RIKTLINJER FÖR HANDLÄGGNING AV VUXNA PATIENTER MED OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Transkript

1 RIKTLINJER FÖR HANDLÄGGNING AV VUXNA PATIENTER MED OSTEOGENESIS IMPERFECTA ENDOKRINOLOGISKA OCH ORTOPEDISKA KLINIKERNA, SKÅNES UNIVERSITETSSJUKHUS INTRODUKTION: Inom vården möter vi fåtal patienter med diagnosen Osteogenesis Imperfecta (OI). Det finns inga nationella eller internationella riktlinjer avseende diagnostik, behandling och uppföljning av vuxna patienter med OI. Därför finns det ett behov till strukturerad handläggning av dessa patienter för att få ett bättre omhändertagande och för att ge underlag för klinisk forskning på denna lilla patientgrupp. BAKGRUND OI: Ärftlig bindvävssjukdom med olika svårighetsgrader. Sjukdomen leder till onormal struktur och sämre funktion av kollagen, respektive mindre mängd av normalt kollagen med ökad risk för frakturer. Defekt i kollagen typ I (COL1A1/COL1A2, kromosom 7) förekommer i 90-95%. OI har en prevalens av 6-20 personer/ invånare 1. Sannolikt är OI underdiagnostiserad. KLINISK BILD: Dessa symtom/tecken kan förekomma: Frakturer vid lindrigt trauma. Lågt BMD (kan vara normalt). Blå sklera Skolios Hörselnedsättning Överrörliga leder Dentinogenesis imperfecta (minst en gul-brun tand) Kortvuxenhet. Andra symtom: blåmärken, astmaliknande besvär Ärftlighet: Ärftlighet och blå sklera är starkast associerat med OI. Hos ca 35% är genetisk analys negativ (sannolikt delvis okända mutationer) DIAGNOSTIK Kliniska diagnoskriterier vid inte tidigare känd OI: Det finns inga kriterier som är internationellt erkända för klinisk diagnos. Vid misstanke på OI utan tidigare känd diagnos: Ett förslag är att minst 3 kriterier av ovanstående symtom/tecken krävs för klinisk diagnos. Vid osäker klinisk diagnos görs en genetisk analys. Genetisk diagnostik: Görs vid osäker klinisk diagnos. Diagnosen OI kan dock inte uteslutas även om vanliga mutationer inte upptäcks. Vid lindring sjukdom påvisas mutationen bara hos 60%. Barnen till förälder med mutation har 50 % risk att få sjukdomen (autosomal dominant nedärvning =AD), men det förekommer även autosomal recessiv (AR) nedärvning (25 % risk att få sjukdomen). Rekommendation efter samråd med Klinisk Genetik, SUS Lund 1(9)

2 När behövs genetik? Det är rimligt vid följande frågeställningar: 1. Om diagnosen OI är kliniskt lite oklar, det finns differentialdiagnoser som kan vara besvärliga (inklusive misshandel även om ett starkare observandum hos barn). Om man vill vara mera säker kan mutationsanalys göras på perifert blod. Skicka EDTA-blod till Genetiska kliniken så skickar vi extraherat DNA till lämpligt laboratorium. Det finns i detta läge vanligen ingen anledning att remittera patienten till oss. 2. Om tankar kring fosterdiagnostik dyker upp måste man vara ute i god tid (före planerad graviditet) med mutationsanalys. Vid dessa tillfällen är det klokt att även remittera patienten till Genetiska kliniken för diskussion och information kring moderkaksprov etc. Mutationsanalys är tämligen tidskrävande. Svarstiden ligger vanligtvis på 2- månader, ibland längre. (Utvecklingen inom DNA-sekvensering kan innebära kortare svarstider i framtiden). *SE APPENDIX FÖR YTTERLIGARE INFO OCH LÄNKAR FRÅN GENETISKA KLINIKEN BEHANDLINGSALTERNATIV: Icke farmakologisk behandling: Kontakt med sjukgymnast vid behov för träning och rehabilitering - fokus bibehållen funktion och frakturprevention Tandvård Hörseltest Kirurgi vid frakturer samt rehabilitering Farmakologiskbehandling: Kalcium och D vitamin Ges i samband med behandling med bisfosfonater eller vid påvisad D vitamin brist. Bisfosfonatbehandling hos vuxna: Hos vuxna har BIS (p.o och i.v.) visats öka BMD i ryggen under 1-2 års behandling varefter BMD ökning avstannar trots fortsatt behandling Pamidronat i.v. (1.5 mg/kg, var 3e-4e månad i minimalt 13 månader) jämfört med alendronat (p.o., 70 mg/v) och risedronat (p.o., 35 mg/v) visade bättre BMD hos typ I och III/IV. P.o. behandling med alendronat eller risedronat gav bättre BMD hos typ I endast. pamidronat i.v. hade en möjlig fraktur reducerande effekt hos typ III/IV (P=0.05) 2. Alendronat p.o., 10mg/d i 3år, i en placebo kontrollerad studie gav bättre BMD i både ländrygg och lårbenet 3. Ingen skillnad i antal frakturer noterades mellan grupperna. Risedronat (35mg/v i 24 månader) ökade BMD i ländryggen men inte i höft hos 32 vuxna med typ I OI. Behandlingen hade ingen effekt på fraktur risken 4 Zoledronsyra; Information om behandlingseffekter av zoledronsyra hos vuxna med OI är begränsade. Hos 10 vuxna med OI som inte tålde p.o., behandling med Zoledronsyra ökade BMD i ländrygg efter 3 år. Förbättring 2(9)

3 Smärtbehandling vid behov av BMD i lårbenet visades after 2å av behandling. Inga nya frakturer registrerades under behandlingstiden 5. Behandling med paratyroidea hormon (teriparatid), anti-kroppar mot RANKL (denosumab) och stamcells teknologi är under forskning REKOMMENDATIONER FÖR HANDLÄGGNING AV VUXNA OI PATIENTER VID SUS Handläggning av vuxna patienter med MISSTÄNKT / EJ KÄND OI Utredningen syftar även till att verifiera/utesluta annan genes till ökat antal fraktur med eller utan låg bentäthet. Primär utredning 1. Klinisk bedömning görs på OI-mottagning. 2. Provkontroller vid nybesök: Na, K, Krea, Alb, Ca-jon, PTH, 25OH Dvit, leverstatus, Mg, fosfat, testosteron/östradiol, SHBG, LH, FSH, Kortisol, ACTH, TSH 3. Bentäthetsmätning med DXA via osteoporosmottagningen 4. Remiss till tandläkare vb 5. Remiss till hörselcentralen vb 6. Remiss skelettröntgen vb 7. Remiss UKG vid misstanke klaffel 8. Remiss till koagulationsutredning vb 9. Patienter diskuteras på benmötet tillsammans med ortopeden. 10. Den kliniska diagnosen görs inkl. klassificering beroende på kliniska bilden och bentäthetsmätningen (ev. en genanalys vid oklara fall) samt ställningstagande till behandling. Fortsatt handläggning och uppföljning av vuxna patienter med KÄND OI, oavsett om diagnostiserad som barn eller vuxen 1. Vuxna patienter med diagnostiserad OI handläggs av endokrinologer och ortopeder på endokrinologiska kliniken, SUS (OI-mottagning). 2. Kontroller vartannat till vart tredje år vid endokrinologiska kliniken för stabila fall. a. Provkontroller vid besöken: Na, K, Krea, Ca, Alb, Ca-jon, PTH, 25OH Dvit, leverstatus, Mg, fosfat, ALP. b. Standardiserad journalinformation skall innefatta nytillkomna frakturer, traumatillfällen, läkemedel med skelettpåverkan, gravidet, menopaus 3. Bentäthetsmätning med DXA vid behov eller vart 5:e år för stabila fall 3(9)

4 4. Bisfosfonatbehandling (i första hand alendronat) och behandling med D-vitamin/kalcium kan övervägas beroende på bentäthet och frakturfrekvens 5. Träning och avlastning via sjukgymnast och OTA För att standardisera journalinformationen se Appendix III Rutin vid övergång från barn till vuxen: Patienter med OI remitteras vid 18-års ålder till endokrinologen med en sammanfattande anteckning som tydliggör vilka behandlingar som getts och när. Kvinnor och OI: graviditet, förlossning, amning samt menopaus Graviditet: Inför planerad graviditet bör genetik rådgivning ges (se genetisk diagnostik). Under graviditet bör kvinnan kontrolleras på specialistmödravårdsmottagning. Vid risk att fostret har OI kan ultraljudsundersökning ge information om skelettrubbning och fraktur. Förlossning: Kvinnor med mild OI (typ 1) kan generellt sett föda vaginalt om det inte finns andra kontraindikationer. *Risken att barnet har OI är således i allmänhet 50% och därmed skall man undvika tångförlösning eller allt för stort externt tryck mot barnet. Amning: Socialstyrelsen anger att mammor inte skall amma längre än 4-6 veckor (baserat på Eva Åströms personliga erfarenhet). Andra läkare med stor erfarenhet (Juliet Compston) rekommenderar max 3 mån amning. Av betydelse är förstås hur svår OI kvinnan har samt tidigare kotkompressioner etc. Vår rekommendation: amningen bör begränsad till 6 veckor. Samtidigt bör man ge kalcium och D- vitamin (1000 mg IE D-vitamin. Menopaus: Kvinnor med OI löper risk att får förvärrade problem i samband med menopaus eftersom det då sker en pålagring relaterade till den förändrade hormonella balansen. Man måste därför vara observant på att behandlingsindikationerna inte endast gäller OI utan även osteoporos. Därmed är det angeläget att klinisk uppföljning sker med kortare intervall i denna period. RIKTLINJERNA HAR UTARBETATS AV: Kristina Åkesson, professor, överläkare, Ortopediska kliniken, Osteoporoscentrum Targ Elgzyri, tf överläkare, Endokrinologiska kliniken Per Manhem, överläkare, Endokrinologiska kliniken I samråd med Johan Svensson, överläkare, Barn- och ungdomsmedicinska kliniken och Bertil Johansson, professor, överläkare, Klinisk genetik PLANERAD UPPDATERING: JANUARI (9)

5 Referenser: 1. Osteogenesis Imperfecta. Socialstyrelsen JR Shapiro, CB Thompson, Y Wu, M Nunes, C Gillen. Bone Mineral Density and Fracture Rate in Response to Intravenous and Oral bisphosphonates in Adult Osteogenesis Imperfecta. Calcif Tissue Int (2010) 87: Chevrel G, Schott AM, Fontanges E, Charrin JE, Lina-Granade G, Duboeuf F, Garnero P, Arlot M, Raynal C, Meunier PJ. Effects of oral alendronate on BMD in adult patients with osteogenesis imperfecta: a 3-year randomized placebo-controlled trial. J Bone Miner Res Feb;21(2): Bradbury LA, Barlow S, Geoghegan F, Hannon RA, Stuckey SL, Wass JA, Russell RG, Brown MA, Duncan EL. Risedronate in adults with osteogenesis imperfecta type I: increased bone mineral density and decreased bone turnover, but high fracture rate persists. Osteoporos Int Jan;23(1): Pavón de Paz I, Iglesias Bolaños P, Durán Martínez M, Olivar Roldán J, Guijarro De Armas G, Parra García JI. Effects of zoledronic acid in adults with osteogenesis imperfecta. Endocrinol Nutr Jun- Jul;57(6): [Article in Spanish] Bisfosfonaterbehandling vid OI har framför allt använts hos barn: 1. Aström E, Jorulf H, Söderhäll S. Intravenous pamidronate treatment of infants with severe osteogenesis imperfecta. Arch Dis Child. 2007;92(4): Aström E, Söderhäll S. Beneficial effect of long term intravenous bisphosphonate treatment of osteogenesis imperfecta. Arch Dis Child. 2002;86(5): Cheung MS, Glorieux FH. Osteogenesis Imperfecta: update on presentation and management. Rev Endocr Metab Disord. 2008;9(2): Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008;22(1): Ward LM, Rauch F, Whyte MP, D'Astous J, Gates PE, Grogan D, Lester EL, McCall RE, Pressly TA, Sanders JO, Smith PA, Steiner RD, Sullivan E, Tyerman G, Smith-Wright DL, Verbruggen N, Heyden N, Lombardi A, Glorieux FH. Alendronate for the treatment of pediatric osteogenesis imperfecta: a randomized placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(2): DOKUMENT Uppdatering Skapat (datum/initial) / TE Uppdaterad (datum/initial) / TE Möte PM, TE, KÅ TE uppdaterar Uppdaterad (datum/initial) / KÅ Möte TE, KÅ uppdatering av format och visst innehåll Uppdaterad (datum/initial) / KÅ Möte Endo Uppdatering och tillägg av bl a graviditet Uppdaterad (datum/initial) /TE Behandling och referenser Uppdaterad (datum/initial) / KÅ Genetisk diagnostik efter kontakt med Klin Gen Lund Uppdaterad (datum/initial) /KÅ Efter möte med PMm, TE, KÅ Uppdaterad (datum/initial) /KÅ Efter info från Barnkliniken, Johan Svensson 5(9)

6 APPENDIX I Typer av OI Typ I: Typ II: Detta är den vanligaste typen. Den utgör ca 45% av alla med OI.. Relativt lindrig form. Oftast relativt få frakturer, men frakturfrekvensen kan variera. Minimal deformering. Debut tidigt i barndomen med normal livslängd. Incidens av fraktur minskar betydligt efter tonåren (slutat växa) Har oftast blå sklera Längden är normal för åldern, men kan vara något kortare än för friska familjemedlemmar Hörselnedsättning är vanlig Dentinogenesis imperfecta är ovanlig (typ Ib) Autosomalt dominant (AD) ärftlighet. Spontan mutation är vanlig. Pt har lägre kollagen 1 mängd, med normal struktur. Den utgör ca 10%. Uttalad form, upptäcks efter förlossning Korta ben och liten bröstkorg. Frog-leg ställning. Typiska röntgen frakturer Vanligt med mörkblå eller grå sklera Låg födelsevikt, andningsbesvär. Dör inom några veckor efter förlossning av andnings problem AD: mutation i kollagen typ I gen Genetisk rådgivning till föräldrar inför framtida graviditet Typ III: Mest uttalad form för barn som överlever neonatala perioden. Den utgör ca 20% av alla med OI. Kollagen typ I defekt i mängd och kvalitet. Debut inom 2 år efter födelse.. Multipla frakturer redan vid födelsen Böjda ben, malformationer, kortvuxenhet och skolios Sklera kan vara normal, blå eller grå Dentinogenesis imperfecta är vanligt Majoriteten har dominant mutation av kollagen typ I gener. Ofta spontana mutationer Genetisk rådgivning rekommenderas föräldrarna Typ IV: Måttlig form, men uttalade former kan förekomma Den utgör ca 20% av alla med OI. Normal livslängd. Debut kan vara efter det att barnet börjat gå, men ca 30% har debuterat redan vid födelse. Deformiteten är något mildare jämfört med typ III Sklera är lätt blå i början, kan bli vitt senare Långa rörbensfrakturer, skolios, kotkompressioner, kortvuxenhet och överböjliga leder är vanliga Dentinogenesis imperfecta kan förekomma AD, defekt i kollagen typ I såväl mängd som kvalitet Typ V: 6(9)

7 Måttlig form, liknar typ IV kliniskt Stora hypertrofiska kallusformationer vid fraktur eller operationsställen är karakteristiskt Dominant ärftlighet. Denna typ utgör ca 5% av all med OI. Typ VI: Mycket sällsynt, måttlig grad och liknar kliniskt typ V De skiljer sig endast vid benbiopsi, som visar mineraliseringsdefekt. Ärftligheten är antagligen recessiv Typ VII: Recessiv ärftlighet Liknar OI Typ II, men nyfödda har vita sklera, små huvuden och runda ansikten. Kortvuxenhet och Coxa vara är vanliga Mutation i CRTAP gen (cartilage-associated protein gene). Partiell (10%) expression av CRTAP leder till måttlig bendysplasi. Total defekt är dödlig Typ VIII: Uttalad tillväxtretardation och extrem undermineralisering av skelettet Brist på prolyl 3-hydroxylas aktivitet pga mutationer i LEPRE1 gen (prolyl 3-hydroxylase 1 gene). Recessiv ärftlighet. APPENDIX II Synpunkter från KLINISK GENETIK (Bertil Johanssson professor, överläkare klinisk genetik, SUS Lund) Nedan sammanfattar vår bedömning avseende OI, ur ett vuxenperspektiv 1. I princip torde de OI-fall ni stöter på huvudsakligen vara OI typ I eller OI typ IV, vilka orsakas av mutationer i COL1A1- eller COL1A2-generna som kodar för pro α1(i) respektive pro α2(i) i typ I procollagen. 2. Övriga OI-former är antingen ytterst sällsynta eller drabbar foster/barn (de senare formerna diagnostiseras av gynekologer och barnläkare, vilka vanligtvis involverar oss vad gäller genetisk vägledning). 3. I princip är OI typ I och typ IV kliniska diagnoser som baseras på multipla frakturer utan trauma eller efter ringa trauma, kortvuxenhet (oftast typ IV), blå sclerae (typ I, men även under tidig barnaålder typ IV), dentinogenesis imperfecta (dock relativt ovanligt), hörselnedsättning (huvudsakligen hos typ I i vuxen ålder), en del röntgenfynd SAMT familjeanamnes (autosomal nedärvning); dock kan grad av besvär variera inom en släkt och en hel del fall uppstår på basen av de novo-mutationer). En bra websida med ärftliga sjukdomar, inklusive OI: Vidare är följande länk bra: Slutligen: kan ofta vara klokt att ringa Genetiska kliniken vid tveksamheter (046/173362). 7(9)

8 APPENDIX III JOURNALINFORMATION Eftersom det inte kommer att finnas möjlighet att i Melior få en egen journal mall föreslås att följande information noteras standardiserat med rubriker: Fraktur Fraktur sedan föregående vårdtillfälle Om fraktur ange hur dvs energin i traumat Fall sedan föregående vårdtillfälle utan fraktur För kvinnor: Menstruation regelbunden/oregelbunden Preventivmedel Menopaus och ev hormonsubstitution Kost Utesluts något ur kosten Fysisk Aktivitet Regelbunden / oregelbunden typ Fysioterapi eller motsvarande Läkemedel Sedan föregående vårdtillfälle/besök Ingen aktiv behandling sedan föregående vårdtillfälle (bisfosfonater eller annan) Aktiv behandling ange följsamhet, tolerans och ev tidigt avslut alt pågående Kalcium och/eller D-vitamin Bentäthetsmätning hhhh 8(9)

9 9(9)