Kadmium 1 (8) Z Alasadi, P Andersson, A Dahlqvist, L Hasselberg, K Ivars, E Levin, A Ravell-Jensen, E Zettersten

Transkript

1 Kadmium Z Alasadi, P Andersson, A Dahlqvist, L Hasselberg, K Ivars, E Levin, A Ravell-Jensen, E Zettersten Introduktion Kadmium är en metall som hör till grupp 12 i det periodiska systemet. Till samma grupp hör även zink och kvicksilver. Det kemiska tecknet för kadmium är Cd och dess atomnummer är 48. Metallen upptäcktes år 1817 av den tyske läkaren, botanisten och kemisten Friedrich Stromeyer som en förorening i ett farmakologiskt preparat av zinkkarbonat. (1) Metallen är mjuk, silvervit och smidbar. I naturen förekommer kadmium som en blandning av åtta stabila isotoper. Kadmiums smält- och kokpunkter är höga; 321 o C respektive 765 o C. Temperaturer över kadmiums kokpunkt gör att metallen förångas till en gul, giftig gas som består av kadmiumatomer. När metallen brinner vid uppvärmning i luft bildas kadmiumoxid. I vanlig rumstemperatur är kadmium stabil mot oxidation i torr luft, men i fuktig luft täcks den av ett tunt oxidskikt, vilket kan lösas i salpetersyra, saltsyra och svavelsyra. För att fälla ut metallen ur dess saltlösningar kan aluminium- eller zinkpulver användas. Både metallen, särskilt i finfördelad form, dess ånga samt dess salter är mycket giftiga. (1) Kadmium utvinns som biprodukt vid framställning av zink-, koppar- och blymalm. Metallen erhålls i huvudsak ur de rökgaser som bildas då zink-, koppar- och blymineraler upphettas. En viktig källa för framställning av kadmium är återvinning av metallen ur nickelkadmiumbatterier, kadmium-tennlegeringar och kadmiumhaltiga färgpigment. (1) Användningen av kadmium har varierat beroende på tekniska, ekonomiska och miljömässiga faktorer. Kadmium ger ett bra korrosionsskydd och har flera olika användningsområden: ytbehandling (s.k. kadmiering), framställning av nickel-kadmiumceller, färgpigment, stabilisatorer för plaster och legeringar. Bil- och flygplansindustrin har varit särskilt stora användare av kadmierade konstruktionsdetaljer. Dess formbarhet och låga friktion är samtidigt till nytta för vissa användningar, exempelvis i gängade detaljer. Kadmium absorberar effektivt termiska neutroner och har därför också använts för kontrollstavar i kärnkraftverk. (1) År 1982 blev det i Sverige förbjudet att använda kadmium och dess föreningar som stabilisatorer för plaster, som färgämnen och för ytbehandling. Användningen av kadmium har därför minskat kraftigt. (1) Kadmium finns i vår bergmalm främst i associering med zink, men även med koppar och bly. (2) Kadmium anses vara ett av de mest toxiska ämnena i miljön till följd av dess breda organpåverkan och långa halveringstid på ungefär 30 år. (3) Kadmiums extremt låga eliminationshastighet beror på brist på en aktiv biokemisk eliminationsmekanism, tillsammans med renal reabsorption. (4) Exponering Spridningen i vår miljö har gett en exponering av våra kroppar. Denna sker delvis genom kadmiums ackumulering i föda, såsom spannmål, lever, njure, ostron, musslor och champinjoner. Den största faktorn är dock tobaksrök. Tobaksplantan anrikar kadmium mycket effektivt, vilket leder till att en rökare får i sig dubbelt så mycket av kadmium som en ickerökare. Detta ackumuleras sedan i framförallt njurcortex och lever, men även i andra organ. (2,5) 1 (8)

2 Absorption och metabolism Absorptionen av kadmium sker genom luftvägar, samt mag- och tarmkanalen. Vid bristfälligt intag av kalcium, järn, zink, koppar och/eller protein ökar absorptionen av kadmium från 5 % till 20 % i mag- tarmkanalen, Upptaget i lungorna är nästan 50 %. (6) Kadmium tas upp i mag- och tarmkanalen via DMT1-transporten tillsammans med flera andra metaller, framförallt järn. Ett ökat uttryck av DMT1-transportern ger en högre möjlighet att absorbera både järn och kadmium, vilket förklarar att anemiska individer eller personer med små järnlager har ökad mängd kadmium i kroppen. (6) Kadmium tas även upp via kalciumkanaler och fungerar som en antagonist för kalcium. Vid kalciumbrist hos försöksdjur har man noterat ett ökat upptag av kadmium via magtarmkanalen. Mängden upptag av kadmium via kalciumkanaler och DMT1 är också beroenden av mängden metallothionein intracellulärt, som effektivt kan binda upp kadmium (se nedan). I senare studier har man även kunnat påvisa en koppling mellan upptaget av mangan och kadmium, och man tror att de delar en gemensam upptagsmekanism, men det är oklart hur detta sker. (6) Kadmium cirkulerar i blodet bundet till erytrocyter eller albumin. (3) I levern inducerar det och binder till metallothionein, ett cystein-innehållande protein som kan koncentrera kadmium upp till gånger. Med tiden utsöndras metallothionein-kadmiumkomplexet från levern och ackumuleras i njuren, men även till viss del i ben, pancreas, binjurar och placenta. Metallothionein kan också oxidera fria radikaler, och har således liknande funktion som glutation. (6) Mekanismer Mekanismerna hos kadmiums toxicitet är otillräckligt klarlagda, men känt är att kadmium binder till mitokondrier, och kan inhibera både cellandning och oxidativ fosforylering redan vid låga koncentrationer. Detta kan fullständigt inhibera fosforyleringen av vitamin D i njurparenkymet. (6) Cellskada orsakas dels av att kadmium binder till sulfhydrylgrupper i vävnader, dels av produktion av lipidperoxider, och dels av uttömning av glutation, som svar på oxidativ stress. Kadmium har också en väldigt hög affinitet för glutation, och de två ämnena kan bilda komplex som utsöndras i gallan. (6) Kadmiums förmåga att generera fria radikaler orsakar också ett uttryck av inflammatoriska cytokiner och kemokiner, oxidation av nucleic acids, förändringar av DNArepareringsmekanismer, vilket slutligen orsakar celldöd och/eller de mutagena förändringar som ses i kadmium-inducerad cancer. (6) Kadmium och sjukdomar Kadmium är klassificerat som en grupp 1-ämne human carcinogen, vilket innebär att tillräckliga bevis för carcinogenes har hittats både hos människor och hos djur. Yrkes- och miljörelaterad exponering har visats öka risken för både lung- och njurcancer. Sambanden mellan kadmiumexponering och cancer i prostata, bröst, testiklar och urinblåsa är hos människor osäkra eller tveksamma. Långvarig inhalationsexponering kan ge obstruktiv lungsjukdom med emfysem. Akut lungskada efter exponering för höga halter kadmium yttrar sig som en kemisk pneumoni, och i svåra fall lungödem. (9) 2 (8)

3 Kadmium och rökning Kadmium finns naturligt i tobaksplantan, och den kan koncentrera kadmium oberoende av kadmiumkoncentrationen i jordmånen. Kadmiumoxid som bildas av brinnande cigaretter har en hög biotillgänglighet, och rökare absorberar 1-2 mikrogram kadmium per paket cigaretter. Cirka 10 % av inhalerad kadmiumoxid lagras i lungorna, och ytterligare % absorberas till systemcirkulationen. Rökare har 4-5 gånger högre blodkadmiumkoncentration och 2-3 gånger så mycket kadmium i njurarna än vad icke-rökare har. (4) Möjliga behandlingar Metallothioneinsyntes induceras av metaller, bl.a. kadmium, kvicksilver, koppar, guld, vismut och, med kraftigast svar, zink. Låga halter av zinktillförsel har visat sig i djurstudier kunna inducera metallothioneinproduktion och således skydda mot akut kadmiuminducerad hepatotoxicitet. (3) Alpha-Lipoic Acid (omega-3) injicerat i kadmiumexponerade mus-hepatocyter har visat sig kunna skydda cellerna mot kadmiumskada, däribland membranskada, lipidperoxidation och uttömning av intracellulärt glutation. Dock är metoden effektiv endast vid lågt kadmiumexponering och höga koncentrationer omega-3. (3) Selen och kadmium bildar komplex, och selens förmåga att minska vävnaders kadmiumbörda har påvisats i flera djurstudier. Hos möss med en diet med normalt selenomethionein/natriuminnehåll har kroppens retention av kadmium minskat till mindre än hälften av retentionen hos de möss med en diet låg på selen. Selen supplementation har visats ha en gynnsam effekt i akut kadmiumförgiftning. Selen verkar också synergera med andra antioxidanter. Givet tillsammans med vitamin E och glutation hos möss, inhiberades kadmiumupptaget väsentligt. (3) Eftersom kadmium-metallothioneinkomplexen lagras intracellulärt, har vanliga kelatkomplexbildare liten, eller ingen effekt. DMSA (dimercaptosuccinic acid) har ingen effekt intracellulärt och DMPS (2,3-dimercapto-1-propanesulfonic acid) har begränsad förmåga att ta sig in i cellen. Däremot har en kombination av DMPS och methionine (en glutation precursor) i djurstudier visats ha god effekt i att eliminera kadmium från lever, njure och hjärna. Även DMPS-acetylcysteinkombinationer har visat sig i djurstudier vara relativt effektiva, även om kadmiumet tycks mobiliseras mer till njurarna än DMPS/Methioninekombinationen. (3) Njurskador Huruvida kadmium orsakar skador eller inte är beroende av dess mängd och durationstid i kroppen, och är då associerat med renal tubulär cellsdysfunktion, osteomalaci med osteoporos, hyperkaciuri, njursten, mm. (8) I proximala tubuli reabsorberas kadmiumkomplex bildade i levern, vilket förklarar anrikningen av kadmium i proximala tubuli. Kroppens normala eliminationsväg för kadmium är utsöndring i urinen av tubuliceller. Det gör att den biologiska halveringstiden för kadmium är mycket lång, ca 30 år. (9) Njurskadan utgörs huvudsaklingen av en proximal tubulär celldysfunktion som resulterar i tubulär lågmolekylär (t.ex. beta2-mikroglobulin, retinolbindande protein och alfa1- mikroglobulin) proteinuri. Om den tubulära skadan är långt framskriden kan aminosyror, fosfat, glukos och kalcium utsöndras, vilket kan resultera i osteomalaci. Tubulär proteinuri, 3 (8)

4 och även lindrig anemi, är första tecknen på kronisk kadmiumförgiftning. (8) När kadmiumkoncentrationen blir tillräckligt stor i de tubulära cellerna uppstår en irreversibel skada. Den kritiska nivån för njurfunktionsstörning är satt till 200 mikrogram/g njurbark. Vid svårare skada påverkas också den glomerulära filtrationen, och slutligen kan uremi uppträda. (10) Njurskadan påverkar kalcium- och fosformetabolismen, vilket kan leda till ökad risk för njursten och andra relaterade sjukdomar. (7) Men varför är njuren ett målorgan för kadmiumackumuleringen? Många faktorer spelar in här, såsom ett stort blodflöde, närvaron av en mängd xenobiotikatransportörer, enzymer, och ämneskoncentrationen under urinproduktionen. En orsak är att kadmium konjugeras med glutation/cystein och leds på så sätt mot njuren. Man har sett förändrade mängder CYP 450 i njuren, och ökad cellulär överkänslighet vid kadmiumackumuleringen. (7) Kadmium utlöser oxidativ stress och förändrar metallhomeostasen, särskilt zinks, vilket kan leda till en ökning av försvarsmekanismerna som involverar induktionen av antioxidantenzymet hemoxygenas-1 (HO-1) och metallbindande proteinet metallothionein (MT) i njuren. Alltså triggar en ackumulering av kadmium värdsvar som medieras av dessa HO-1 och MT i syftet att skydda njuren mot skadlig oxidativ stress. Men kadmium ser samtidigt till att MT degraderas i endolysosomer och därmed släpps kadmium fri för att translokeras i cytosolen, kanske genom att använda järn-, zink- eller koppartransportörer, såsom divalenta metall transportörer (DMT-1). Extracellulärt fritt kadmium translokeras längs apikala och/eller basolaterala proximal tubuli cellmembranen vidare till cytosolen via okända transportmekanismer. Cytosoliskt kadmium genererar reaktiva oxygen species (ROS) vilka depleterar endogent radikala scavengers. ROS skadar även olika transportproteiner, tex Na/K- ATPaser vilka degraderas av proteosomala och endolysosomala proteaser. Kadmium orsakar så småningom mitokondriesvällning och frisättning av cytokrom C. Om reparation inte sker så blir följden apoptos. (7,8) Kadmium uppreglerar P-glykoprotein, vilket anses skydda proximal tubuli celler från kadmiuminducerad apoptos. Därmed interfererar kadmium med olika cellulära händelser, alltifrån apoptosinducerande mekanismer till aktiveringen av cellöverlevnads gener. (7,8) Man har observerat påverkan av njurtubuli hos människor som exponerats för höga doser av kadmium. Njurpåverkan har visats sig som atrofi och lett till tubulär proteinuri. Det har föreslagits av vissa forskare att hög exponering för kadmium kan vara en bidragenade faktor till IgA mesangial glomerulonefrit, som idag är av okänd etiologi. (11) Benskador På 1940-talet kom rapporter om negativa effekter på ben och njurar hos kadmiumexponerade arbetare i Japan kring Jinzu floden i Toyamaområdet. Några år senare upptäckte Japanska utredare något som kom att kallas Itai-itai disease ('itai' är japanska och betyder ung. aj ) vilken karakteriserades av renal sjukdom, samt osteomalaci och osteoporos. Orsaken till namnet var patienternas smärtor i leder och ben. Denna sjukdom blev 1968 officiellt erkänd och konstaterades vara orsakad av kadmiumkontaminerat ris. (12, 13) Kadmium har efter djurförsök och observationer på kadmiumförgiftade människor med renaltubulär skada föreslagits påverka kroppens kalcium- och vitamin D-metabolism på olika sätt. Syntesen av calcitriol och D-vitaminmetabolismen har observerats bli påverkad i vissa studier. Här har en hämning av PTH-stimuleringen vid aktiveringen av D-vitamin i njurceller, eller en reducerad aktiviteten hos njurenzymerna som hydrolyserar calcidiol till calcitriol 4 (8)

5 föreslagits vara orsaken. Vid en in vitro studie observerades minskad mineralisation av osteogena celler vid tillsatts av kadmium samt minskat kollageninnehåll. Denna upptäckt ledde till en teori om att kadmium direkt kunde påverka differentieringen från osteogena celler till osteblaster samt mineralistaionen av osteoblaster. Djurförsök har visat på en ökad osteoklastformation vid kadmiumexponering vilket leder till ökad nedbryning av benmassan. (14) Dessa studier tyder på att en hög exponering för kadmium påverkar kroppens benhomeostas på ett eller flera sätt vilket i slutänden leder till osteoporos och osteomalaci. (14) Hygieniska gränsvärden och biologisk mätning Gränsvärdet för den mängd kadmium som får finnas på en arbetsplats är följande: respirabelt damm 0.005mg/m3, totaldamm 0.02mg/m3. (15) Referensvärdet inom sjukvården är B- kadmium <10nmol/L, U-kadmium <10nmol/L. Kadmium i blod visar exponeringen de närmast föregående veckorna - månaderna. Kadmium i urin speglar kadmiumhalten i njurarna. Metoden för att mäta kadmium i blod och urin kallas flamlös atomabsorptionsspektrometri.(10) Den som sysselsätts i kadmiumarbete måste genomgå regelbundna läkarundersökningar inklusive provtagningar. Om B- Cd är större än 50nmol/L måste anledningen till detta utredas, och om B- Cd överstiger 150 nmol/l måste kadmiumarbetet avbrytas.(16) Njurfunktionstest som kan göras inom yrkesmedicinen för att tidigt upptäcka försämrad tubulär funktion och skada är urinanalys av ß2 mikroglobulin, retinol-bindande protein eller N-acetyl- ß-D-glucosaminidas (NAG; intracellulärt enzym i tubuli). Simultan mätning av Kreatinin och ß2-mikroglobulin ger den så kallade relativa ß2- mikroglobulin clearance vilket är ett mått med hög sensitivitet för försämrad njurfunktion. Detta används för att påvisa dosrespons samband mellan kadmium exponering och njurpåverkan. Specificiteten är dock sämre då ß2 mikroglobulin utsöndringen i urin även går upp vid feber, UVI och vissa andra infektioner. (17) Vissa studier har visat att gränsvärdet för påvisbar njurskada vid U- Cd exponering går vid 3 nmol/nnol kreatinin. Ovanför denna koncentration stiger njurpåverkan med en dos- respons relation. Då kapaciteten successivt sjunker vid högre ålder är äldre särskilt känsliga för exponering av njurtoxiska ämnen som kadmium. (17) 5 (8)

6 Hur skulle vi utforma en studie? Inledning På ett inslag i aktuellt 21 den 13/11-06 togs ett fall upp om kadmiumexponering vid en batterifabrik i Kina. Arbetarna vid fabriken hade under en längre tid verkat i en miljö där kadmiumdamm färgade näsborrar och naglar röda. Fabriksverksamheten blev senare nedlagd men hälsoeffekterna av exponering kvarstår att utredas. Hypotes Efter en kadmiumexponering kommer kvinnorna i den Kinesiska Gold Peak fabriken att löpa en ökad risk för olika typer av cancer. (18) Vår hypotes är att lungcancer, njurcancer, pancreascancer, binjurecancer, hypofyscancer och levercancer, kommer att vara mer frekventa, baserat på att dessa är målorganen för kadmium hos gnagare. (19) Prostatacancer faller naturligtvis bort då studien bara innefattar kvinnor. Val av studiedesign Vi väljer att göra en prospektiv kohortstudie av kvinnorna som jobbat vid fabriken och därmed varit exponerade för höga halter kadmium i form av damm. Vi väljer en kohortstudie för att kunna undersöka flera möjliga utfall av en exponering. Situationen med kvinnorna på GP fabriken är ett unikt tillfälle att starta en kohortstudie som studerar en långvarig kadmiumexponering och dess carcinogenes. Ett alternativt studieupplägg skulle kunna vara att vänta några decennier och sedan göra en fall-kontrollstudie. Vi skulle då identifiera kvinnor med olika typer av cancer och sedan undersöker deras exponering för kadmium. Fördelarna med en kohortstudie är att vi kan följa kvinnorna i realtid och har därmed möjlighet att samla in all relevant data angående utvecklingen av cancer. Vi får därmed en större mängd data vilket ger studien större trovärdighet. Nackdelen med att göra en kohortstudie är att det kommer att bli kostsamt och ta lång tid. Nackdelen med att göra en fall-kontrollstudie är att vi skulle behöva definiera varje sjukdom/typ av cancer för sig och sedan göra en studie utifrån det. Detta skulle leda till att vi skulle missa oväntade utfall som vi på förhand inte kunde identifiera. Vi har dessutom en ökad risk för recall-bias. Exponerade gruppen 400 kvinnliga arbetare som jobbat eller jobbar på GP fabriken och ligger över vårt valda gränsvärde för kadmium vid studiens start. Vi väljer ett gränsvärde på 50 nmol/liter blod då detta är gränsen i Sverige för att arbetsgivaren skall utreda orsaken samt att denna gräns rimligen ligger över den kadmiumnivå en storrökare kan uppnå. 6 (8)

7 Referenspopulation En motsvarande stor grupp kvinnor som kommer från samma område i Kina, som haft samma sociala status och varit anställda vid en fabrik med liknande arbetsmiljö men ej blivit exponerade för kadmium. Dessutom vill vi att de skall ha en liknade åldersfördelning samt att andelen rökare ungefär skall korrelera med studiegruppen. Alternativ population; Vi skulle kunna använda oss av den generella populationen, men nackdelen med detta är att vi i så fall skulle behöva dela upp studiegruppen i så små strata. Vi är osäkra på effekten av denna typ av databehandling. Studieperioden På grund av att tiden mellan exponering och utveckling av malignitet kan vara väldigt olika vill vi sträcka vår studie över så lång tid som möjligt, längst till alla i studien har avlidit. Vi vill göra en allmän hälsokontroll vartannat år på samtliga som ingår i studien och utreda eventuella tecken på malignitet. Felkällor Vi anser att vår studie har hög precision eftersom vår studiepopulation utgörs av 800 individer och därmed är stor nog att minimera de slumpmässiga felens betydelse. Systematiska fel Informations-, observations- och mätfel En tänkbar felkälla kan vara att de undersökande läkarna omedvetet kan leta noggrannare efter neoplasier hos den exponerade studiegruppen. På motsatt sätt kan den oexponerade gruppen undersökas sämre och därmed riskera att utveckla malignitet i högre utsträckning. Eftersom arbetarna på en batterifabrik utsätts för en lång rad olika skadliga kemikalier och cancerogena ämnen är det viktigt att utreda olika confounders. Vi vet idag vid studiens utformande inte vilka ämnen detta kan tänkas vara men har för avsikt att utreda detta. Ett exempel på en möjlig confounder skulle kunna vara nickel. Även andra typer av confounders som inte direkt är relaterade till fabrikens produktion har betydelse för studien, såsom rökning, ålder och genetisk predisposition. I studiedesignen vill vi ta hänsyn till dessa confounders genom att i så stor utsträckning som möjligt se till att vår referensgrupp är så lika studiegruppen som möjligt i alla avseenden förutom för kadmiumexponeringen. I analysen vill vi stratifiera och undersöka vikten av olika confounders. Bortfall utgörs av individer som utvecklar en till synes benign neoplasi som, förutsatt att vår hypotes stämmer, är orsakad av kadmium. Fyndet av en sådan neoplasi skulle kräva behandling vilket i sin tur i vissa fall skulle förhindra utvecklingen av en malignitet och därmed utgör ett bortfall. Resultatet kan bli intetsägande på grund av att vi undersöker studiepopulationen oftare och därmed antagligen kommer att finna och behandla neoplasier tidigare. Detta skulle kunna leda till att vi inte får tillräckligt med data för att kunna uttala oss om riskökningen för malignitet. Mått Vi vill undersöka om ratkvoten är >1, där R0 utgör antalet individer med maligniteter i vår oexponerade grupp och R1 utgör antalet individer med maligniteter i vår exponerade grupp. 7 (8)

8 Påvisad riskökning Om studiens resultat skulle visa ett starkt samband mellan kadmiumexponering och maligna neoplasmer kan detta stödja arbetarna i deras kamp för ersättning samt förhoppningsvis leda till en bättre arbetsmiljö. Samtidigt skulle detta resultat globalt sätt kunna leda till förbättrad hantering av kadmium och därmed skona både miljön och människan från kadmiumexponeringen! Referenser Lyn P. Toxic metals and antioxidants: part II. The role of antioxidants in arsenic and cadmium toxicity. Alternative Medicine Review; volume 8, no 2 (2003) 4. Soisungwan S and Moore M. Adverse health effects of chronic exposure to low-level cadmium in foodstuffs and cigarette smoke. Environmental Health Perspectives; volume 112, no 10 (2004) Himeno S, Yanagiya T et al. Cellular cadmium uptake mediated by the transport system for manganese. Tohoku J Exp Med; 196, (2002) 7. Satarug S, Nishijo M, Lasker JM, Edwards RJ, Moore MR. "Kidney dysfunction and hypertension: role for cadmium, p450 and heme oxygenases?" Tohoko J Exp Med Mar;208(3): Review. PMID: Thevenod F, "Nephrotoxicity and the proximal tubule. Insights from cadmium". School of Biological Sciences, University of Manchester, Manchester, UK 2003; 93(4): p Laurells, "Klinisk kemi i praktisk medicin", 8: e upplagan, ISBN Nogue S, Sanz-Gallen P, Torras A, Boluda F. Chronic overexposure to cadmium fumes associated with IgA mesangial glomerulonephritis. OccupMed 2004; 54 : "Tissue cadmium (Cd) concentrations of people living in a Cd polluted area, Japan" Mirei Uetani, Etsuko Kobayashi, Yasushi Suwazono, Ryumon Honda, Muneko, Hideaki Nakagawa, Teruhiko Kido & Koji Nogawa, BioMetals (2006) 19: "Low level cadmium exposure, renal and bone effects - the OSCAR study" Lars Järup & Tobias Alfvén, BioMetals 17: , "Cadmium, osteoporosis and calcium metabolis" George Kazantzis, BioMetals 17: AFS 2005:17 Hygieniska gränsvärden och åtgärder mot luftföroreningar Möller, L. Environmental medicine. Joint industrial safty council ISBN Aktuellt Waalkes MP. Cadmium carcinogenesis Mutation Research Dec 10;533(1-2): (8)