Alnylam rapporterar positiva fas II-data för ALN-TTR02, en RNAi-terapi inriktad på transtyretin (TTR) för behandling av transtyretinamyloidos (ATTR)

Transkript

1 Kontaktpersoner: Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Cynthia Clayton Vice President, Investor Relations and Corporate Communications Amanda Sellers (Media) Spectrum , ankn Alnylam rapporterar positiva fas II-data för ALN-TTR02, en RNAi-terapi inriktad på transtyretin (TTR) för behandling av transtyretinamyloidos (ATTR) Preliminära resultat för ATTR-patienter visar på upp till 93 % nedsläckning av TTR med verkan mot både omodifierat och muterat TTR. Flera doser av ALN-TTR02 är generellt säkra och väl tolererade i dosregimer om en dos var tredje respektive var fjärde vecka. Cambridge (Massachusetts), USA, den 30 juni 2013 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: ALNY), är ett ledande RNAi-terapiföretag som idag tillkännagav positiva kliniska resultat från sin fas II-prövning med ALN-TTR02, en RNAi-terapi som inriktar sig på transtyretingenen (TTR) för behandling av transtyretinamyloidos (ATTR). Uppgifterna presenterades vid årets upplaga av Peripheral Nerve Societys konferens, som i år hölls den 29 juni 3 juli i St. Malo, Frankrike. De preliminära resultaten visar att flera doser ALN-TTR02 leder till en stabil och statistiskt signifikant (p < 0,001) reducering av TTR-proteinnivån i serum på upp till 93 %. Nedsläckning av TTR, det sjukdomsbildande proteinet vid ATTR, visade sig ske snabbt samt vara dosberoende och varaktig. Likartad verkan kunde iakttas för både omodifierat och muterat protein. Vidare visade sig ALN-TTR02 generellt vara säkert och väl tolererat i denna studie. Dessa nya ALN-TTR02-resultat är en viktig milstolpe i vårt TTR-program. För första gången har vi för ATTR-patienter kunnat påvisa en stabil nedsläckning på upp till 93 % av cirkulerande omodifierat och muterat TTR i en multidosstudie. Den kliniska relevansen av att sänka halten cirkulerande TTR har påvisats hos ATTR-patienter som upplevt de positiva effekterna av elimineringen av muterat TTR genom levertransplantation. Dessutom är det mycket uppmuntrande att åter få säkerhetsprofilen för ALN-TTR02 bekräftad och ytterligare styrkt genom dessa erfarenheter från behandling av ATTR-patienter med flerdosregimer, förklarar med. dr Jared Gollob, Vice President, Clinical Research på Alnylam. Denna fas II-prövning pågår fortfarande för de patienter som står på en dos var tredje vecka. Vi planerar att redovisa fullständiga data vid International Symposium on Familial Amyloidotic Polyneuropathy i Rio de Janeiro nu i november. Dessa nya uppgifter om ALN-TTR02:s kliniska verkan och säkerhet är synnerligen uppmuntrande för RNAi-terapier vid behandling av ATTR. Jag är framför allt imponerad av hur

2 kraftfull, snabb och varaktig nedsläckningen av TTR är, något som är viktigt eftersom TTRproteinreduktion hos patienter med ATTR har förmåga att bromsa eller rentav vända sjukdomsförloppet. De kliniska fördelarna är uppenbara, säger chefen för den neurologiska avdelningen på Bicêtres sjukhus (APHP) i franska Le Kremlin-Bicêtre, professor och med. dr David Adams, Ph.D. Jag ser verkligen fram emot den fortsatta utvecklingen av RNAiterapier för behandling av ATTR genom kliniska prövningar, eftersom det för närvarande finns få alternativ att tillgå för patienter som lider av denna progressivt degenerativa sjukdom. Fas II-prövningen med ALN-TTR02 är en öppen, multicenter- och multidosprövning med doseskalering. Syftet är att utvärdera säkerheten av och tolerabiliteten för två olika doser av ALN-TTR02 samt att påvisa klinisk verkan baserat på fortlöpande mätningar av cirkulerande nivåer av modifierat och muterat TTR i serum. Studien utformades för behandling av upp till 30 polyneuropatipatienter med ATTR, där ALN-TTR02 administreras i doser om 0,01 0,30 mg/kg en gång var tredje, alternativt var fjärde, vecka. Hittills har 25 patienter indelade i åtta kohorter fått behandling genom studien. Samtliga patienter i den sista kohorten har också planerats in för behandling. Den internationella studien bedrivs på tio orter i Brasilien, Frankrike, Portugal, Tyskland, Spanien, Sverige och USA. Data från de 19 först inskrivna patienterna som har analyserats inom ramen för studien visar att flera doser av ALN-TTR02 resulterar i snabb, dosberoende och varaktig nedsläckning av TTRnivåer i serum. I jämförelse med den lägsta dosgruppen på 0,01 mg/kg sker en statistiskt signifikant nedsläckning av TTR i serum vid behandlingsdoser på 0,15 mg/kg (p < 0,01) och 0,30 mg/kg (p < 0,001). Vid 0,30 mg/kg, administrerat en gång var fjärde vecka, iakttogs en genomsnittlig nedsläckning av TTR vid nadir på 82,6 % och 84,8 % efter första respektive andra dosen, med en maximal TTR-reduktion på upp till 90,8 %. Vid 0,30 mg/kg, administrerat en gång var tredje vecka, iakttogs en genomsnittlig nedsläckning av TTR vid nadir på 83,1 % och 87,4 % efter första respektive andra dosen, med en maximal TTR-reduktion på upp till 92,8 %. Sammanfattning av resultaten av ALN-TTR02:s kliniska verkan Dos 1 Dos 2 Dosgrupp TTR-nedsläckning TTR-nedsläckning N (mg/kg) Max. TTRnedsläckning (%) (medelvärde i % nedsläckning (%) (medelvärde i % vid nadir Max. TTR- vid nadir ± sd) ± sd) 0,01 Q4W ,8 20,1 ± 13,2 34,4 32,9 ± 2,3 0,05 Q4W 3 58,0 48,4 ± 16,2 58,5 46,9 ± 15,0 0,15 Q4W 3 81,7 74,5 ± 6,8 *** 86,0 77,0 ± 7,8 ** 0,30 Q4W 6^ 87,5 82,6 ± 5,9 *** 90,8 84,8 ± 10,5 *** 0,30 Q3W 3 83,8 83,1 ± 1,1 *** 92,8 87,4 ± 5,9 *** ** p < 0,01 jämfört med 0,01 mg/kg-gruppen. Värdena för p är hämtade från ANCOVA-modeller, inklusive baslinje-ttr som kovariat och dosgrupp som faktor. *** p < 0,001 jämfört med 0,01 mg/kg-gruppen. Värdena för p enligt ovan. + Innefattar första dosdata från ytterligare patient innan protokollet ändrades. ^ Exklusive data efter dag 28 för en patient som drabbades av läkemedelsextravasering vid den andra infunderingen.

3 Ett antal ytterligare analyser utfördes i denna studie, den första som någonsin genomförts av effekten av ALN-TTR02 på ATTR-patienter. Inledningsvis användes en patenterad spektrometrimetod för att mäta nivåerna av omodifierat och muterat V30M-protein i serum. Dessa resultat påvisar en i princip 1:1 nedsläcknig av muterat och omodifierat TTR (r 2 = 0,95, p < 0,001) med överlagrade farmakodynamiska effekter för båda proteinarterna. Vidare iakttogs en liknande grad av TTR-reduktion hos patienter som stod på samtidig behandling med transtyretinstabilisator (i synnerhet tafamidis eller diflunisal) jämfört med patienter som enbart fick ALN-TTR02. Dessa resultat påvisar en total avsaknad av interferens från transtyretinstabiliserande läkemedel på ALN-TTR02:s farmakologiska verkan. Slutligen, och som förväntat, uppvisade TTR-reduktionen i serum hög korrelation med parallella förändringar i retinolbindande protein (RBP) (r 2 = 0,85, p < 0,001) och vitamin A-nivåer (r 2 = 0,84, p < 0,001). Flera doser av ALN-TTR02 visade sig generellt inte utgöra någon fara för försökspersonerna och tolererades väl. Det förekom inga signifikanta biverkningar, uteslutningar eller avhopp förknippade med läkemedlet i doser upp till och med 0,30 mg/kg. Det förekom inga abnormiteter vid leverfunktionstester, i njurfunktion eller ifråga om hematologiska parametrar. Biverkningarna omfattade en lindrig infunderingsrelaterad reaktion som drabbade en patient. Dosintaget kunde dock slutföras genom en sänkning av infunderingshastigheten. En episod med självbegränsande cellulit i armen, en allvarlig biverkning, inträffade på grund av läkemedelsextravasering vid infunderingsstället på en patient med bristfällig intravenös åtkomst. I den befintliga dosregimen för patienter som står på 0,30 mg/kg en gång var tredje vecka, med en reducerad och förenklad förmedicineringsregim, har hittills inga infunderingsrelaterade reaktioner rapporterats. I den nya förmedicineringsregimen ingår en reducerad steroiddos som ges före infunderingen av ALN-TTR02. Alnylam planerar att presentera slutliga data från denna fas II-studie av ALN-TTR02 vid IXth International Symposium on Familial Amyloidotic Polyneuropathy (ISFAP) som arrangeras i Rio de Janeiro, november Dessutom ligger företagets planer alltjämt fast på att i mitten av 2013 inleda en utökad studie av ALN-TTR02 för de patienter som behandlats i fas IIstudien. Den utökade ALN-TTR02-studien kommer att inbegripa ett antal kliniska effektmått, t.ex. Neuropathy Impairment Score (NIS), och framläggandet av de första resultaten förväntas ske Dessutom planerar företaget att påbörja en uppföljande fas III-prövning av ALN-TTR02 för försökspersoner med familjär amyloidos med polyneuropati (FAP) i slutet av Vi är inne i en mycket spännande period på Alnylam med ett stritt flöde av förkliniska och kliniska data som visar på den stora potentialen hos RNAi-terapier som innovativa läkemedel. Dessa punktdata underbygger vår produktstrategi, Alnylam 5x15, som går ut på att utveckla RNAi-terapier mot genetiskt definierade mål för sjukdomar där behandlingsalternativen är begränsade för såväl patienter som vårdgivare, påpekar Alnylams Executive Vice President och Chief Medical Officer, med. dr Akshay Vaishnaw, Ph.D. De ALN-TTR02-data som presenteras idag visar dels på stabil och varaktig nedsläckning av TTR i serum, dels på säkerheten och toleransen [för läkemedlet] vid en multidosstudie av ATTR-patienter. Av allt att döma ligger dessa data i linje med våra tidigare erfarenheter från förkliniska studier och kliniska fas I-studier som visar utmärkt translation av RNAi-terapi och ger stöd för vår uppfattning att ALN-TTR02 kommer att bli det bästa behandlingsalternativet för ATTR-patienter med

4 polyneuropati. Förutsatt att de positiva resultaten så här långt av fas II-studien står sig har vi lagt en god grund för det vidare genomförandet av programmet, vilket inom kort omfattar inledningen av vår öppna förlängningsstudie, som inkluderar kliniska effektmått, och starten för vår fas III-prövning lagom till årsskiftet. Alnylam har ingått ett exklusivt samarbete med Genzyme, ett företag i Sanofi-koncernen, om att utveckla och lansera RNAi-terapier kommersiellt, inklusive ALN-TTR02 och ALN-TTRsc, för behandling av ATTR i både Japan och Asien och Stilla havsregionen mer allmänt. Alnylam planerar att utveckla och kommersiellt lansera ALN-TTR-programmet i Nord- och Sydamerika, Europa och övriga världen. Om transtyretinamyloidos Transtyretinamyloidos (ATTR) är en ärftlig, progressivt degenerativ och dödlig sjukdom som orsakas av mutationer i transtyretingenen (TTR). TTR-proteinet framställs huvudsakligen i levern och fungerar normalt som bärare av retinolbindande protein. Mutationer i TTR ger upphov till abnorma ansamlingar av amyloidprotein och skador på kroppens organ och vävnad, bl.a. perifera nervtrådar och hjärtat, vilket leder till svårbehandlad perifer sensorisk neuropati, autonom neuropati och/eller kardiomyopati. ATTR utgör ett stort ouppfyllt medicinskt behov med signifikant morbiditet och dödlighet. Ca människor i hela världen lider av familjär amyloidos med polyneuropati (FAP, även känt som Skelleftesjukan), medan minst människor är drabbade av kardiomyopati vid familjär amyloidos (FAC) globalt. FAP-patienter har en förväntad livslängd på 5 15 år från det att symptomen först uppträder, och de enda behandlingsalternativen i sjukdomens tidiga stadier är levertransplantation och tafamidisbehandling (godkänd i Europa). Den genomsnittliga överlevnadsfrekvensen för FACpatienter är ca 2½ år och det finns inga godkända behandlingar. Det finns ett signifikant behov av nya behandlingsformer för patienter med ärftliga mutationer av TTR-genen. Om LNP-teknik Alnylam har genom licens tillstånd att använda Tekmiras immaterialrättsliga LNP-egendom i produkter för RNAi-terapi som baseras på LNP-teknik. Om RNA-interferens (RNAi) RNA-interferens (RNAi) är en revolution inom biologin och ett genombrott i vår förståelse av hur gener aktiveras och inaktiveras i cellerna. Det har i sin tur lett till en helt ny syn på läkemedelsforskning och -utveckling. Denna upptäckt har hyllats som ett stort vetenskapligt genombrott av ett slag som endast inträffar ca en gång per årtionde och utgör ett av de mest lovande och snabbast utvecklande områdena inom biologi och läkemedelsforskning. År 2006 fick Andrew Fire och Craig Mello nobelpriset i fysiologi eller medicin för upptäckten av RNAinterferens. RNAi är naturlig process varigenom gener tystas. Denna process förekommer hos en rad olika organismer, allt från växter till däggdjur. Genom att utnyttja den naturliga biologiska RNAi-processen som sker i våra celler ligger nu en ny viktig typ av läkemedel, så kallade RNAiterapier, inom räckhåll. sirna (small interfering RNA) de molekyler som förmedlar RNAi ligger till grund för Alnylams RNAi-terapier. De inriktar sig på orsaken till sjukdomar genom att på ett kraftfullt sätt tysta specifika mrna och på så sätt förhindra sjukdomsbildande proteiner från att bildas. RNAi-terapier öppnar möjligheten för behandling av sjukdomar på ett helt nytt, genomgripande sätt.

5 Om Alnylam Pharmaceuticals Alnylam är ett biomedicinföretag som utvecklar nya behandlingar baserat på RNA-interferens, eller RNAi. Företaget leder utvecklingen av RNAi som en ny kategori av innovativa läkemedel och fokuserar huvudsakligen på RNAi-terapier inriktade på genetiskt definierade mål för behandling av allvarliga, livshotande sjukdomar där behandlingsalternativen för patienter och vårdgivare i övrigt är begränsade. Det rör sig i dagsläget bland annat om följande program: ALN-TTR02, en intravenöst administrerad RNAi-terapi inriktad på transtyretin (TTR) för behandling av transtyretinamyloidos (ATTR) hos patienter med familjär amyloidos med polyneuropati (FAP); ALN-TTRsc, en subkutant administrerad RNAi-terapi inriktad på TTR för behandling av ATTR hos patienter med kardiomyopati vid familjär amyloidos (FAC); ALN-AT3, en RNAi-terapi inriktad på antitrombin (AT) för behandling av hemofili och andra sällsynta blödningssjukdomar; ALN-AS1, en RNAi-terapi inriktad på aminolevulinatsyntas-1 (ALAS-1) för behandling av akut intermittent porfyri (AIP); ALN-PCS, en RNAi-terapi inriktad på PCSK9 för behandling av hyperkolesterolemi; ALN-TMP, en RNAi-terapi inriktad på TMPRSS6 för behandling av beta-thalassanemi och järnöverskottsrubbningar; ALN-AAT, en RNAi-terapi inriktad på alfa-1-antitrypsin (AAT) för behandling av leversjukdomen AAT-brist och ALN-CC5, en RNAi-terapi inriktad på C5-komponenten i komplementbanan för behandling av komplementmedierade sjukdomar. I enlighet med företagets Alnylam 5x15 TM -strategi är målet att i slutet av 2015 ha fem RNAi-terapiprodukter för genetiskt definierade sjukdomar i klinisk utveckling, inklusive långt framskridna program, antingen på egen hand eller genom samarbeten. Alnylam har andra samarbetsprogram i den kliniska fasen eller på utvecklingsstadiet, inklusive ALN-RSV01 för behandling av respiratorisk syncytialvirusinfektion (RSV) och ALN-VSP för behandling av olika former av levercancer. Företagets ledande position inom RNAi-terapier, i kombination med dess starka ställning ifråga om immaterialrättslig egendom, har gjort det möjligt att ingå viktiga samarbeten med ledande företag som Merck, Medtronic, Novartis, Biogen Idec, Roche, Takeda, Kyowa Hakko Kirin, Cubist, Ascletis, Monsanto, Genzyme och The Medicines Company. Dessutom innehar Alnylam en aktiepost i Regulus Therapeutics Inc., ett företag som är inriktat på forskning, utveckling och kommersiell lansering av mikrorna-terapier. Alnylam har också grundat Alnylam Biotherapeutics, en division av företaget som är inriktat på utvecklingen av RNAi-teknik för användning vid biomedicinsk tillverkning, inklusive rekombinanta proteiner och monoklonala antikroppar. Alnylams VaxiRNA -plattform baseras på RNAi-teknik för processutveckling av vaccintillverkning. GlaxoSmithKline är en samarbetspartner i detta arbete. Alnylams forskare och samarbetspartner har publicerat resultatet av sin forskning om RNAi-terapier i över 100 referentgranskade artiklar, inklusive ett stort antal i världens ledande vetenskapliga tidskrifter som Nature, Nature Medicine, Nature Biotechnology och Cell. Alnylam grundades år 2002 och har sitt huvudkontor i Cambridge, Massachusetts, USA. Ytterligare information finns på Om Alnylam 5x15 -strategin Alnylam 5x15-strategin lanserades i januari 2011 och stakar ut vägen för utveckling och kommersiell lansering av nya RNAi-terapier avsedda för genetiskt definierade mål för behandling av sjukdomar vars medicinska behov i hög grad ännu är ouppfyllda. De produkter som omfattas av strategin delar flera viktiga kännetecken, bl.a. genetiskt definierade mål och sjukdomar, möjligheten att ha stor inverkan på en population vars behov i stor utsträckning är

6 ouppfyllt, möjligheten att utnyttja Alnylams befintliga RNAi-plattform, möjligheten att följa upp tidiga biomarkörer i kliniska fas I-prövningar för utvärdering av genomförbarheten (med hänsyn till mänskliga ändamål) samt förekomsten av kliniskt relevanta effektmått för inlämnande av ansökningar om nya läkemedel med en specifik patientdatabas och potentiellt snabba vägar till kommersiell lansering. I slutet av 2015 räknar företaget med att ha fem sådana RNAiterapiprogram i klinisk utveckling, inklusive program i långt framskridet stadium, antingen på egen hand eller tillsammans med en samarbetspartner. Alnylam 5x15 omfattar bland annat följande program: ALN-TTR02, en intravenöst administrerad RNAi-terapi inriktad på transtyretin (TTR) för behandling av transtyretinamyloidos (ATTR) hos patienter med familjär amyloidos med polyneuropati (FAP); ALN-TTRsc, en subkutant administrerad RNAi-terapi inriktad på TTR för behandling av ATTR hos patienter med kardiomyopati vid familjär amyloidos (FAC); ALN-AT3, en RNAi-terapi inriktad på antitrombin (AT) för behandling av hemofili och andra sällsynta blödningssjukdomar; ALN-AS1, en RNAi-terapi inriktad på aminolevulinatsyntas-1 (ALAS-1) för behandling av akut intermittent porfyri (AIP); ALN-PCS, en RNAi-terapi inriktad på PCSK9 för behandling av hyperkolesterolemi; ALN-TMP, en RNAiterapi inriktad på TMPRSS6 för behandling av beta-thalassanemi och järnöverskottsrubbningar; ALN-AAT, en RNAi-terapi inriktad på alfa-1-antitrypsin (AAT) för behandling av leversjukdomen AAT-brist och ALN-CC5, en RNAi-terapi inriktad på C5-komponenten i komplementbanan för behandling av komplementmedierade sjukdomar. Alnylam har för avsikt att koncentrera sig på utveckling och marknadslansering av vissa program från denna produktstrategi i Nord- och Sydamerika, Europa och övriga delar av världen, närmare bestämt ALN-TTR, ALN-AT3 och ALN-AS1. Företaget söker emellertid globala utvecklings- och försäljningssamarbeten även för andra program. Alnylams framåtblickande uttalanden Diverse påståenden i detta pressmeddelande rörande Alnylams framtida förväntningar, planer och utsikter bland annat Alnylams förväntningar på sin produktstrategi (Alnylam 5x15), Alnylams syn på potentialen för RNAi-terapier, inklusive ALN-TTR02, dess förväntningar ifråga om rapporter av data från dess kliniska ALN-TTR02-prövningar, dess förväntningar ifråga om tidpunkten och framgångarna för dess kliniska prövningar av ALN-TTR02 och dess förväntningar på utsikterna för marknadslansering av ALN-TTR02 utgör framåtblickande uttalanden i enlighet med villkoren för uttalanden i god tro (Safe Harbor Provisions) i 1995 års Private Securities Litigation Reform Act (USA:s lag för reformering av rättstvister om egetkapitalinstrument). Utfallet kan i väsentlig grad skilja sig från vad som antyds i sådana framåtblickande uttalanden på grund av en rad viktiga faktorer, exempelvis Alnylams förmåga att uppfinna, upptäcka och utveckla nya kandidatläkemedel och administreringsmetoder; framgångsrikt påvisa effekten och säkerheten hos kandidatläkemedlen, inklusive ALN-TTR02; förkliniska och kliniska resultat för dess kandidatprodukter, vilka kan innebära att det inte finns någon grund för vidare utveckling av specifika kandidatprodukter; beslut från tillsynsmyndigheter, vilka kan påverka inledandet av, tidsscheman för och genomförandet av kliniska prövningar; förmågan att erhålla, upprätthålla och skydda immaterialrättslig egendom; Alnylams förmåga att hävda sina patent mot parter som gör intrång i dem och försvara sin egen patentportfölj mot anspråk från tredje part; erhålla tillsynsmyndigheters godkännande för produkter; konkurrens från andra som använder sig av likartad teknik som Alnylams och andra som utvecklar produkter för liknande ändamål; Alnylams förmåga att anskaffa ytterligare kapital till stöd för sin verksamhet och ingå och upprätthålla strategiska samarbeten och nya initiativ och

7 kampanjer; Alnylams förlitande på tredje part för utveckling, tillverkning, marknadsföring, försäljning och distribution av produkter; utgången av rättstvister; oväntade utgifter och de risker som mer utförligt diskuteras under rubriken Risk Factors (Riskfaktorer) i Alnylams senaste kvartalsrapport som lämnats in på Form 10-Q till Securities and Exchange Commission (SEC, Amerikanska finansinspektionen) den 7 maj 2013 samt i andra handlingar som Alnylam lämnar in till SEC. Vidare utgör eventuella framåtblickande uttalanden endast Alnylams synpunkt i dagsläget och ska inte tolkas som att de ligger till grund för företagets synpunkt vid ett senare datum. Alnylam frånsäger sig uttryckligen alla skyldigheter att uppdatera framåtblickande uttalanden.