Neuroleptika till barn och ungdomar uppföljning av effekt och säkerhet

Transkript

1 Neuroleptika till barn och ungdomar uppföljning av effekt och säkerhet Ida Walles, Elin Kimland, Jonatan Lindh och Håkan Jarbin Sammanfattning Neuroleptika är en viktig del i behandlingen av flera allvarliga psykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar. För flertalet diagnoser sker dock förskrivningen off label, det vill säga utanför godkänd produktinformation. Indikation för behandlingen, förväntad effekt och potentiella biverkningar ska noga övervägas. Behandlingen ska utvärderas kontinuerligt med avseende på behandlingseffekt och säkerhet. I regel bör startdosen vara låg och ökas långsamt. Måldosen bör vara lägsta effektiva för att minska risken för biverkningar. Utsättning bör ske gradvis under några veckor. Metabola, hormonella och neurologiska biverkningar är vanliga. Unga har särskilt stor risk för snabb viktökning. Viktuppgång är ett tidigt tecken på metabol störning. Den största risken för metabola biverkningar ses vid behandling med olanzapin, medan aripiprazol och ziprasidon medför en lägre risk. Vikt, BMI (body mass index), midjemått, glukos och lipidstatus bör följas och åtgärder vidtas tidigt vid avvikelser. Prolaktinrelaterade biverkningar ska efterfrågas. Höga doser risperidon ger ofta prolaktinstegring, medan aripiprazol, quetiapin och klozapin inte brukar ge prolaktinstegring. Neuroleptika kan också ge ovanliga men allvarliga biverkningar som malignt neuroleptikasyndrom, dystonier och tardiv dyskinesi. Klozapin kräver särskilda kontroller avseende blodbild och hjärta och är det enda neuroleptikum där det finns stöd för rutinmässiga koncentrationsmätningar i samband med dostitrering. Långtidsuppföljningar till vuxen ålder med avseende på metabola, hormonella och neurologiska biverkningar saknas men tillgängliga data indikerar att kontinuerlig monitorering av effekt och biverkningar bör ske varje halvår. Kunskap saknas om långtidseffekter vid behandling av barn i olika utvecklingsfaser. Vid biverkningar ska åtgärder vidtas för att minimera risken för bestående skador. Detta bakgrundsdokument sammanfattar aktuell vetenskap och erfarenhet inför expertmötet den november Författarna ansvarar för innehållet. Se även behandlingsrekommendation Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar, lv.se/neuroleptikatillbarn. utagerande beteendestörningar (1). För flertalet av dessa diagnoser sker förskrivningen dock off label. Flera neuroleptika är inte godkända för barn och ungdomar trots att vetenskapligt stöd finns. Användning vid emotionell instabilitet, tvångssyndrom och anorexi saknar stöd från studier på barn och ungdomar och baseras på extrapolerade data från vuxna. De äldre så kallade första generationens neuroleptika (first generation antipsychotics, FGA) ger betydligt större risk för motoriska biverkningar, vilket begränsar användningen och kan leda till att patienter avbryter behandlingen. Detta beror på en starkare blockering av dopaminerga receptorer typ 2 (D 2 ). Skillnaderna i effekt är dock mindre uttalade. Idag används främst andra generationens neuroleptika (second generation antipsychotics, SGA) vilka ibland benämns atypiska jämfört med FGA. De blockerar i högre grad också serotonerga, noradrenerga, och histaminerga receptorer, vilket medför mindre risk för extrapyramidala biverkningar och därmed bättre tolerabilitet på kort sikt. Detta har banat väg för ökad användning och därmed andra risker som viktökning och metabola biverk-ningar med störning i fettoch glukosmetabolism, typ 2-diabetes och även prolaktinrelaterade biverkningar. Barn och ungdomar verkar mer känsliga för metabola och endokrina störningar (2). Riskerna vid långtidsanvändning är särskilt oklara. Det finns mycket starka skäl till att vara noggrann med indikation före insättning av neuroleptika och att noga monitorera biverkningar, inklusive metabola och neurologiska avvikelser, med start före första dos. Kontinuerlig utvärdering av effekt och biverkningar är viktig under hela behandlingen. Vissa biverkningar kan förhindras eller minimeras genom att man i förebyggande syfte informerar patienterna och deras familjer om potentiella biverkningar. Den höga risken för biverkningar och skadeverkningar kräver korrekt uppföljning och provtagning, insatser avseende kost och motion, samt ibland även dosjustering, utsättning, substansbyte eller tillägg av läkemedel som kan minska specifika biverkningar. Det finns mycket starka skäl att vara noggrann med indikation före insättning av neuroleptika Inledning Neuroleptika är en viktig del i behandlingen av flera allvarliga psykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar. Under de senaste åren har förskrivningen av neuroleptika ökat även utanför de traditionella indikationerna schizofreni och mani. Kontrollerade studier hos barn och ungdomar har visat effekt på kort sikt vid tics, mani, schizofreni, ritualer och beteendestörning i samband med autism och vid andra Indikation och planering av behandlingen Behandling av barn med neuroleptika ska alltid föregås av en noggrann nytta/risk-bedömning utifrån både indikation och svårighetsgrad liksom en grundlig dokumentation av utgångsläget. Vid svåra sjukdomstillstånd, exempelvis akut mani, har läkemedelsbehandling en avgörande roll. Läkemedelsbehandling har en avsevärt mindre betydelse vid 44 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

2 exempelvis beteendestörningar eller tics då andra insatser först bör provas och utvärderas. Att undersöka och dokumentera utgångsstatus avseende de symtom man vill behandla liksom funktionsnivå och grundstatus för besvär som kan likna biverkningar är nödvändigt för att värdera effekt och säkerhet. Det finns evidensbaserade skalor att använda vid specifika tillstånd som exempelvis PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) vid schizofreni (3). Alternativt kan en detaljerad beskrivning av målsymtomen och funktionspåverkan över dygnet användas. Utgångsläget för besvär som kan likna biverkningar utforskas bland annat genom uppenbara mått som längd, vikt och metabola parametrar. Innan behandlingen påbörjas ska man informera patient och vårdnadshavare om förväntad nytta och risk och i möjligaste mån få samtycke till en plan för dostitrering. Planen bör också innehålla fasta tidpunkter och metod för utvärdering. I akutläget kan patienten ibland inte vara tillgänglig för informerat samtycke. Samråd med Tabell I. Rekommenderad monitorering vid behandling av barn och ungdomar med neuroleptika. vårdnadshavare och ibland andra vuxna närstående är då ännu viktigare. Före behandlingen ska både patientens egen sjukhistoria och ärftliga risk för diabetes, hyperlipidemi, hjärt-kärlsjukdom, övervikt, epilepsi och hjärtrytmrubbning undersökas och dokumenteras. För personer med anamnes på eller ärftlighet för hjärtsjukdom, inklusive svimning, plötslig oförklarlig död eller arytmier med debut före 40 års ålder, bör elektrokardiografi (EKG) göras med frågeställning korrigerad QT-tid (QTc), och samråd med barnkardiolog bör övervägas. Vid insättning av neuroleptika ska midjemått, vikt, längd, BMI, pubertetsutveckling, blodtryck och rekommenderade blodprover dokumenteras (se Tabell I). Eventuella dyskinesier, tremor, mensrubbningar, erektionssvårigheter med mera behöver också kartläggas. Patienten och familjen ska särskilt informeras om risken för viktökning och ges muntliga och skriftliga rekommendationer om kost och fysisk aktivitet. Neurologstatus bör göras innan insätt- Utgångsvärde 2 veckor 1 månad 2 månader 3 månader 6 månader, sedan två gånger/år Ärftlighet: hjärtdöd före 40 år, diabetes, lipidrubbning Hälsohistoria med fokus på diabetes, hjärtkärlsjukdom, sköldkörtelrubbning Livsstil: råd om kost, fysisk aktivitet muntligt och skriftligt X X X X X X X X Sömn, sedation X X X X X X Rökning X X X Målsymtom och effekt X X X X X X Omgivningsfaktorer som kan påverka symtomen Neurologstatus med fokus på extrapyramidala symtom X X X X X X X X X Prolaktinrelaterade biverkningar a X X X X Längd, vikt, BMI, midjemått X X X X X X Blodtryck, puls X X X X fp-glukos, lipidstatus (kolesterol, HDL, LDL, X X X triglycerider) b Leverprover (ASAT, ALAT) c X X X d TSH e X X EKG f X X a Vid kliniska symtom på hyperprolaktinemi tas fasteprov på morgonen 12 timmar efter senaste neuroleptikados. b fp-glukos > 7 mmol/l från två separata tillfällen är diagnostiskt för diabetes. Något förhöjda värden vid två tillfällen (fp-glukos > 5,55 mmol/l) är relativ indikation för oral glukostoleranstest samt komplettering med HbA1c och seruminsulin. Kontakt med barnläkare rekommenderas. c Kontakta barnläkare vid värden högre än tre gånger referensintervallets övre gräns. d För olanzapin fortsatt halvårsvis provtagning. e För quetiapin kontrolleras TSH inför behandling och halvårsvis. f För klozapin kontrolleras EKG inför behandling och efter sex veckor. Se även Faktaruta 2. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

3 ning då flera neurologiska och motoriska avvikelser som kan uppstå som biverkan också kan föreligga innan insättning. Dosrelaterade epileptiska anfall finns beskrivna främst vid klozapin-behandling, men de flesta neuroleptika sänker kramptröskeln. Om anamnesen inger misstanke om epileptiska anfall nu eller tidigare bör elektroencefalografi (EEG)- undersökning övervägas innan insättning. Dosering Normalfallet är att starta med en låg dos och trappa upp under en till flera veckor för att minska risken för initiala biverkningar. En minnesregel är start low and go slow. Klinisk erfarenhet talar för att måldosen bör ligga vid nedre gränsen för målintervallet för vuxna. Dosen ska individualiseras genom titrering och samtidigt hållas så låg som möjligt med hänsyn till önskad effekt då högre doser ger större risk för flera och mer uttalade biverkningar. Detta är särskilt angeläget för äldre neuroleptika men även för risperidon och ziprasidon för att undvika akuta dystonier med kramper och smärtor i huvud och nacke, laryngospasm och okulogyr kris. Risperidon verkar i högre doser medföra större risk för extrapyramidala biverkningar (EPS) än övriga SGA (4). Risperidon kan med fördel ges två gånger dagligen i inledningsskedet för att minimera risken för EPS. Ortostatiska besvär, sedation och illamående kan också minskas med långsam dostitrering. Klozapin behöver trappas upp i fler steg och långsammare än övriga preparat på grund av initialt uttalad ortostatism. Måldosen varierar för olika tillstånd och vid en akut psykos eller mani kan man initialt behöva ge höga doser neuroleptika. Effekten av en specifik dos varierar också kraftigt mellan olika individer, till följd av skillnader i läkemedelsmetabol kapacitet och farmakodynamisk känslighet. Vid rapporterade biverkningar trots låga doser kan koncentrationsmätning vara av värde Effekt erhålls ofta ganska fort, inom en till några veckor. Tröskel för respons ska sättas efter indikation och tillståndets svårighetsgrad. Man bör se respons efter två till fyra veckor på måldos och fortsätta dostitrering uppåt om varken effekt eller biverkningar noteras. Vid avsaknad av respons eller om biverkningar hindrar fortsatt dosökning bör en utvärdering göras som innefattar bristande följsamhet till behandlingen, substansbruk, omvärdering av diagnos och indikation, före ett eventuellt byte av neuroleptikum. Man bör även överväga mätning av serumkoncentrationen av det aktuella läkemedlet för att utesluta subterapeutiska koncentrationer till följd av exempelvis bristande ordinationsföljsamhet, enzyminduktion eller genetiskt betingad ultrasnabb metabolism. Substansbyte kan också behövas om patienten får återfall trots bevisad följsamhet till behandlingen, får ihållande besvärande biverkningar eller om man behöver byta beredningsform, exempelvis från tabletter till depotmedicinering. Om neuroleptikabehandling har klinisk effekt men ger besvärande biverkningar bör dosen gradvis reduceras under några veckor. Vanligen görs en dosreduktion med % följt av utvärdering av effekt och biverkningsstatus. Vid rapporterade biverkningar trots låga doser kan koncentrationsmätning vara av värde, eftersom enskilda patienter till följd av läkemedelsinteraktioner och ärftliga enzymdefekter uppnår adekvata plasmakoncentrationer redan vid lägre doser än de som normalt används. Det är i allmänhet inte rekommenderat att använda flera neuroleptika tillsammans, men undantag finns såsom tillägg med aripiprazol till klozapin vid otillräcklig effekt eller för att minska metabola biverkningar (5). Läkemedelsbyte Hastigt byte mellan olika neuroleptika kan ge utsättningssymtom i form av psykos, mani, oro, agitation, insomni, extrapyramidala symtom och akatisi (6). Kliniskt är dessa problem störst vid byte från neuroleptika med hög affinitet till sådana med låg affinitet för dopaminreceptorer (till exempel från zuklopentixol till klozapin), histaminreceptorer (till exempel från olanzapin till ziprasidon) eller muskarina receptorer (till exempel från olanzapin till risperidon). En speciell svårighet att undvika är övergången från en substans med stark blockad av dopamin-2 (D 2 )-receptorn till aripiprazol, som har partiell agonisteffekt. Den uppreglerade postsynaptiska D 2 -receptorn riskerar att överstimuleras av agonisteffekten hos aripiprazol om det föregående läkemedlet alltför snabbt sätts ut. Detta kan leda till oro, insomni och psykossymtom exempelvis vid övergång från risperidon, vars dos bör behållas tills aripiprazol titrerats upp följt av en uttrappning av risperidon under några veckor (7). Det finns också risk för undermedicinering om man inte tar hänsyn till substansers halveringstid vid preparatbyte. Till exempel har aripiprazol en lång halveringstid, vilket gör att det tar längre tid att uppnå koncentrationsjämvikt. Utsättning Vid planerad utsättning rekommenderas att neuroleptika sätts ut gradvis under flera veckor eller månader, då detta minskar risken för utsättningssymtom. En alltför snabb utsättning kan bland annat ge oro, dyskinesier, akatisi samt förvärra eventuell tardiv dyskinesi. Vid allvarliga biverkningar kan neuroleptika behöva sättas ut omedelbart, till exempel vid agranulocytos som biverkan av klozapin eller vid malignt neuroleptikasyndrom. Läkemedelsinteraktioner De flesta antipsykotiska medel elimineras via metabolism i levern. Vid samtidig behandling med läkemedel som hämmar läkemedelsmetaboliserande enzymer i levern kan koncentrationen av det antipsykotiska läkemedlet stiga till toxiska nivåer om inte dosen reduceras. Exempelvis kan fluoxetin höja plasmakoncentrationen av aripiprazol och haloperidol med flera antipsykotiska läkemedel. Andra läkemedel (till exempel karbamazepin) inducerar enzymer och kan därför ge alltför låga koncentrationer av antipsykotiska läkemedel som till exempel aripiprazol, olanzapin och risperidon. Sådan enzyminduktion utvecklas successivt och når inte full 46 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

4 Tabell II. Exempel på läkemedelsinteraktioner med neuroleptika. Interagerande läkemedel Citalopram och escitalopram Fluoxetin Karbamazepin Karbamazepin och valproat Lamotrigin Tobak (rökning) Effekt Ökar risken för QTc-förlängning tillsammans med många neuroleptika, särskilt haloperidol och ziprasidon Ökar koncentrationen av till exempel aripiprazol, flufenazin, haloperidol, klozapin, perfenazin och risperidon Minskar koncentrationen av till exempel aripiprazol, haloperidol, klozapin, quetiapin, olanzapin och risperidon Ökar i likhet med klozapin risken för leukopeni/agranulocytos Minskar sannolikt koncentrationen av quetiapin Minskar koncentrationen av klozapin och olanzapin effekt förrän efter flera veckors behandling. Behandling med flera läkemedel som har likartad biverkningsprofil innebär också en interaktionsrisk. Exempelvis förlänger de flesta antipsykotiska läkemedel (i synnerhet haloperidol och ziprasidon) hjärtats QTc-intervall och ska inte kombineras med till exempel citalopram/escitalopram, på grund av risken för allvarliga arytmier. För att identifiera interaktionsrisker vid kombination av olika läkemedel kan källor som Sfinx (8) användas. Denna databas fokuserar dock på farmakokinetiska interaktioner som leder till förändrade läkemedelskoncentrationer och ger bara undantagsvis information om farmakodynamiska interaktioner som exempelvis additiva effekter på QTc-intervallet. För exempel på läkemedelsinteraktioner med neuroleptika, se Tabell II. Koncentrationsmätning Det finns visst stöd för rutinmässig plasmakoncentrationsmätning av klozapin i samband med dostitrering (9,10). För övriga neuroleptika saknas tillräcklig evidens för att rekommendera rutinmässig koncentrationsmätning. Mätning av läkemedelskoncentrationen i plasma rekommenderas dock vid misstanke om bristfällig följsamhet till behandlingen eller avvikande läkemedelsomsättning till följd av exempelvis läkemedelsinteraktioner, genetiskt betingade enzymdefekter eller lever- och njursjukdom. Påtagliga koncentrationsberoende biverkningar trots låg dosering kan utgöra indikation för provtagning, liksom utebliven effekt trots att läkemedlet ges i hög dos. Vid terapisvikt bör man säkerställa att terapeutisk koncentration uppnåtts innan byte till annat neuroleptikum genomförs. Biverkningar Extrapyramidala biverkningar Extrapyramidala biverkningar (EPS) som parkinsonism och dystoni är vanligare hos barn och ungdomar än hos vuxna medan akatisi är mer ovanligt hos unga (11,12). Risken för EPS är förhöjd för de flesta SGA men ännu större hos ett FGA som haloperidol jämfört med SGA som olanzapin eller risperidon. Signifikanta skillnader mellan olika SGA har inte påvisats men jämfört med placebo uppvisade aripiprazol och risperidon, men inte olanzapin och quetiapin, mer EPS i en metaanalys av studier på patienter upp till 24 års ålder (13). Evidensen graderades som svag med hänsyn till låg kvalitet på design och rapportering. Liknande resultat framkom i en metaanalys där ziprasidon, olanzapin, risperidon och aripiprazol, men inte quetiapin, gav ökad risk för EPS jämfört med placebo (14). Dessa fynd stöds av ytterligare en systematisk översikt där klozapin anges ge låg risk för EPS jämte quetiapin, men baserat på svagare evidens (15). Tardiv dyskinesi är en fruktad och inte sällan irreversibel långtidsbiverkan av FGA. En systematisk översikt av tardiv dyskinesi efter minst elva månaders behandling med SGA, innefattande nästan enbart studier med risperidon, visade att tardiv dyskinesi uppkom hos tre patienter (0,4 %). I två av fallen beskrevs att dyskinesierna avklingade efter några veckor. Kort observationstid, låga doser samt brist på kontrollgrupp gör att resultaten får betraktas som mindre tillförlitliga (16). Handläggning av extrapyramidala biverkningar Anamnes på dyskinesier och akatisi och framför allt observation av parkinsonism och dyskinesier ska göras innan behandlingen inleds, när måldos uppnåtts och sedan fortsättningsvis var sjätte månad (17). Skalor som Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) (18) och Simpson Angus Scale (SAS) (19) kan användas. Alternativ kan vara att noga observera gångoch medrörelser på väg från väntrummet, värdera tremor, kugghjulsfenomen, armsläpp och finger-tum-opposition, samt att vara observant på dyskinesier (särskilt tunga och läppar). En försiktig dostitrering (start low and go slow) minskar risken för EPS och i synnerhet för akuta dystonier. Dessa plötsliga kramptillstånd drabbar oftast ögon- eller nackmuskulatur, är plågsamma och kan försämra den viktiga behandlingsalliansen. Risken för akut dystoni är särskilt stor vid intramuskulär behandling. Läkemedel med stark D 2 - blockad som haloperidol och andra äldre låg- eller medeldosläkemedel ger störst risk, men även risperidon i det högre dosintervallet innebär en förhöjd risk. Injektionsbehandling med till exempel haloperidol eller zuklopentixol bör därför undvikas. Akut dystoni svarar vanligen på antikolinerg behandling med biperiden 2 mg (Tabell III). Dosen kan upprepas efter 30 minuter om ingen effekt erhålls. Man bör sedan behandla med antikolinergika ytterligare ett par dagar samt om möjligt sänka dosen av neuroleptika för att undvika ny episod. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

5 Vid akatisi eller parkinsonism kan patienten samtidigt besväras av en psykisk rastlöshet och nytillkommen dysfori. Man bör då sänka dosen SGA och i andra hand byta till quetiapin eller klozapin. Man bör också se över om patienten har andra läkemedel som kan bidra till dessa biverkningar såsom valproat, litium och selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), och om möjligt justera dessa. Om inget av detta har effekt kan parkinsonism behandlas med antikolinergika och akatisi behandlas med propranolol, bensodiazepiner eller mirtazapin (20). Tardiv dyskinesi med stereotypa rörelser av mun och tunga och koreiforma rörelser i extremiteter svarar oftast på utsättande av aktuellt neuroleptikum, men en tillfällig ökning av symtomen kan ses vid nedtrappning och utsättning. Antikolinergika kan maskera och därigenom förvärra tardiv dyskinesi. Vid tardiv dyskinesi ska aktuellt neuroleptikum trappas ut och quetiapin eller klozapin övervägas. Dyskinesier och koreatiska rörelser kan uppstå i samband med utsättning av neuroleptika. Dessa är, till skillnad från tardiv dyskinesi, alltid övergående och kan undvikas genom långsam nedtrappning av neuroleptika. Tabell III ger förslag till åtgärder vid extrapyramidala biverkningar. Metabola biverkningar Viktökning och avvikande metabola parametrar är vanliga biverkningar av SGA. Ett vanligt första symtom på metabol påverkan är viktuppgång. I synnerhet bukfetma medför ökad risk för utveckling av metabola avvikelser som dyslipidemi, diabetes eller glukosintolerans och ofta förhöjt blodtryck. Det råder inte konsensus om gränsvärden hos barn och ungdomar, men internationellt används ofta kriterier från International Diabetes Federation. Något striktare gränsvärden anges i Tabell IV, då dessa barn och ungdomar kan vara hjälpta av tidiga åtgärder riktade mot metabola avvikelser. En metaanalys av studier på unga upp till 24 år fann måttligt starkt stöd för att olanzapin, risperidon, quetiapin och aripiprazol ger viktuppgång och svagare vetenskapligt stöd för att ziprasidon inte ger viktökning. Mellan SGA noterades med måttligt stark evidens att olanzapin ger mer viktökning än risperidon och quetiapin, samt med svag evidens att aripiprazol ger mindre viktökning än olanzapin, risperidon och quetiapin (13). Liknande resultat har beskrivits i en annan metaanalys av studier på barn och ungdomar upp till 18 år. Ziprasidon skiljde sig där inte från placebo och olanzapin gav mest viktökning på 4,0 kg följt av klozapin på 2,4 kg, risperidon på 2,0 kg, quetiapin på 1,7 kg och aripiprazol på 0,9 kg (14). Ytterligare metaanalyser Tabell III. Åtgärder vid extrapyramidala biverkningar. Extrapyramidal biverkan Akatisi och parkinsonism Akut dystoni Tardiv dyskinesi Åtgärd Dossänkning/utsättning av neuroleptika Dossänkning av eventuellt valproat/litium/ssri Byte till quetiapin eller klozapin Parkinsonism: behandla med antikolinergikumet biperiden 2 mg max 4 gånger dagligen Akatisi: behandla med propranolol (1 2 mg/kg och dygn), bensodiazepiner eller mirtazapin Behandla med antikolinergikumet biperiden (0,04 mg/kg/dos intramuskulärt eller 2 mg peroralt), upprepa vid behov efter 30 minuter, max 4 doser/dygn Dossänkning neuroleptika Utsättning av neuroleptika Byte till quetiapin eller klozapin Tabell IV. Gränsvärden för metabola biverkningar hos barn och ungdomar, år. Metabol parameter Gränsvärde Obesitas, midjemått > 90:e percentilen (21,22) Triglycerider > 1,24 mmol/l (22) HDL < 0,91 mmol/l (23) Glukos > 5,6 mmol/l eller diabetes typ 2 (21) Blodtryck systoliskt Barn 6 15 år: > 115 mm Hg Från 16 år: Flickor: > 125 mm Hg, pojkar: > 130 mm Hg (24) Blodtryck diastoliskt Barn 6 17 år: > mm Hg (24) 48 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

6 bekräftar nivåer av viktökning för olanzapin, risperidon och aripiprazol (25,26). De visar också att risken för viktökning är större hos patienter med autism, dock var patienterna med autism yngre och hade en lägre tidigare exponering för neuroleptika (26). Den senaste systematiska översikten av behandlingsstudier vid psykos och schizofreni hos barn och unga vuxna indikerar att haloperidol och risperidon ger en lägre och quetiapin en avsevärt lägre risk för viktökning jämfört med olanzapin (27). Evidensen för denna skillnad mellan neuroleptika bedöms dock vara svag. Olanzapin, quetiapin och aripiprazol gav hos barn och unga vuxna under 24 år nytillkommen dyslipidemi i högre frekvens än placebo. Evidensen bedömdes även här vara svag. I jämförelser mellan SGA noterades att olanzapin gav svårare metabola biverkningar än risperidon, med måttligt stark evidens. Olanzapin var även sämre än aripiprazol. Quetiapin var sämre än aripiprazol, men med svagare evidens (13). I en metaanalys av studier med barn och ungdomar upp till 18 år fann man avvikelser i kolesterol och triglycerider för olanzapin och quetiapin, men inte för aripiprazol, risperidon eller ziprasidon (14). Almandil och medarbetare avstod från en formell metaanalys på grund av bristfälliga data men konstaterade att olanzapin gav stegring av kolesterol i två kontrollerade studier (25). Aripiprazol och olanzapin gav inte insulinresistens i högre frekvens än placebo och det sågs inga skillnader mellan SGA i en systematisk metaanalys av studier på barn och unga under 24 års ålder (13). I en annan metaanalys av studier på barn och unga noterades signifikant stegring av fasteblodsocker för risperidon och olanzapin men inte för övriga SGA (14). I en annan systematisk översikt avstod man från metaanalys på grund av begränsade data, men noterade att olanzapin uppvisat stegring i fasteblodsocker (25). En helt aktuell systematisk översikt av risk för diabetes hos neuroleptikabehandlade barn och ungdomar konstaterade att begränsade data indikerar högst risk för tidiga störningar i glukosmetabolismen med olanzapin följt av quetiapin, aripiprazol och risperidon. Man uppskattade också att risken för typ 2-diabetes var ökad jämfört med både psykiatriska kontroller och i än högre grad jämfört med friska kontroller (28). I en kanadensisk systematisk översikt angavs att samtliga SGA inklusive ziprasidon bör föranleda monitorering avseende viktökning (17). Vikten ska kontrolleras redan efter fyra och åtta veckor parallellt med kontinuerlig dialog om kost och levnadsvanor. För metabola parametrar angav den kanadensiska översikten på lipidsidan att monitorering av kolesterol, LDL (low density lipoprotein) och triglycerider i samband med behandling med olanzapin, klozapin, quetiapin och aripiprazol har starkt stöd medan stödet för kontroller i samband med risperidon-behandling är starkt enbart för triglycerider. För ziprasidon saknas stöd för kontroller. Man konkluderade vidare att monitorering av fasteblodsocker har starkt stöd för samtliga SGA undantaget ziprasidon, medan mätning av insulin har starkt stöd enbart för olanzapin och inget stöd för aripiprazol och ziprasidon (17). De Hert och medarbetare anger gränsvärden för barn och ungdomar för totalkolesterol på > 5,17 mmol/l, för LDL på > 3,36 mmol/l, för triglycerider på > 1,24 mmol/l och för HDL (high density lipoprotein) på < 0,91 mmol/l medan fasteblodsocker > 5,55 mmol/l indikerar prediabetes (26). Handläggning av metabola biverkningar All insättning av neuroleptika ska föregås av livsstilsråd avseende kost och fysisk aktivitet (29). Livsstilsråd bör upprepas åtminstone varje år. Man bör, i samband med medicinering med neuroleptika, vara restriktiv med söta drycker och här inkluderas inte bara läsk utan också juice och mjölk. För barn och ungdomar är viktökning på mer än 5 % de tre första månaderna kliniskt betydelsefull och därefter anses gränsvärdet för åtgärd vara en ökning med 0,5 standardavvikelser från det egna utgångsvärdet i åldersnormerat BMI. Snabb viktökning tidigt i behandlingen predicerar större viktuppgång. Metabol påverkan visar sig oftast relativt snart efter nyinsättning eller byte av neuroleptika, varför kontroller bör vara tätare initialt efter nyinsättning och byte (29). Vid påtaglig viktökning eller metabola avvikelser som inte svarar på livsstilsråd ska dosreduktion, utsättning eller byte till mindre viktökande preparat övervägas (26). Om livsstilråd inte ger önskad effekt och byte eller utsättning är direkt olämpligt ur psykiatriskt perspektiv kan tillägg med läkemedel som kan motverka viktökningen övervägas (26). En systematisk översikt fann begränsat stöd för tillägg av metformin för att begränsa SGA-inducerad viktökning. Evidensen bedömdes vara svag till följd av heterogena studier och korta uppföljningstider. Metformin lyfts fram som det första alternativet trots att förskrivning sker off label, men även topiramat har visst stöd och kan övervägas (30). Metformin tolereras genomgående väl vid intag i samband med måltid (för att minska risken för illamående) medan topiramat riskerar ge psykiatriska biverkningar. All insättning av neuroleptika ska föregås av livsstilsråd avseende kost och fysisk aktivitet Vår rekommendation är att fastevärden (fasta från klockan 22 föregående dag) bör tas för glukos, kolesterol, LDL, HDL och triglycerider som utgångsvärden, efter tre månader, efter sex månader och sedan varje halvår. Vid förhöjt fasteblodsocker bör en oral glukosbelastning genomföras (30). Vår bedömning är att ziprasidon kan undantas från provtagning och att man även för övriga neuroleptika kan avstå från mätning av seruminsulin. Denna analys är dyrare, tekniskt osäkrare och den allvarliga biverkningsbilden som ofta ses vid olanzapin-behandling bör kunna fångas upp med de övriga metabola parametrarna och särskilt med viktökning. Mätning av seruminsulin kan göras vid ökning av åldersnormerat BMI med mer än 0,5 standardavvikelser och vid upprepade fasteglukosvärden över 5,6 mmol/l. En enklare men kanske bättre indikator på ökad risk för metabolt syndrom är midjemåttet, som bör kontrolleras samtidigt med vägning. En kanadensisk systematisk översikt angav starkt stöd för monitorering av midjemåttet för de flesta SGA medan stödet vid ziprasidon och klozapin endast var svagt (17). Referensvärden är åldersnormerade och finns på International Diabetes Federations (IDF) webbplats INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

7 Faktaruta 1. Rekommendationer för handläggning vid metabola biverkningar. 1. Livsstilsråd avseende kost och fysisk aktivitet vid behandlingsstart. I synnerhet bör söta drycker undvikas. Sjuksköterska, eventuellt i samarbete med dietist, följer upp och utvärderar. 2. Vid viktökning > 5 % de tre första månaderna, vid ökning med 0,5 standardavvikelser av åldersnormerat BMI eller vid metabola avvikelser övervägs: A. Utsättning eller dossänkning B. Preparat med lägre risk för metabol påverkan C. Tillägg av metformin 850 mg 2 gånger dagligen vid huvudmål D. Topiramat i sällsynta fall, ger ofta kognitiva biverkningar. 3. Om fasteglukos > 5,6 mmol/l vid två tillfällen bör HbA1c och seruminsulin kontrolleras och kontakt tas med barnläkare för ställningstagande till oral glukostoleranstest. Om fasteglukos > 7 mmol/l vid två tillfällen (diabetes) tas kontakt med barnläkare. Faktaruta 1 ger förslag till åtgärder vid metabola biverkningar. Vid avvikelser i metabola parametrar trots åtgärder bör barnläkare konsulteras. Tobaksrökning Tobaksrökning bidrar till ökad risk för långsiktiga komplikationer vid metabola störningar av neuroleptika. Rökstopp har en hög prioritet, i synnerhet hos individer med andra riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdom (29). Vår rekommendation är att tobaksvanor noga kontrolleras före behandlingsstart och att motivation till och stöd för rökstopp ständigt hålls aktuellt vid utvärdering av behandlingen. Observera att rökning har en kraftigt inducerande effekt på eliminationen av olanzapin och klozapin. Hos patienter som slutar (eller börjar) röka under pågående behandling med dessa läkemedel måste man ha beredskap för att dosen kan behöva justeras. Sedation Trötthet och sedation dagtid är vanligt, i synnerhet vid högre doser av neuroleptika. Den är mest markant i inledningsskedet varefter tolerans vanligen utvecklas, och sedation är sällan besvärande vid långtidsuppföljning (31). I en översikt av barn och unga upp till 24 år fann man måttligt stöd för att risperidon och ziprasidon gav sedation, svagt stöd för att aripiprazol gav sedation men inget stöd för att olanzapin eller quetiapin gav sedation. Man såg heller inga skillnader mellan olika SGA eller mellan SGA och FGA (1). Avsaknad av signifikant sedation för olanzapin och quetiapin är överraskande utifrån klinisk erfarenhet och motsades av studier för godkännande av läkemedlen och av en metaanalys av studier på barn och ungdomar upp till 18 år, som påvisade en signifikant ökad sedation jämfört med placebo för samtliga SGA (14). Klozapin gav en särskilt hög risk men konfidensintervallet var mycket brett. Handläggning av sedation Monitorering av sedation bör ingå i varje uppföljning av biverkningar av neuroleptika. För preparat med kort halveringstid såsom quetiapin med 8 timmar och klozapin med 14 timmar kan den sederande effekten användas för god sömn om hela dosen intas på kvällen. Dagtröttheten kan då begränsas till första timmen eller förmiddagen och skolgången kan istället förläggas något senare på dagen. Sedation är tydligt dosberoende och dosreduktion kan försiktigt provas om sedationen är ett hinder för skolarbete. Tobaksvanor kontrolleras noga före behandlingsstart Hyperprolaktinemi Prolaktinutsöndring från hypofysen bromsas av dopaminreceptoraktivitet och denna broms reduceras av dopaminantagonister. Prolaktinstegring påverkar könshormonerna follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH), vilket kan ge försenad pubertet och ogynnsamma långtidseffekter på bentätheten. Prolaktinstegring spelar störst roll för tonåringar efter puberteten och kan även ge nedsatt sexuell lust, oregelbunden eller utebliven mens, bröstkörteltillväxt, galaktorré och ökad behåring. Prolaktinstegring ses som biverkan av alla FGA och av flertalet SGA, men stegringen brukar ibland avklinga spontant (31). I en översikt bland barn och unga upp till 24 år fann man måttlig evidens för att aripiprazol ger mindre medan olanzapin ger större prolaktinstegring jämfört med placebo. Risperidon ger mer prolaktinstegring jämfört med placebo, dock med svag evidens på grund av heterogenitet mellan studier. Quetiapin skiljde sig inte från placebo. I jämförelser mellan SGA fann man måttligt stöd för att risperidon är sämre än olanzapin som i sin tur är sämre än klozapin avseende risken för prolaktinstegring. FGA skiljde sig inte från risperidon eller olanzapin (13). I en metaanalys av studier på barn och ungdomar fann man att risken för prolaktinstegring var högst för risperidon följt av olanzapin och ziprasidon, men obefintlig för quetiapin och aripiprazol (14). Aripiprazol tenderar att sänka prolaktinvärdet (31) via sin agonisteffekt på D 2 -receptorn, men effekten bedöms inte vara kliniskt relevant. De Hert beskrev även att paliperidon ger en uttalad prolaktinstegring men inte klozapin (26). Man har inte kunnat definiera vilka prolaktinnivåer som krävs för att framkalla prolaktinrelaterade biverkningar (2), troligen till följd av individuella variationer i känslighet för prolaktin. En kanadensisk systematisk översikt angav starkt stöd för monitorering av prolaktin vid behandling med risperidon och olanzapin och svagt stöd vid behandling med ziprasidon. Man påpekar att prolaktins endokrina effekter är breda och att även asymtomatisk hyperprolaktinemi exempelvis hos barn före pubertet skulle kunna ge störningar, även om data idag saknas. Man manar därför till att använda lägsta effektiva dos (17). Monitorering ska innefatta frågor om mensrubbning, galaktorré, gynekomasti, sexuell funktion och pubertetsutveckling (26). Den mest sensitiva markören torde vara mensrubbning hos flickor och erektionssvårigheter hos pojkar. Om dessa biverkningar uppkommer bör serumprolaktin kontrolleras. Besvären kan även bero på graviditet eller vid särskilt höga nivåer av prolaktin bero på tumör. 50 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

8 Tabell V. Åtgärder vid prolaktinrelaterade biverkningar. Prolaktinrelaterade biverkningar Mensrubbning, erektil dysfunktion, gynekomasti, galaktorré, hirsutism Åtgärd Dossänkning Vid osäkerhet verifiera med s-prolaktin (fastande morgonvärde) Byte till aripiprazol/quetiapin/klozapin Tillägg av aripiprazol 5 mg Kontakta barnläkare vid kvarstående besvär och särskilt om tumör misstänks Handläggning av hyperprolaktinemi Vår rekommendation är att prolaktinrelaterade biverkningar alltid ska monitoreras. Serumnivån av prolaktin kan analyseras när biverkan konstaterats men inte som utgångsvärde. Ett måttligt förhöjt serumprolaktin indikerar biverkan av neuroleptika medan att skyhögt värde kan indikera nydebuterad tumör, som producerar prolaktin. Första åtgärd är dosreduktion och exspektans. I andra hand bör man överväga byte till aripiprazol, quetiapin eller klozapin. Om terapibyte inte är möjligt eller önskvärt är en klinisk observation att tillägg av en liten dos aripiprazol normaliserar prolaktinnivåer. Mätning av serumprolaktin tillför i dagsläget inte så mycket utöver den kliniska bedömningen på grund av interindividuella variationer. Tabell V ger förslag till åtgärder vid prolaktinrelaterade biverkningar. Hjärtbiverkningar Samtliga FGA och SGA kan ge förlängd QTc-tid och därmed risk för ventrikulär arytmi. Risken är större hos vuxna än hos barn (4). En metaanalys av studier på QTc-påverkan bland barn och ungdomar visade att risperidon ger en något förlängd och ziprasidon en tydligt förlängd QTc-tid, medan aripiprazol ger en kortare QTc-tid. När man analyserade andel av patienter som antingen fått en klinisk signifikant stegring av QTc-tiden eller där den hamnat över nivån för arytmirisk på 500 ms framkom inte några signifikanta skillnader mellan substanser. Man hittade dock endast en patient av 500 behandlade med ziprasidon med QTc-tid > 500 ms. I mycket stora studier på vuxna behandlade med ziprasidon eller olanzapin med uppföljning över ett år har man inte kunnat påvisa ökad risk för mortalitet i allmänhet eller hjärtrelaterad mortalitet. Risken bedöms liten hos unga, friska personer (32). Man bör före insättning efterhöra förekomst av ärftlighet för förlängt QTc-syndrom eller plötslig död före 40 års ålder, om tidigare EKG visat QTc-tid > 500 ms, om det förekommer palpitationer i vila eller svimning vid ansträngning. Barnläkare bör i dessa fall konsulteras och val av läkemedel påverkas om risk bedöms föreligga. Det kan uppstå ökad risk om annan samtidig medicinering också förlänger QTc-tid, exempelvis citalopram eller escitalopram. Kombination med ziprasidon ska undvikas. Blodtryck Förhöjt blodtryck är en riskfaktor för det metabola syndromet och kan orsakas av viktuppgång (29). En kanadensisk systematisk översikt angav starkt stöd för monitorering av blodtryck vid behandling med olanzapin, quetiapin och risperidon men enbart svagt stöd vid behandling med övriga SGA (17). Vår rekommendation är att blodtryck kontrolleras före behandlingsstart, efter tre månader och sedan halvårsvis för samtliga neuroleptika. Leverpåverkan En översikt beskriver att hepatotoxicitet förekommer men är sällsynt och kopplas ibland till viktökning, förhöjda leverenzymer och fettinfiltrat (4). Det är vanligare med mild leverenzymstegring utan klinisk betydelse. I klinisk praxis brukar mild stegring avse upp till tre gånger högre värde än referensintervallets övre gräns. En kanadensisk översikt beskriver tydlig stegring av ASAT (aspartataminotransferas) och ALAT (alaninaminotransferas) vid behandling med olanzapin, vilket stödjer att man bör monitorera före och under behandling med olanzapin (17). Stödet i litteraturen för monitorering vid behandling med andra SGA är svagt, men svenska barnhepatologer förordar att leverenzymer kontrolleras under det första halvåret vid behandling med alla neuroleptika. Vid olanzapin-behandling bör kontroll ske halvårsvis under hela behandlingstiden. Vid värden tre gånger referensintervallets övre gräns rekommenderas kontakt med barnläkare. Malignt neuroleptikasyndrom Malignt neuroleptikasyndrom (MNS) är en ovanlig men potentiellt livshotande biverkan som kräver intensivvård. Symtomen är muskelrigiditet, förhöjd kroppstemperatur, autonom dysfunktion och medvetandepåverkan. Förhöjd risk ses vid insättning av neuroleptika och vid snabb dosökning, manligt kön, cerebrala lesioner, dehydrering, kokainmissbruk och katatoni. En översikt bland unga med NMS visade att NMS nästan alltid inträffat inom 30 dagar från behandlingsstart (4). Behandlingen innefattar, utöver utsättning av neuroleptika, intensivvård med vätsketillförsel, bensodiazepiner, bromokriptin, dantrolen och eventuellt elektrokonvulsiv behandling (ECT). En retrospektiv studie beskriver 20 fallrapporter med barn och ungdomar som behandlats med SGA (33). De flesta var pojkar, hade fått medicinändring under föregående vecka och hälften stod på två SGA samt hade haft EPS-besvär. Alla tillfrisknade. Det är viktigt att informera om och vara lyhörd för plötslig försämring med autonom dysfunktion och kanske feber efter insättning eller dosökning av neuroleptika. Substansspecifika biverkningar Klozapin kräver särskilda kontroller, förutom av blodbild även avseende hjärtbiverkan med EKG inför behandling och efter sex veckor. Kardiomyopati och myokardit har rapporterats vid klozapin-behandling där myokarditrisken verkar INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

9 högre under de två första månaderna. Patienten bör i samband med behandlingsstart informeras om att söka akutvård vid plötsligt nedsatt kondition, trötthet, andningssvårigheter eller bröstsmärta, samt vid tecken på infektion. Klozapin kan ge agranulocytos och särskilda kontroller avseende blodceller görs varje vecka under de 18 första veckorna och därefter månatligen. Risken för neutropeni är ökad hos pojkar, hos barn jämfört med vuxna samt hos individer med afrikansk och asiatisk etnicitet. Dessa riskfaktorer överensstämmer med riskfaktorerna för habituell benign neutropeni. De flesta ungdomar med habituell mild till måttlig benign neutropeni kan fortsätta behandlingen med klozapin, vid behov i samråd med barnhematolog. Man bör vara mycket noggrann i nytta/risk-bedömningen för att inte i onödan exkludera svårt sjuka ungdomar från avgörande behandling. Blodceller behöver också kontrolleras vid influensaliknande symtom, vilket kan vara tecken på neutropen sepsis. Vid hypersalivation kan ögondroppe med atropin läggas under tungan till natten. Detta är en off label-användning samt ger en dålig smak, vilket begränsar användningen. Ortostatism kan lindras genom att dricka mycket vatten och vara försiktig vid uppresning. Förstoppning kan behandlas med laxerande medel, till exempel laktulos. Takykardi och palpitationer kan behandlas med propranolol. Litium kan öka antalet vita blodkroppar och kan någon gång övervägas om lågt antal vita blodkroppar trots provtagning på eftermiddag och efter normal fysisk aktivitet hindrar behandlingsförsök med klozapin. Vid uppkomst av kramper kan antiepileptika behövas, varvid annat antiepileptikum än karbamazepin bör väljas på grund av risk för agranulocytos. Dostitrering sker långsamt med en startdos på 12,5 mg klozapin till natten, därefter 25 mg till natten i tre dagar följt av dosökningar med 25 mg var tredje dag upp till måldos på vanligen 300 till 500 mg, varav största delen ges till natten. En serumkoncentration av klozapin bör tas främst för att försäkra sig om att terapeutisk koncentration uppnåtts. Faktaruta 2 ger en översikt över den särskilda monitorering som krävs vid behandling med klozapin. Vid behandling med quetiapin har lägre nivåer av sköldkörtelhormon visats. Tyreoideastimulerande hormon (TSH) kontrolleras därför innan insättning och därefter halvårsvis. Vid avvikande TSH tas nytt TSH-prov samt tyroxin (T4) och vid behov tas kontakt med barnläkare. Quetiapin har i djurstudier visat risk för katarakt och för människa finns fallrapporter avseende detta. Laties och medarbetare jämförde risperidon och quetiapin och såg ingen kliniskt signifikant riskökning för katarakt hos dem som behandlats med quetiapin (34). Konklusion Neuroleptika är effektiva vid flera allvarliga psykiatriska syndrom hos barn och ungdomar och utgör ibland en nödvändig behandling. Barn och ungdomar är mer känsliga för biverkningar än vuxna. Metabola störningar är vanliga och tidig viktuppgång indikerar särskilt stor risk, men även endokrina och motoriska biverkningar ses ofta. Samtliga neuroleptika har brister i dokumentation avseende långtidsbiverkningar hos barn och ungdomar. Behandlingsindikationen bör noggrant övervägas. Behandlingen ska kontinuerligt utvärderas avseende effekt och biverkningar samt möjliga läkemedelsinteraktioner. Faktaruta 2. Monitorering vid behandling med klozapin. 1. Blodbild veckovis i arton veckor, därefter månatligen samt akut vid influensaliknande symtom. Gränsvärden finns angivna i produktresumé/fass. Samråd med barnhematolog vid samtidig habituell/ etnisk benign neutropeni. 2. EKG inför behandling och efter sex veckor samt vid misstanke om myokardit eller kardiomyopati (ihållande takykardi, arytmier, bröstsmärta, oförklarlig trötthet eller dyspné särskilt under de första två månaderna), varvid omedelbar kontakt med barnläkare tas. 3. Koncentrationsmätning efter sex veckor av s-klozapin. 4. Efterfråga vanliga biverkningar specifika för klozapin, såsom förstoppning och hypersalivation. 5. Utöver detta samma uppföljning som för övriga neuroleptika. Referenser 1. Seida JC, et al. AHRQ comparative effectiveness reviews. First- and second-generation antipsychotics for children and young adults Correll CU. Assessing and maximizing the safety and tolerability of antipsychotics used in the treatment of children and adolescents. J Clin Psychiatry. 2008;69 Suppl 4: Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The Positie and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizoprenia. Schizophernia Bulletin. 1987;13(2): Ben Amor L. Antipsychotics in pediatric and adolescent patients: a review of comparative safety data. J Affect Disord. 2012;138:S Srisurapanont M, et al. Efficacy and safety of aripiprazole augmentation of clozapine in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomized-controlled trials. J Psychiatr Res. 2015;62: NHS, Guidelines for antipsychotic medication switches, Foundation Trust, Editor Buckley PF, Correll CU. Strategies for dosing and switching antipsychotics for optimal clinical management. J Clin Psychiatry. 2008;69 Suppl 1: SFINX. April Webbadress: 9. Whitney Z, et al. Therapeutic drug levels of second generation antipsychotics in youth: a systematic review. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2015;25(3): Hiemke C, et al. AGNP consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in psychiatry: update Pharmacopsychiatry. 2011;44(6): eepers GA, Clappison VJ, Casey DE. Initial anticholinergic prophylaxis for neuroleptic-induced extrapyramidal syndromes. Arch Gen Psychiatry. 1983;40(10): Laita P, et al. Antipsychotic-related abnormal involuntary movements and metabolic and endocrine side effects in children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2007;17(4): Seida JC, et al. Antipsychotics for children and young adults: a comparative effectiveness review. Pediatrics. 2012;129(3):e Cohen D, et al. Adverse effects of second-generation antipsychotics in children and adolescents: a Bayesian meta-analysis. J Clin Psychopharmacol. 2012;32(3): Pringsheim T, et al. Neurological complications of second generation antipsychotic use in children: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Movement Disorders. 2011;26:S Correll CU, Kane JM. One-year incidence rates of tardive dyskinesia in children and adolescents treated with second-generation antipsychotics: a systematic review. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2007;17(5): Pringsheim T, et al. Evidence-based recommendations for monitoring safety of second generation antipsychotics in children and youth. J Can Acad Child Adolesc Psychiatry. 2011;20(3): National Institute of Mental Health. Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS). Psychopharmacol Bull. 1985: INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

10 19. Knol W, et al. Systematic evaluation of rating scales for drug-induced parkinsonism and recommendations for future research. J Clin Psychopharmacol. 2010;30(1): Pringsheim T, et al. Treatment recommendations for extrapyramidal side effects associated with second-generation antipsychotic use in children and youth. Paediatr Child Health. 2011;16(9): International Diabetes Federation. IDF definition of metabolic syndrome in children and adolescents. Kontrollerad april Webbadress: Cook S, et al. Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescents: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey, Arch Pediatr Adolesc Med. 2003;157(8): Viner RM, et al. Prevalence of the insulin resistance syndrome in obesity. Arch Dis Child. 2005;90(1): Norman M. Ny svensk standard ger värden för blodtryck hos barn. Läkartidningen. 2015;112:DERH. 25. Almandil NB, et al. Weight gain and other metabolic adverse effects associated with atypical antipsychotic treatment of children and adolescents: a systematic review and meta-analysis. Paediatr Drugs. 2013;15(2): De Hert M, et al, Metabolic and endocrine adverse effects of secondgeneration antipsychotics in children and adolescents: A systematic review of randomized, placebo controlled trials and guidelines for clinical practice. Eur Psychiatry. 2011;26(3): Stafford MR, et al. Efficacy and safety of pharmacological and psychological interventions for the treatment of psychosis and schizophrenia in children, adolescents and young adults: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(2):e Galling B, Correll CU. Do antipsychotics increase diabetes risk in children and adolescents? Expert Opin Drug Saf. 2015;14(2): Gothefors D, et al. Swedish clinical guidelines--prevention and management of metabolic risk in patients with severe psychiatric disorders. Nord J Psychiatry. 2010;64(5): Martinez-Ortega JM, et al. Weight gain and increase of body mass index among children and adolescents treated with antipsychotics: a critical review. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2013;22(8): Correll CU. Antipsychotic use in children and adolescents: minimizing adverse effects to maximize outcomes. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2008;47(1): Jensen KG, et al. Corrected QT changes during antipsychotic treatment of children and adolescents: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2015;54(1): Croarkin PE, Emslie GJ, Mayes TL. Neuroleptic malignant syndrome associated with atypical antipsychotics in pediatric patients: a review of published cases. J Clin Psychiatry. 2008;69(7): Laties AM, et al. Cataractogenic potential of quetiapine versus risperidone in the long-term treatment of patients with schizophrenia or schizoaffective disorder: a randomized, open-label, ophthalmologistmasked, flexible-dose, non-inferiority trial. J Psychopharmacol. 2015;29(1): Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4: