Neuroleptika vid tics och Tourettes syndrom hos barn och ungdomar

Transkript

1 Neuroleptika vid tics och Tourettes syndrom hos barn och ungdomar Lena Wallin, Tord Ivarsson Sammanfattning Tourettes syndrom debuterar före 18 års ålder och karaktäriseras av kroniska, motoriska och minst ett vokalt tics som funnits minst ett år. Ticsen debuterar oftast vid 5 7 års ålder. Det finns en tendens till att svårighetsgraden ökar med en topp vid års ålder, för att därefter lindras. Ticsen har ett fluktuerande förlopp, med periodvis ökad eller minskad förekomst. Cirka hälften till två tredjedelar förbättras i unga vuxenår. Både ärftliga och miljömässiga faktorer är av betydelse för utveckling av tics. Forskning talar för dysfunktion i de kortikala och subkortikala regionerna, talamus, basala ganglierna och frontalcortex, liksom i signalöverföring däremellan. Vid diagnostisk bedömning och kartläggning av tics bör även differentialdiagnostik och samsjuklighet vägas in. Ofta behöver samsjuklighet eller tilläggsproblematik tillrättaläggas och behandlas först. Vid behandling av tics rekommenderas i första hand psykopedagogiska och beteendeterapeutiska interventioner. När tillståndet orsakar påtagligt försämrad livskvalitet och psykosocial funktionsnedsättning kan läkemedelsbehandling vara indicerad. Neuroleptika har i randomiserade kontrollerade studier (RCT) visad effekt vid behandling av tics, men med hänsyn till biverkningar ska alltid nytta/riskbalansen, liksom screening av metabola riskfaktorer, vägas in före beslut om läkemedelsbehandling. Vid insättning rekommenderas låg dos och långsam upptrappning samt strukturerad uppföljning av effekt och biverkningar. Alfa- 2-adrenerga agonister används och rekommenderas ofta som förstahandsval av kliniker och experter, på grund av deras gynnsammare biverkningsprofil jämfört med neuroleptika, och särskilt om adhd förekommer samtidigt. Detta bakgrundsdokument sammanfattar aktuell vetenskap och erfarenhet inför expertmötet den november Författarna ansvarar för innehållet. Se även behandlingsrekommendation Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar, lv.se/neuroleptikatillbarn. Bakgrund Tourettes syndrom (TS), som ingår i gruppen utvecklingsrelaterade funktionsavvikelser, är uppkallad efter den franske neurologen Gilles de la Tourette, som 1885 beskrev tillståndet. Tourettes karaktäriseras av multipla motoriska och ett eller flera vokala tics. I DSM-5 definieras tics som plötsliga, snabba, återkommande icke-rytmiska motoriska rörelser eller röstuttryck. För fullständiga diagnoskriterier, se DSM-5 (1). Epidemiologi och naturalförlopp Symtomen debuterar i barndomen, vanligen vid 5 7 års ålder. Ticsen följer oftast ett skovartat förlopp och når sin topp vid års ålder, för att sedan gradvis minska i tonåren med påtaglig om inte fullständig remission i unga vuxenår (2). Förekomsten är högre hos pojkar och uppskattas hos barn och ungdomar totalt till 6,6 %, varav 0,5 1 % för Tourettes syndrom, 1,0 2,0 % för kroniska tics och cirka 5 % för övergående tics (3). Möjligen är prevalensen underskattad med tanke på att majoriteten av tics är lindriga och kan missas eller feldiagnosticeras. Etiologi Förutom ärftlighet har prenatala och miljömässiga faktorer, inkluderat infektioner och autoimmuna orsaker (4), kopplats till risken att utveckla tics. Neurofysiologiska studier vid tics talar för dysfunktion i de kortikala och subkortikala regionerna, talamus, basala ganglierna och frontalcortex. Signalsubstanser, främst dopamin, serotonin och noradrenalin, är också involverade. Denna kortiko-striatala-thalamico-kortikala krets är viktig för att koordinera motoriska och kognitiva processer av betydelse för motoriska och exekutiva funktioner som självmonitorering, responsinhibering och målinriktat beteende. Störningar i detta nätverk kan också ses vid andra psykiatriska och neuropsykiatriska tillstånd som ofta associeras med tics, som tvångssyndrom (OCD), adhd, ångesttillstånd och förstämningssyndrom (5). Svårighetsgraden av tics tenderar att öka med en topp vid års ålder, för att därefter lindras Differentialdiagnoser Andra repetitiva rörelsestörningar som kan likna tics är stereotypier, myoklonus, dystoni och chorea. Särskilt stereotypier kan misstas för tics, men är rytmiska rörelser som inte varierar över tid, plats eller typ, såsom tics gör. Stereotypier ses ofta vid autism och utvecklingsstörning. Vissa tvångshandlingar, särskilt hos yngre barn och särskilt när tvången drivs av att det ska kännas rätt, kan vara svåra att särskilja från tics och vice versa. Tics kan också förekomma vid vissa neurologiska tillstånd. Om det vid tics samtidigt ses en försämring i motorisk eller kognitiv förmåga, bör en bedömning av neurolog göras för att utesluta bakomliggande somatiska orsaker (6). 66 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

2 Tabell I. Karaktäristika i läkemedelsstudier som granskar Tourettes syndrom. Referens Författare, år Design, duration Patientpopulation (N), ålder, (samsjuklighet [N]) Intervention, (N), medeldosering Utfall YGTSS/ TSGS CGI-S/ CGI-I/ C-GAS Biverkningar ROB 10 Pringsheim et al SÖ, 5 öppna studier N = 138, 6 19 år Aripiprazol, 3,3 9,8 mg/dygn 14,9 poäng (95 % KI: 16,4 till -13,3, p < 0,001) Illamående, trötthet och EPS 14 Gilbert et al crossover N = 19, 7 17 år, (ADHD [7], OCD [2], LD [3], CD [1], ODD [2]) G1: pimozid, (7), 2,4 mg/dygn G2: risperidon, (12), 2,5 mg/dygn Risperidon > pimozid p = 0,05 CGI: ESRS: 6 avhopp 15 Sallee et al crossover 24 veckor N = 22, 7 16 år, (ADHD [13], OCD [5]) G1: haloperidol, (22), 3,5 ± 2,2 mg/ dygn G2: pimozid, (22), 3,4 ± 1,6 mg/dygn G3: placebo TSGS Pimozid > placebo p = 0,02 CGI-S, C-GAS: G1 och G2 > placebo p < 0,05 (C-GAS) EPS Haloperidol > pimozid p = 0,05 Oklar 16 Sallee et al N = 28, 7 17 år, (DBD [5], LD [2], OCD [10]) G1: ziprasidon, (16), 28,2 ± 9,6 mg/dygn G2: placebo, (12) Ziprasidon 39 % Placebo 16 % p > 0,008 Trötthet vanligast. EPS, akatisi ej kliniskt signifikant 17 Sallee et al N = 41 G1: 10,4 år G2: 10,8 år (ADHD [13]) G1: haloperidol, (17), 1,5 ± 0,6 mg/dygn G2: pimozid, (24), 3,7 ± 1,4 mg/dygn CBCL: Pimozid > haloperidol p < 0,05 18 Scahill et al N = 26, 11,1 ± 2,2 år, (ADHD [11], OCD [4]) G1: risperidon, (12), 2,5 ± 0,9 mg/dygn G2: placebo, (14) Risperidon > placebo p = 0,002 CGI-I: Risperidon > placebo p = 0,003 Vikt: 2,8 kg p = 0, Sehgal et al månader N = 10, 7 13 år G1: pimozid (korttid), (4), 3,8 mg/dygn G2: pimozid (långtid), (6), 3,5 mg/dygn Signifikant längre tid till ökade tics hos G2 p = 0, Gaffney et al N = 20, 7 17 år G1: risperidon, (9), 1,5 mg/dygn G2: klonidin, (12), 0,175 mg/dygn Risperidon = klonidin Trötthet: 24 Ghanizadeh et al DB- N = 60, 6 18 år G1: aripiprazol, (31) 4 mg/dygn G2: risperidon, (29) 0,7 mg/dygn tics p < 0,001) Livskvalitet aptit, Illamående, trötthet Medelhög 25 McCracken et al öppen 6 veckor N = 12, 11,3 ± 2,4 år Olanzapin 20 mg/dygn 30 %, ES: 0,49 Viktökning 26 Stephens et al pilot N = 10, 7 13 år Olanzapin medeldos 14,5 mg/dygn 14,3 % p < 0,007 CGI-S: 0,9 p < 0, Mukkades et al öppen N = 12, 8 16 år Quetiapin medeldos 72,9 mg/dygn 37,0 poäng p < 0,001 Trötthet 28 Copur et al retrospektiv N = 12, 8 18 år (ADHD [6]) Quetiapin medeldos 175 mg/dygn 15 poäng p < 0,003 3 % ökad vikt och BMI RCT = randomiserad kontrollerad studie, DB-RCT = dubbelblind SÖ = systematisk översikt; ES = effektstorlek, G = grupp, ROB = Risk för CGI-S = Clinical Global Impressions Severity, CGI-I = Clinical Global Impressions Improvement, C-GAS = Children s Global Assessment Scale, CBCL = Child Behaviour Checklist, YGTSS = Yale Global Tics Severity Scale, TSGS = Tourette Syndrome Global Scale, ESRS = Extrapyramidal Symtoms Rating Scale OCD = tvångssyndrom, ODD = trotssyndrom, CD = uppförandestörning, DBD = störande beteendestörning, LD = inlärningssvårigheter, EPS = extrapyramidala symtom INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

3 Samsjuklighet Flera kliniska studier har rapporterat en hög grad (upp till 90 %) av psykiatrisk eller utvecklingsrelaterad samsjuklighet liksom beteendeproblem vid tics. Vanligast är adhd och OCD, men även autismspektrumtillstånd, inlärningssvårigheter, motorisk koordinationsstörning, ångesttillstånd och förstämningssyndrom förekommer (7). Rätt diagnos och underlag för lämplig behandling av tics kräver adekvat bedömning för att känna igen såväl tics som dessa associerade tillstånd (8). Nytta/risk-balansen och metabola riskfaktorer ska vägas in innan beslut om läkemedelsbehandling Behandling Det kan vara svårt att ge generella rekommendationer gällande indikation för farmakologisk behandling av tics. Det beror på att graden av symtom och funktionspåverkan varierar mellan individer, att svårighetsgraden hos en och samma individ varierar över tid samt att samsjuklighet kan påverka symtom och effekt av behandlingen. Dessutom överensstämmer inte alltid den subjektiva upplevelsen av funktionspåverkan med den objektiva svårighetsgraden av ticsen. För vissa individer med relativt svåra tics är påverkan i vardagen lindrig, medan det hos andra med förhållandevis lindriga tics kan finnas ett påtagligt lidande. Ställningstagande till behandling görs i samråd med barn och familj utifrån grad av funktionspåverkan och lidande. Hänsyn behöver också tas till samsjuklighet. Ofta orsakar samsjuklighet eller tillläggsproblematik större bekymmer och hinder i vardagen, och behöver behandlas först (9). Psykopedagogik Psykopedagogisk behandling rekommenderas som första insats i europeiska, kanadensiska och amerikanska riktlinjer (6,9 10). Patienten får då information om vanliga symtom, förlopp, prognos, hur samsjuklighet kan påverka samt behandlingsalternativ. I inledande kartläggning och psykopedagogik ingår också en strukturerad bedömning av såväl utlösande faktorer som lämpliga stödjande och ticsreducerande insatser. Vid lindriga och icke-begränsande tics är oftast psykopedagogik och anpassning av miljön tillräckligt. Beteendeterapeutisk intervention Beteendeterapeutisk intervention rekommenderas vid medelsvåra tics som medför begränsningar och nedsatt livskvalitet. Habit Reversal Therapy (HRT), Exponering och Responsprevention (ER) och den mer omfattande Comprehensive Behavioral Intervention for tics (CBIT) är behandlingar med påvisad effekt i randomiserade kontrollerade studier (11). Läkemedelsbehandling Läkemedelsbehandling kan vara indicerad i fall med medelsvåra till svåra och kraftigt funktions- och livskvalitetsnedsättande tics eller vid samsjuklighet som bedöms svara på läkemedel (9). Nyttan med läkemedelsbehandling får då vägas mot risker, och parallellt behöver psykosociala insatser och lämplig anpassning ske. Det är viktigt att innan behandlingen inleds informera om att syftet med medicinering är lindring men sällan bot. Trots att det finns en bred klinisk erfarenhet av läkemedelsbehandling vid Tourettes syndrom, är det vetenskapliga underlaget mycket begränsat, särskilt gällande barn och ungdomar (Tabell I). Neuroleptika Atypiska neuroleptika och risperidon Typiska neuroleptika (FGA) som haloperidol och pimozid, som är potenta D 2 -receptorantagonister, var de första läkemedel där effekt vid tics kunde påvisas i kontrollerade studier på barn och ungdomar. Av de atypiska neuroleptika (SGA) är risperidon det preparat som har bäst vetenskaplig evidens med effektstorlekar på 0,55 1,0. Risperidon har i låga doser främst 5-HT 2 -receptorantagonistisk och i höga doser D 2 -receptorantagonistisk effekt. Substansen har även måttlig till hög bindning till alfa-2-adrenerga, D 3 -, D 4 - och H 1 -receptorer. Risperidon anses svagt atypisk med biverkningar i form av hyperprolaktinemi och vid högre doser extrapyramidala symtom (12). I en omfattande översikt utvärderades effekt och säkerhet av behandling med neuroleptika (risperidon, pimozid, haloperidol och ziprasidon) till barn och ungdomar med Tourettes syndrom (13). Sex RCT:er (n = 190, medelålder 10,6 år, 86 % pojkar, studieduration: 6 ) granskades (14 19). Patienterna hade varierande samsjuklighet som adhd (40 %), OCD (14 %), beteendestörningar (5 %) och inlärningssvårigheter (3 %). Fem studier hade hög och en studie hade oklar. Risperidon och ziprasidon (SGA) minskade, mätt med YGTSS (Yale Global Tics Severity Scale), signifikant frekvensen och svårighetsgraden av tics mer än placebo (medelvärdesskillnad [MD] = 6,98; 95 % konfidensintervall [KI]: 10,3; 3,6, måttlig evidensstyrka). I övrigt sågs en antydan till både bättre effekt och mindre biverkningar för pimozid jämfört med haloperidol. Evidens för övriga utfallsmått och jämförelser var otillräckliga. Ingen studie beskrev biverkningar på lång sikt (> 6 månader). I en randomiserad, kontrollerad, dubbelblind parallellstudie jämfördes risperidon med den alfa-2-adrenerga agonisten klonidin (n = 21, 7 17 år, risperidon medeldos 1,5 mg/dygn eller klonidin 0,175 mg/dygn), (20). Ingen signifikant skillnad i effekt sågs, med 21 % respektive 26 % reduktion av tics för risperidon respektive klonidin. Den vanligaste rapporterade biverkan för båda grupperna var mild till måttlig trötthet. En nyligen publicerad systematisk översikt (21) visade måttlig till god effekt för såväl antipsykotika (n = 75, standardiserad medelvärdesskillnad [SMD] = 0,74, 95 % KI: 1,08; 0,41) som för de alfa-2-adrenerga preparaten klonidin och guanfacin (n = 164, SMD = 0,72, 95 % KI: 1,03; 0,40). Skillnaden i effekt mellan olika antipsykotika var liten medan biverkningsprofilen skiljde sig åt. Effekt påvisades även för HRT/CBIT (SMD = 0,64). 68 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

4 Aripiprazol Aripiprazol har dopaminreglerande effekt via partiell agonism på D2-receptorn och på D3- och D4-receptorer samt partiell agonism på 5-HT1A- och 5-HT2C-receptorer. I högre doser verkar den D2-antagonistiskt och har hög affinitet till 5-HT2A- receptorantagonister. Flera öppna studier på aripiprazol har visat god effekt vid behandling av tics hos både barn och vuxna, men det saknas randomiserade dubbelblinda och placebokontrollerade studier (22 23). En randomiserad, dubbelblind studie jämförde aripiprazol med risperidon (N = 60, 6 18 år, aripiprazol [n = 31] medeldos 4 mg/dygn jämfördes med risperidon [n = 29] medeldos 0,7 mg/dygn). Ingen signifikant skillnad sågs mellan aripiprazol och risperidon, men båda minskade tics signifikant utan signifikanta biverkningar samt ökade livskvalitén (24). Placebokontroller saknades i denna studie, men risperidon har sedan tidigare visad effekt på tics i flera RCT:er och bör därför anses lämpligare som kontroll än placebo. Pringsheim med flera gjorde en systematisk litteraturöversikt (10) på fem prospektiva öppna studier av aripiprazol vid tics hos unga (n = 138, 6 19 år, medeldos 3,3 9,8 mg/dygn). Samtliga studier rapporterade signifikant förbättring av tics mätt med YGTSS. Metaana-lysen visade en genomsnittlig minskning med 14,9 poäng (95 % KI: 16,4; 13,3, p < 0,001). Signifikant förbättring sågs vanligtvis den andra till tredje behandlingsveckan. De vanligast rapporterade biverkningarna var illamående, trötthet och extrapyramidala symtom. Inga signifikanta förändringar noterades för BMI (body mass index) eller blodfetter, men viktuppgång rapporterades i några studier. Ziprasidon Ziprasidon verkar D 2 - och 5-HT 2 -antagonistiskt och interagerar med andra neurotransmittorer som noradrenalin, serotonin, adrenalin och har måttlig affinitet på H1-receptorer (22). En RCT (n = 28, 7 17 år, medeldos 28,2 mg/ dygn, studieduration ) av medelgod kvalitet har jämfört ziprasidon med placebo vid behandling av tics (13). Total svårighetsgrad för tics mätt med YGTSS minskade från 27,7 poäng till 16,8 med ziprasidon och från 24,6 poäng till 22,9 med placebo (p = 0,008), motsvarande en minskning med 39 % för ziprasidon jämfört med 16 % för placebo. Den vanligaste biverkan var trötthet och en deltagare utvecklade akatisi. Ingen viktökning och inga signifikanta EKG-förändringar rapporterades. Olanzapin Olanzapin, med högre aktivitet på 5-HT 2 - än D 2 -receptorer, har i flera öppna eller pilotstudier, varav två på barn (n = 22, ålder 7 14 år, 5 20 mg/dygn) (25,26), visat effekt med minskade tics. Förutom trötthet är det främst den större risken för aptit- och viktökning med allvarliga metabola effekter som begränsar dess användning. YGTSS, signifikant från 61,17 poäng till 24,17 (p > 0,001). Hos tre av tolv rapporterades trötthet. En öppen retrospektiv studie (n = 12, åldern 8 18 år, medeldos 175 mg/dygn, 8 1) visade däremot ingen signifikant förbättring mätt med YGTSS (28). Sammantaget är evidensen för behandling av tics med quetiapin låg. Övriga läkemedel I bland annat Tyskland har, grundat på klinisk erfarenhet, de selektiva D 2 -receptorantagonisterna tiaprid och sulpirid använts. De har ansetts ha god effekt på tics och acceptabla biverkningar (främst trötthet, aptit- och viktökning). En liten dubbelblind placebokontrollerad crossover-rct (n = 17, ålder 7 18 år, totalt 26 veckor, tiaprid 5 6 mg/kg/ dygn), med hög, visade signifikant minskade tics mätt med videoobservationer och frågeformulär till föräldrar och lärare (9,29). Dessa läkemedel är inte godkända i Sverige. En systematisk översikt med en metaanalys (22) av tio RCT:er för neuroleptika, till både barn och vuxna, visade en signifikant effekt för aktiv behandling jämfört med placebo (SMD = 0,58, 95 % KI: 0,36; 1,01). Ingen signifikant skillnad sågs mellan de fyra antipsykotiska substanserna risperidon, pimozid, haloperidol och ziprasidon. Haloperidol och pimozid är de läkemedel som från RCT:er har störst evidens vid behandling av tics. Idag används dessa läkemedel sällan, dels till följd av besvärande biverkningar som trötthet, extrapyramidala symtom, viktökning och hyperprolaktinemi, dels till följd av utvecklingen av nyare atypiska neuroleptika (SGA). Dessa har varierande D 2 - och 5-HT 2 -receptorblockerande effekt, vilket medför mindre extrapyramidala biverkningar och vid långtidsbehandling mindre tardiv dyskinesi, men associeras istället med mer metabola biverkningar (30). Vissa kliniker och forskare föredrar de α-2-adrenerga agonisterna klonidin eller det långverkande guanfacin. I kanadensiska riktlinjer har de högre rekommendationsgrad med hänsyn till lindrigare biverkningsprofil jämfört med neuroleptika. En metaanalys av studier på patienter med tics och adhd visade en måttlig till stor effekt på tics svårighetsgrad, SMD = 0,68 (95 % KI: 0,36 1,01). De studier som exkluderade patienter med adhd visade en liten, icke signifikant nytta, SMD = 0,15 (95 % KI: 0,06 1,01). Den studie som inkluderade patienter med och utan adhd visade en intermediär effekt, SMD = 0,43 (95 % KI: 0,18; 1,04) (23). De vanligaste biverkningarna är trötthet, dåsighet, yrsel, och hypotension. Guanfacin är godkänt för indikationen adhd. Före insättning ska ökad somnolens och sedering samt kardiovaskulär status och riskanamnes bedömas. Vidare krävs under dostitrering systematisk observation av tecken och symtom på somnolens, sedering, bradykardi och hypotoni, se FASS/produktresumé. Guanfacin ges som depottablett 1 mg till kvällen. Dosökning sker med 1 mg tidigast efter en vecka till max 4 mg/dag. Quetiapin Quetiapin har högre affinitet för 5-HT 2 - än för D 2 - receptorer (9). I en öppen studie (n = 12, åldern 8 16 år, medeldos 72,9 mg/dygn, ) (27) minskade tics, mätt med INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

5 Slutsatser Det vetenskapliga underlaget för neuroleptikabehandling av tics är något mer robust jämfört med α 2 -adrenerga agonister. Trots detta rekommenderas ofta, särskilt vid samtidig adhd, α 2 -adrenerga agonister som förstahandsval, utifrån neuroleptikas allvarligare biverkningar. Aripiprazol, risperidon, ziprasidon (SGA) samt haloperidol och pimozid (FGA) bedöms ha evidensgrad 2b vid tics. Haloperidol och pimozid rekommenderas dock varken som förstaeller andrahandsval med hänsyn till biverkningsprofilerna. Bland atypiska neuroleptika (SGA) har risperidon störst vetenskapligt underlag. Aripiprazol anses gynnsammare än risperidon ur biverkningssynpunkt och används oftare vid tics. När risperidon och aripiprazol har jämförts i RCT:er har de visat likvärdig och signifikant effekt på tics. Sammantaget bedöms evidensen för aripiprazol, risperidon och ziprasidon motsvara Rekommendationsgrad B. Olanzapin och quetiapin har otillräckligt vetenskapligt underlag för användning vid tics. Även om den vetenskapliga evidensen för vissa neuroleptika vid tics är måttligt hög ska alltid nytta/risk-balansen bedömas noggrant före beslut om behandling samt vid uppföljning och utvärdering. Vid insättning rekommenderas låg dos och långsam upptrappning samt strukturerad uppföljning av effekt och biverkningar. Referenser 1. American Psychiatric Association: Desk reference to the Diagnostic Criteria from DSM-5. Arlington, VA, American Psychiatric Association, Svensk ensamrätt Pilgrim Press AB. Kriterierna återges i delvis förkortad form med tillstånd av förlaget. 2. Bloch MH, Leckman JF. Clinical course of Tourette syndrome. J Psychosom Res Dec;67: Khalifa N, von Knorring AL. Tourette syndrome and other tic disorders in a total population of children: clinical assessment and background. Acta paediatrica. 2005;94: Murphy TK, Kurlan R, Leckman J. The immunobiology of Tourette s disorder, pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with Streptococcus, and related disorders: a way forward. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2010;20: Felling RJ, Singer HS. Neurobiology of tourette syndrome: current status and need for further investigation. J Neurosci. 2011;31: Murphy TK, Lewin AB, Storch EA, et al. American Academy of C, Adolescent Psychiatry Committee on Quality I. Practice parameter for the assessment and treatment of children and adolescents with tic disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2013;52: Khalifa N, von Knorring AL. Psychopathology in a Swedish population of school children with tic disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2006;45: Cohen SC, Leckman JF, Bloch MH. Clinical assessment of Tourette syndrome and tic disorders. Neurosci Biobehav Rev. 2013;37: Roessner V, Plessen KJ, Rothenberger A, et al. European clinical guidelines for Tourette syndrome and other tic disorders. Part II: pharmacological treatment. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2011;20: Pringsheim T, Doja A, Gorman D, et al. Canadian guidelines for the evidence-based treatment of tic disorders: pharmacotherapy. Can J Psychiatry. 2012;57: McGuire JF, Piacentini J, Brennan EA, Lewin AB, Murphy TK, Small BJ, et al. A meta-analysis of behavior therapy for Tourette Syndrome. J Psychiatr Res. 2014;50: Budman CL. The role of atypical antipsychotics for treatment of Tourette s syndrome: an overview. Drugs. 2014;74: Seida JC, Schouten JR, Boylan K, et al. Antipsychotics for children and young adults: a comparative effectiveness review. Pediatrics. 2012;129:e Gilbert DL, Batterson JR, Sethuraman G, et al. Tic reduction with risperidone versus pimozide in a randomized, double-blind, crossover trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004;43: Sallee FR, Nesbitt L, Jackson C, et al. Relative efficacy of haloperidol and pimozide in children and adolescents with Tourette s disorder. Am J Psychiatry. 1997;154: Sallee FR, Kurlan R, Goetz CG, Singer H, Scahill L, Law G, et al. Ziprasidone treatment of children and adolescents with Tourette s syndrome: a pilot study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2000;39: Sallee FR, Sethuraman G, Rock CM. Effects of pimozide on cognition in children with Tourette syndrome: interaction with comorbid attention deficit hyperactivity disorder. Acta Psychiatr Scand. 1994;90: Scahill L, Leckman JF, Schultz RT, et al. A placebo-controlled trial of risperidone in Tourette syndrome. Neurology. 2003;60: Sehgal N, the Tourette Syndrome Study Group. Short-term versus longer term pimozide therapy in Tourette s syndrome: a preliminary study. Neurology. 1999;52: Gaffney GR, Perry PJ, Lund BC, et al. Risperidone versus clonidine in the treatment of children and adolescents with Tourette s syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2002;41: Hollis C, Pennant M, Cuenca J, et al. Clinical effectiveness and patient perspectives of different treatment strategies for tics in children and adolescents with Tourette syndrome: a systematic review and qualitative analysis. Health Technol Assess. 2016;20: Huys D, Hardenacke K, Poppe P, et al. Update on the role of antipsychotics in the treatment of Tourette syndrome. Neuropsychiatr Dis Treat. 2012;8: Weisman H, Qureshi IA, Leckman JF, et al. Systematic review: pharmacological treatment of tic disorders--efficacy of antipsychotic and alpha-2 adrenergic agonist agents. Neurosci Biobehav Rev. 2013;37: Ghanizadeh A, Haghighi A. Aripiprazole versus risperidone for treating children and adolescents with tic disorder: a randomized double blind clinical trial. Child Psychiatry Hum Dev ;45: McCracken JT, Suddath R, Chang S, et al. Effectiveness and tolerability of open label olanzapine in children and adolescents with Tourette syndrome. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2008;18: Stephens RJ, Bassel C, Sandor P. Olanzapine in the treatment of aggression and tics in children with Tourette s syndrome--a pilot study. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2004;14: Mukaddes NM, Abali O. Quetiapine treatment of children and adolescents with Tourette s disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2003;13: Copur M, Arpaci B, Demir T, et al. Clinical effectiveness of quetiapine in children and adolescents with Tourette s syndrome : a retrospective case-note survey. Clin Drug Investig. 2007;27: Eggers C, Rothenberger A, Berghaus S. Clinical and neurobiological findings in children suffering from tic disease following treatment with tiapride. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci.1988;237: Pringsheim T, Lam D, Ching H, et al. Metabolic and neurological complications of second-generation antipsychotic use in children: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Drug Saf. 2011;34: INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016