT Screening normal Riktad genetiskt analys Positivt hos ca 100

49 Vinster Överlevnad Tillväxt Bukspottkörteln Lungfunktionen Förebygga näringsbrist Risker Oro Falskt negativa

50 Kostnader Starten: Informationsspridning Utbildning av personal Laboratoriemetoder/utrustning Ökad belastning för specialistcentra Resurser för genetisk rådgivning Fortlöpande kostnader: Ökat antal besök och rådgivning Ökad kostnad för provtagning och analys Lägre totalkostnad för utredning och behandling än innan screening?

51 Lysosomala sjukdomar Screening via enzymmätning i torkad blodfläck Pompes sjukdom -Taiwan, USA (ingår i core panel ) Krabbes sjukdom -New York Hurlers sjukdom (MPS I) - Kommer troligen introduceras i USA Behandlas med enzyminfusion eller benmärgstransplantation

52 Lysosomala sjukdomar Pompes sjukdom Infantil form förekommer hos ca 1/ Defekt nedbrytning av glykogen orsakar hjärtpåverkan och muskelsvaghet Behandling: Enzyminfusion varannan vecka

53 Lysosomala sjukdomar Krabbes sjukdom Infantil form förekommer hos ca 4/ Defekt nedbrytning av komplexa lipider Leder till svåra neurologiska symtom Behandling: Benmärgstransplantation kan bromsa förloppet

54 Adrenoleukodystrofi Förekommer hos 1/ / pojkar, dvs 1-3 per år i Sverige Insjuknar i 4-8 års ålder med binjurebarkssvikt och neurologiska symtom orsakat av defekt nedbrytning av långa fettsyror Endast 1/3 med defekten insjuknar Behandling: Stamcellstransplantation

55 Adrenoleukodystrofi Görs bl a i USA i staterna New York och Connecticut, studier pågår i bl a Minnesota 3-stegsanalys (New York) 1 Mätning av fettsyran C26 med MS/MS 2 Mätning av C26-LPC med HPLC MS/MS 3 Genetisk analys

56 Ärftliga blodbristsjukdomar Sickle cell anemi Finns ffa i malariadrabbade områden Ger blodbrist, risk för stroke, smärtor och en rad andra komplikationer 2-3 analyssteg 1. HPLC 2. Isoelektrisk fokusering (3. MS/MS av proteinfragment)

57 Ärftliga blodbristsjukdomar Thalassemier Alfa-thalassemi Beta-thalassemi Förekommer ffa i Sydostasien, medelhavsområdet, norra Afrika, Mellanöstern och Indien Ger blodbrist, skelettförändringar, lever- och mjältförstoring 1 st tier: HPLC 2 nd tier: Elektrofores och genotypning

58 Screening är inte diagnostik! Prov tas vid h ålder! Varför? Optimalt när barnet är katabolt och mammas metabolism inte dominerar. En del av sjukdomarna ger symptom tidigt! Uppgift på remissen om barnet har TPN eller glukosinfusion!