BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN BindRen 1 g filmdragerade tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje filmdragerad tablett innehåller 1 g kolestilan. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett. Vit, ovalformad, filmdragerad tablett cirka 20,2 mm lång och 10,7 mm bred märkt med BINDREN (i blått bläck) på ena sidan. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer BindRen indiceras för behandling av hyperfosfatemi hos vuxna patienter med kronisk njursjukdom (CKD) stadie 5 som får hemodialys eller peritonealdialys. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Den rekommenderade startdosen är 6-9 g per dag (2-3 g tre gånger om dagen). Patienter som tidigare fått andra fosfatbindande medel och byter till BindRen ska börja med att ta 6-9 g per dag (2-3 g tre gånger om dagen). Dostitrering Serumfosforkoncentrationer ska övervakas. Om en acceptabel serumfosforkoncentration inte uppnås kan dosen ökas med 3 g per dag (1 g tre gången om dagen) i 2-3-veckorsintervaller. Den maximala dagliga dosen av BindRen som har testats i kliniska prövningar var 15 g per dag (5 g tre gånger om dagen). Särskilda populationer Äldre population Erfarenhet från kliniska studier av patienter över 75 är mycket begränsad. Nedsatt njurfunktion BindRen indiceras för patienter med kronisk njursjukdom (CKD) stadie 5 som får hemodialys eller peritonealdialys. Inga data gällande användning av BindRen hos patienter före dialys är tillgängliga. Allvarligt nedsatt leverfunktion Patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion uteslöts från kliniska studier. Därför rekommenderas inte användning av BindRen för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se även avsnitt 4.4). Inga data är tillgängliga. Pediatrisk population Säkerhet och effekt för BindRen för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. 2

3 Administreringssätt BindRen är avsedd för oral användning. Tabletterna ska tas hela. Den dagliga dosen av BindRen-tabletter ska delas upp i tre lika stora doser och tas vid eller omedelbart efter måltider med tillräcklig mängd vatten för att underlätta sväljning. Uppdelningen av den dagliga dosen kan justeras enligt råd från en läkare med tanke på intaget av fosfater via dieten. Patienter ska uppmanas att hålla sig till sina ordinerade lågfosfatdieter. Behandling av höga fosforhalter i blodet kräver normalt långtidsbehandling. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Tarmobstruktion 4.4 Varningar och försiktighet Säkerhet och effekt för BindRen har inte studerats hos patienter med: dysfagi eller sväljstörningar allvarliga sjukdomar i magtarmkanalen som kronisk eller allvarlig förstoppning, tarmstenos, tarmdivertikel, sigmoid kolit, sår i magtarmkanalen eller nyligen utförd större kirurgi i magtarmkanalen gallobstruktion allvarligt nedsatt leverfunktion (se även avsnitt 4.2) sjukdomar med anfall eller kramper aktuell anamnes av peritonit hos patienter som får peritonealdialys serumalbumin < 30 g/l Därför rekommenderas inte BindRen för patienter med dessa sjukdomar. Hyperparatyreos Enbart BindRen indiceras inte för kontroll av hyperparatyreos. Tarmobstruktion och ileus/subileus I mycket sällsynta fall har tarmobstruktion och ileus/subileus observerats hos patienter under behandling med BindRen. Förstoppning kan vara ett föregående symtom. Patienter som har förstoppning ska övervakas noggrant när de behandlas med BindRen. Alternativ behandling kanske måste övervägas för patienter som utvecklar allvarlig förstoppning eller andra allvarliga symtom i magtarmkanalen. Blödning i magtarmkanalen Var försiktig vid behandling av patienter med tillstånd som gör dem mottagliga för blödning i magtarmkanalen, t.ex. en aktuell anamnes av blödning i magtarmkanalen, sår i magtarmkanalen, gastrit, divertikulos, kolit och hemorrojder. Hypokalcemi/hyperkalcemi Patienter med nedsatt njurfunktion kan utveckla hypokalcemi eller hyperkalcemi. BindRen innehåller inte kalcium och påverkar inte kalciumkoncentrationer i serum under behandling i upp till ett år. Kalciumkoncentrationer i serum ska övervakas som normal uppföljning av en dialyspatient. Grundämnet kalcium ska ges som kosttillskott om hypokalcemi förekommer. Fettlösliga vitaminer BindRen medförde inte någon kliniskt relevant minskning av absorption av vitaminerna A, D, E eller K under kliniska studier som varade i upp till ett år. Var dock försiktig vid behandling av patienter som är mottagliga för brist på vitamin K eller fettlösliga vitaminer, t.ex. patienter med malabsorptionssyndrom och patienter som behandlats med kumarinbaserade antikoagulanter (t.ex. warfarin). För dessa patienter rekommenderas övervakning av koncentrationerna av vitamin A, D och E eller utvärdering av status för vitamin K genom att mäta koagulationsparametrar och vitaminerna ska ges som tillskott vid behov. 3

4 Folatbrist BindRen medförde inte någon kliniskt relevant minskning av absorption av folat under kliniska studier som varade i upp till ett år. Folatabsorption i tarmen kan dock bli nedsatt under långtidsbehandling med BindRen. Hos dessa patienter ska övervakning av serumfolatstatus och tillskott av folsyra övervägas. Hypotyreos Noggrann övervakning av patienter med hypotyreos rekommenderas när levotyroxin administreras samtidigt med BindRen (se avsnitt 4.5). Systemisk jonbalans BindRen binder fosfat och gallsyra och frigör klorid som blir tillgänglig för systemisk absorption. Ändringar i systemisk jonbalans med en ökning av klorid och minskning av bikarbonat är därför möjliga. BinRen inducerade dock ingen kliniskt relevant förändring av klorid och bikarbonat vid behandling i upp till ett år. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner BindRen absorberas inte från magtarmkanalen men kan påverka biotillgängligheten eller absorptionshastigheten av andra läkemedel. Dessutom har minskad biotillgänglighet av andra läkemedel genom ändringar av enterohepatisk cirkulation, t.ex. steroidhormoner med potentiell nedsättning av effekten av orala preventivmedel, rapporterats för läkemedel med en verkningsmekanism som liknar den för BindRen. Vid administrering av ett läkemedel där en minskning av biotillgänglighet kan ha en kliniskt relevant påverkan på säkerhet eller effekt, ska läkemedlet administreras minst 1 timme före eller 3 timmar efter BindRen. Samtidig behandling med läkemedel med ett smalt terapeutiskt fönster kräver noggrann övervakning av läkemedelskoncentrationer eller biverkningar vid initiering eller dosjustering för antingen BindRen eller läkemedlet som används samtidigt. Interaktionsstudier har utförts på friska frivilliga personer. Interaktioner har inte studerats vid doser > 9 g dagligen och större interaktionseffekter vid högre doser av BindRen kan inte uteslutas. Interaktionsstudier för en enkel dos visade att biotillgängligheten av ciprofloxacin, warfarin och enalapril inte påverkades när de administrerades tillsammans med BindRen (6-9 g/dag). BindRen minskade biotillgängligheten av digoxin med 16% och C max med 17% och C max för enalapril med 27%. På grund av den höga in vitro-bindningspotentialen mellan BindRen och levotyroxin rekommenderas närmare övervakning av halterna av tyreoideastimulerande hormon (TSH) hos patienter som får BindRen och levotyroxin. Inga in vivo-data är tillgängliga gällande den möjliga interaktionen av BindRen på absorption av de immunsuppressiva medlen mykofenolatmofetil, ciklosporin eller takrolimus. Minskade blodkoncentrationer har dock rapporterats för läkemedel med en verkningsmekanism som liknar den för BindRen. Försiktighet ska iakttas när BindRen skrivs ut till patienter som får immunsuppressiva medel. Patienter med sjukdomar med anfall eller kramper uteslöts från kliniska prövningar med BindRen. Försiktighet ska iakttas när BindRen skrivs ut till patienter som även tar läkemedel mot anfall eller kramper. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning BindRen absorberas inte och är inte systemiskt tillgängligt. Därför väntas inga direkta effekter av BindRen. Andra effekter av BindRen kan dock påverka gravida och ammande kvinnor eller påverka fertilitet, se avsnitt 4.4 och

5 Graviditet Inga data är tillgängliga för att utvärdera säkerhet och effekt hos gravida kvinnor. Patienter som blir gravida och vars nytta/risk-utvärdering bekräftar fortsatt behandling med BindRen kan behöva vitamintillskott, se avsnitt 4.4. Amning Inga data är tillgängliga för att utvärdera säkerhet och effekt hos ammande kvinnor. Patienter som ammar och vars nytta/risk-utvärdering bekräftar fortsatt behandling med BindRen kan behöva vitamintillskott, se avsnitt 4.4. Fertilitet Inga data är tillgängliga för att utvärdera potentiella effekter av BindRen på fertilitet. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner BindRen har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Sammanfattning av säkerhetsprofilen Kliniska fas II- och fas III-studier av patienter med CKD stadie 5 på dialys som behandlades med BindRen i upp till ett år utgjorde säkerhetspopulationen. Patienter fick doser med upp till 15 g per dag, i tre delade doser på 5 g. Cirka 30% av patienterna upplevde minst en biverkning. De allvarligaste biverkningarna var blödning i magtarmkanalen (mindre vanlig) och förstoppning (vanlig). Biverkningarna som rapporterades oftast var illamående, dyspepsi och kräkning (alla vanliga). Biverkningarnas frekvens ökade med dosen. Lista över biverkningar En lista över frekvenser definierades med följande konvention: mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100 till < 1/10), mindre vanliga ( 1/1 000 till < 1/100), sällsynta ( 1/ till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningar är ordnade enligt fallande allvarlighetsgrad inom varje frekvensgrupp. Infektioner och infestationer Endokrina systemet Metabolism och nutrition Vanliga: Sällsynta: Psykiska störningar Centrala och perifera nervsystemet Hjärtat Sällsynta: Blodkärl Magtarmkanalen Gastroenterit Hyperparatyreos Hypokalcemi, försämrad aptit Folatbrist, hypertriglyceridemi, polydipsi Brist på vitamin K, kalcifylaxi, elektrolytobalans, vätskeöverbelastning Sömnlöshet Tremor, yrsel, huvudvärk, dysgeusi Koronarartärsjukdom Hematom, hypotoni 5

6 Vanliga: Sällsynta: Lever och gallvägar Hud och subkutan vävnad Sällsynta: Muskuloskeletala systemet och bindväv Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Förstoppning, buksmärta, kräkning, svullen buk, illamående, gastrit, dyspepsi, diarré, gaser, obehag i buken Blödning i magtarmkanalen, esofagit, fekalom, dysfagi, ändrade tarmvanor, muntorrhet Tarmobstruktion* Ökad nivå av leverenzymer Nässelfeber, utslag, klåda, torr hud Allergisk dermatit, guttat psoriasis Muskelspasmer, muskel-/skelettsmärta, artralgi, ryggsmärta, smärta i extremiteter Asteni *Ett enskilt fall med dödlig utgång 4.9 Överdosering BindRen har givits till dialyspatienter i doser på upp till 15 g/dag i upp till ett år i följd utan några överdoseringsfall. Den potentiella risken för överdosering kan inkludera biverkningar eller försämring av biverkningar som anges i avsnitt 4.8. Det finns inga kända motgift mot BindRen. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: ännu ej tilldelad. ATC-kod: ännu ej tilldelad. BindRen innehåller kolestilan. Kolestilan är en icke-absorberad, icke-kalcium, icke-metallisk fosfatbindande polymer. Bindningsställena blir delvis protonerade i magen och interagerar genom jonoch vätebindning med både dietära fosfatanjoner och gallsyror i duodenum. Kolestilan sänker serumfosforkoncentrationen genom att binda fosfat från föda i magtarmkanalen. Kolestilan binder även gallsyror, vilket sänker serumkoncentrationen av LDL-kolesterol. Ändringar i gallsyrepoolen i magtarmkanalen har observerats sänka serumglukos. Kolestilan kan även binda urinsyra i magtarmkanalen. Tre fas III-studier och två långvariga uppföljningsstudier har utförts på patienter med CKD stadie 5 på dialys för att undersöka effekt och säkerhet för denna population. Serumfosfor Studie med fast dos: I en dubbelblind, 12-veckorsstudie med fast dos med fem kolestilan-grupper (3, 6, 9, 12 och 15 g/dag) och placebo uppvisade kolestilan vid 6 g/dag och över en dosberoende minskning av serumfosfornivån. Minskningen av det minsta kvadratmedelvärdet från baslinjen till vecka 12 jämfört med placebo var 0,16, 0,21, 0,19 och 0,37 mmol/l vid 6, 9, 12 respektive 15 g/dag. 6

7 Studier med flexibel dos: Två liknande öppna 12-veckorsstudier med flexibel dos följt av en dubbelblind utsättningsperiod på 4 veckor (jämförelse med placebo) utfördes. I den första studien var medelserumfosfornivån 2,33 mmol/l vid baslinjen och 1,96 mmol/l (medelminskning med 0,36 mmol/l) vid vecka 12 med en daglig medeldos på 11,5 g kolestilan. I den andra studien var medelserumfosfornivån 2,44 mmol/l vid baslinjen och 1,94 mmol/l (medelminskning med 0,50 mmol/l) vid vecka 12 med en daglig medeldos på 13,1 g kolestilan. Svarsfrekvensen (antingen en minskning av fosfor i serum 1,78 mmol/l och/eller en minskning från baslinjen 0,3 mmol/l) var 50,4 % respektive 43,8 % i de två studierna (placebo 30,8 % respektive 26,3 %). Långtidsstudier: Två öppna långtidsstudier med flexibel dos visade att minskningen av serumfosfor upprätthölls i upp till ett år. Efter ett år var medelserumfosfornivån 1,89 mmol/l med en signifikant minskning från baslinjen på 0,39 mmol/l och responsfrekvensen (fosfornivå < 1,78 mmol/l) var 44%. De flesta patienter fick 12 eller 15 g kolestilan/dag i långtidsstudierna. Serumkalcium I kliniska studier hade kolestilan ingen effekt på serumkalciumnivåer över en period på upp till ett år. Serumkalciumfosforjonprodukt Kalciumfosforjonprodukten minskades med minst 0,48 mmol 2 /L 2 vid vecka 12 jämfört med placebo vid doser på 9 g/dag i studien med fast dos och med 1,05 och 0,86 mmol 2 /L 2 vid vecka 12 i två studier med flexibel dos. Kolestilan minskade kalciumfosforjonprodukten med 0,90 mmol 2 /L 2 efter ett år. Serumbisköldkörtelhormon (PTH) I de flesta kliniska studier minskade kolestilan serum-pth jämfört med baslinjen och var statistiskt signifikant jämfört med placebo. Serumkolesterol Kolestilan minskade signifikant LDL-kolesterol i serum med 17,8, 25,6, 29,4, 34,8 och 33,4% vid 3, 6, 9, 12 respektive 15 g/dag vid vecka 12 jämfört med placebo i studien med fast dos. Kolestilan visade även signifikanta minskningar från baslinjen med 35,3 och 30,1% vid vecka 12 i två studier med flexibel dos och med 25,8% efter ett år i långtidsstudier. Minskningar av LDL-kolesterol återspeglas även i signifikanta minskningar av totalt kolesterol. Serumglykosylerat hemoglobin A1c Hos patienter med HbA1c 7,0% vid baslinjen visade kolestilan en minskning på mellan 0,36 till 1,38% vid vecka 12 i studien med fast dos och 0,94 och 0,91% vid vecka 12 i de två studierna med flexibel dos. En minskning på 1,12% HbA1c observerades efter ett års behandling. Serumurinsyra Kolestilan associerades även med en dosberoende minskning av serumurinsyra med en medelminskning på 43 mikromol/l efter ett års behandling. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper BindRen absorberas inte från magtarmkanalen hos friska frivilliga personer efter oral administrering av 14 C-märkt kolestilan. Resultaten av in vitro-tester verkar visa att läkemedel med anjoniska och/eller lipofila egenskaper har högre potential att bindas till BindRen. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. 7

8 Studier av reproduktionseffekter utfördes dock inte med doser som var högre än 2,5 gånger den humana kliniska dosen och de möjliga reproduktionseffekter relaterade till koagulation och blödning har inte utvärderats. Blödning och förhöjda koagulationsparametrar (PT och aptt) var tydliga för råttor efter upprepad administrering. Dessa ansågs vara ett resultat av brist på vitamin K som följd av en minskning av absorption av fettlösliga vitaminer (se avsnitt 4.4). 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Tablettkärna Renat vatten Hydroxypropylcellulosa Kiseldioxid, kolloidal vattenfri Ricinolja, hydrogenerad Filmdragering Hypromellos Ättiksyreestrar av mono- och diglycerider av fettsyror Polysorbat 80 Bläck Shellack Indigokarmin aluminiumlack (E132) Karnaubavax 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 4 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda temperaturanvisningar. Tillslut burken väl. Fuktkänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Burkar av polyetylen med hög densitet (HDPE) med lock av polypropylen och en induktionsförsegling. Blisterförpackning av aluminium/polyklorotrifluoroetylen/pvc. Förpackningsstorlekar på 45, 99, 198, 270 eller 297 tabletter per kartong. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Inga särskilda anvisningar. 8

9 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Mitsubishi Pharma Europe Ltd. Dashwood House 69 Old Broad Street London EC2M 1QS Storbritannien Tel: +44 (0) Fax: +44 (0) E-post: 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats 9

10 1. LÄKEMEDLETS NAMN BindRen 2 g granulat 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje dospåse innehåller 2 g kolestilan. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Granulat. Vita, cylindriska filmdragerade granulat cirka 3,5 mm långa och 3 mm i diameter. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer BindRen indiceras för behandling av hyperfosfatemi hos vuxna patienter med kronisk njursjukdom (CKD) stadie 5 som får hemodialys eller peritonealdialys. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Den rekommenderade startdosen är 6-9 g per dag (2-3 g tre gånger om dagen). Patienter som tidigare fått andra fosfatbindande medel och byter till BindRen ska börja med att ta 6-9 g per dag (2-3 g tre gånger om dagen). Dostitrering Serumfosforkoncentrationer ska övervakas. Om en acceptabel serumfosforkoncentration inte uppnås kan dosen ökas med 3 g per dag (1 g tre gången om dagen) i 2-3-veckorsintervaller. Den maximala dagliga dosen av BindRen som har testats i kliniska prövningar var 15 g per dag (5 g tre gånger om dagen). Särskilda populationer Äldre population Erfarenhet från kliniska studier av patienter över 75 är mycket begränsad. Nedsatt njurfunktion BindRen indiceras för patienter med kronisk njursjukdom (CKD) stadie 5 som får hemodialys eller peritonealdialys. Inga data gällande användning av BindRen hos patienter före dialys är tillgängliga. Allvarligt nedsatt leverfunktion Patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion uteslöts från kliniska studier. Därför rekommenderas inte användning av BindRen för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se även avsnitt 4.4). Inga data är tillgängliga. Pediatrisk population Säkerhet och effekt för BindRen för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. 10

11 Administreringssätt BindRen är avsedd för oral användning. Granulat ska tas hela som en dos från dospåsen. Den dagliga dosen av BindRen-granulat ska delas upp i tre lika stora doser och tas vid eller omedelbart efter måltider med tillräcklig mängd vatten för att underlätta sväljning. Uppdelningen av den dagliga dosen kan justeras enligt råd från en läkare med tanke på intaget av fosfater via dieten. Patienter ska uppmanas att hålla sig till sina ordinerade lågfosfatdieter. Behandling av höga fosforhalter i blodet kräver normalt långtidsbehandling. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Tarmobstruktion 4.4 Varningar och försiktighet Säkerhet och effekt för BindRen har inte studerats hos patienter med: dysfagi eller sväljstörningar allvarliga sjukdomar i magtarmkanalen som kronisk eller allvarlig förstoppning, tarmstenos, tarmdivertikel, sigmoid kolit, sår i magtarmkanalen eller nyligen utförd större kirurgi i magtarmkanalen gallobstruktion allvarligt nedsatt leverfunktion (se även avsnitt 4.2) sjukdomar med anfall eller kramper aktuell anamnes av peritonit hos patienter som får peritonealdialys serumalbumin < 30 g/l Därför rekommenderas inte BindRen för patienter med dessa sjukdomar. Hyperparatyreos Enbart BindRen indiceras inte för kontroll av hyperparatyreos. Tarmobstruktion och ileus/subileus I mycket sällsynta fall har tarmobstruktion och ileus/subileus observerats hos patienter under behandling med BindRen. Förstoppning kan vara ett föregående symtom. Patienter som har förstoppning ska övervakas noggrant när de behandlas med BindRen. Alternativ behandling kanske måste övervägas för patienter som utvecklar allvarlig förstoppning eller andra allvarliga symtom i magtarmkanalen. Blödning i magtarmkanalen Var försiktig vid behandling av patienter med tillstånd som gör dem mottagliga för blödning i magtarmkanalen, t.ex. en aktuell anamnes av blödning i magtarmkanalen, sår i magtarmkanalen, gastrit, divertikulos, kolit och hemorrojder. Hypokalcemi/hyperkalcemi Patienter med nedsatt njurfunktion kan utveckla hypokalcemi eller hyperkalcemi. BindRen innehåller inte kalcium och påverkar inte kalciumkoncentrationer i serum under behandling i upp till ett år. Kalciumkoncentrationer i serum ska övervakas som normal uppföljning av en dialyspatient. Grundämnet kalcium ska ges som kosttillskott om hypokalcemi förekommer. Fettlösliga vitaminer BindRen medförde inte någon kliniskt relevant minskning av absorption av vitaminerna A, D, E eller K under kliniska studier som varade i upp till ett år. Var dock försiktig vid behandling av patienter som är mottagliga för brist på vitamin K eller fettlösliga vitaminer, t.ex. patienter med malabsorptionssyndrom och patienter som behandlats med kumarinbaserade antikoagulanter (t.ex. warfarin). För dessa patienter rekommenderas övervakning av koncentrationerna av vitamin A, D och E eller utvärdering av status för vitamin K genom att mäta koagulationsparametrar och vitaminerna ska ges som tillskott vid behov. 11

12 Folatbrist BindRen medförde inte någon kliniskt relevant minskning av absorption av folat under kliniska studier som varade i upp till ett år. Folatabsorption i tarmen kan dock bli nedsatt under långtidsbehandling med BindRen. Hos dessa patienter ska övervakning av serumfolatstatus och tillskott av folsyra övervägas. Hypotyreos Noggrann övervakning av patienter med hypotyreos rekommenderas när levotyroxin administreras samtidigt med BindRen (se avsnitt 4.5). Systemisk jonbalans BindRen binder fosfat och gallsyra och frigör klorid som blir tillgänglig för systemisk absorption. Ändringar i systemisk jonbalans med en ökning av klorid och minskning av bikarbonat är därför möjliga. BinRen inducerade dock ingen kliniskt relevant förändring av klorid och bikarbonat vid behandling i upp till ett år. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner BindRen absorberas inte från magtarmkanalen men kan påverka biotillgängligheten eller absorptionshastigheten av andra läkemedel. Dessutom har minskad biotillgänglighet av andra läkemedel genom ändringar av enterohepatisk cirkulation, t.ex. steroidhormoner med potentiell nedsättning av effekten av orala preventivmedel, rapporterats för läkemedel med en verkningsmekanism som liknar den för BindRen. Vid administrering av ett läkemedel där en minskning av biotillgänglighet kan ha en kliniskt relevant påverkan på säkerhet eller effekt, ska läkemedlet administreras minst 1 timme före eller 3 timmar efter BindRen. Samtidig behandling med läkemedel med ett smalt terapeutiskt fönster kräver noggrann övervakning av läkemedelskoncentrationer eller biverkningar vid initiering eller dosjustering för antingen BindRen eller läkemedlet som används samtidigt. Interaktionsstudier har utförts på friska frivilliga personer. Interaktioner har inte studerats vid doser > 9 g dagligen och större interaktionseffekter vid högre doser av BindRen kan inte uteslutas. Interaktionsstudier för en enkel dos visade att biotillgängligheten av ciprofloxacin, warfarin och enalapril inte påverkades när de administrerades tillsammans med BindRen (6-9 g/dag). BindRen minskade biotillgängligheten av digoxin med 16% och C max med 17% och C max för enalapril med 27%. På grund av den höga in vitro-bindningspotentialen mellan BindRen och levotyroxin rekommenderas närmare övervakning av halterna av tyreoideastimulerande hormon (TSH) hos patienter som får BindRen och levotyroxin. Inga in vivo-data är tillgängliga gällande den möjliga interaktionen av BindRen på absorption av de immunsuppressiva medlen mykofenolatmofetil, ciklosporin eller takrolimus. Minskade blodkoncentrationer har dock rapporterats för läkemedel med en verkningsmekanism som liknar den för BindRen. Försiktighet ska iakttas när BindRen skrivs ut till patienter som får immunsuppressiva medel. Patienter med sjukdomar med anfall eller kramper uteslöts från kliniska prövningar med BindRen. Försiktighet ska iakttas när BindRen skrivs ut till patienter som även tar läkemedel mot anfall eller kramper. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning BindRen absorberas inte och är inte systemiskt tillgängligt. Därför väntas inga direkta effekter av BindRen. Andra effekter av BindRen kan dock påverka gravida och ammande kvinnor eller påverka fertilitet, se avsnitt 4.4 och

13 Graviditet Inga data är tillgängliga för att utvärdera säkerhet och effekt hos gravida kvinnor. Patienter som blir gravida och vars nytta/risk-utvärdering bekräftar fortsatt behandling med BindRen kan behöva vitamintillskott, se avsnitt 4.4. Amning Inga data är tillgängliga för att utvärdera säkerhet och effekt hos ammande kvinnor. Patienter som ammar och vars nytta/risk-utvärdering bekräftar fortsatt behandling med BindRen kan behöva vitamintillskott, se avsnitt 4.4. Fertilitet Inga data är tillgängliga för att utvärdera potentiella effekter av BindRen på fertilitet. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner BindRen har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Sammanfattning av säkerhetsprofilen Kliniska fas II- och fas III-studier av patienter med CKD stadie 5 på dialys som behandlades med BindRen i upp till ett år utgjorde säkerhetspopulationen. Patienter fick doser med upp till 15 g per dag, i tre delade doser på 5 g. Cirka 30% av patienterna upplevde minst en biverkning. De allvarligaste biverkningarna var blödning i magtarmkanalen (mindre vanlig) och förstoppning (vanlig). Biverkningarna som rapporterades oftast var illamående, dyspepsi och kräkning (alla vanliga). Biverkningarnas frekvens ökade med dosen. Lista över biverkningar En lista över frekvenser definierades med följande konvention: mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100 till < 1/10), mindre vanliga ( 1/1 000 till < 1/100), sällsynta ( 1/ till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningar är ordnade enligt fallande allvarlighetsgrad inom varje frekvensgrupp. Infektioner och infestationer Endokrina systemet Metabolism och nutrition Vanliga: Sällsynta: Psykiska störningar Centrala och perifera nervsystemet Hjärtat Sällsynta: Blodkärl Magtarmkanalen Gastroenterit Hyperparatyreos Hypokalcemi, försämrad aptit Folatbrist, hypertriglyceridemi, polydipsi Brist på vitamin K, kalcifylaxi, elektrolytobalans, vätskeöverbelastning Sömnlöshet Tremor, yrsel, huvudvärk, dysgeusi Koronarartärsjukdom Hematom, hypotoni 13

14 Vanliga: Sällsynta: Lever och gallvägar Hud och subkutan vävnad Sällsynta: Muskuloskeletala systemet och bindväv Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Förstoppning, buksmärta, kräkning, svullen buk, illamående, gastrit, dyspepsi, diarré, gaser, obehag i buken Blödning i magtarmkanalen, esofagit, fekalom, dysfagi, ändrade tarmvanor, muntorrhet Tarmobstruktion* Ökad nivå av leverenzymer Nässelfeber, utslag, klåda, torr hud Allergisk dermatit, guttat psoriasis Muskelspasmer, muskel-/skelettsmärta, artralgi, ryggsmärta, smärta i extremiteter Asteni *Ett enskilt fall med dödlig utgång 4.9 Överdosering BindRen har givits till dialyspatienter i doser på upp till 15 g/dag i upp till ett år i följd utan några överdoseringsfall. Den potentiella risken för överdosering kan inkludera biverkningar eller försämring av biverkningar som anges i avsnitt 4.8. Det finns inga kända motgift mot BindRen. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: ännu ej tilldelad. ATC-kod: ännu ej tilldelad. BindRen innehåller kolestilan. Kolestilan är en icke-absorberad, icke-kalcium, icke-metallisk fosfatbindande polymer. Bindningsställena blir delvis protonerade i magen och interagerar genom jonoch vätebindning med både dietära fosfatanjoner och gallsyror i duodenum. Kolestilan sänker serumfosforkoncentrationen genom att binda fosfat från föda i magtarmkanalen. Kolestilan binder även gallsyror, vilket sänker serumkoncentrationen av LDL-kolesterol. Ändringar i gallsyrepoolen i magtarmkanalen har observerats sänka serumglukos. Kolestilan kan även binda urinsyra i magtarmkanalen. Tre fas III-studier och två långvariga uppföljningsstudier har utförts på patienter med CKD stadie 5 på dialys för att undersöka effekt och säkerhet för denna population. Serumfosfor Studie med fast dos: I en dubbelblind, 12-veckorsstudie med fast dos med fem kolestilan-grupper (3, 6, 9, 12 och 15 g/dag) och placebo uppvisade kolestilan vid 6 g/dag och över en dosberoende minskning av serumfosfornivån. Minskningen av det minsta kvadratmedelvärdet från baslinjen till vecka 12 jämfört med placebo var 0,16, 0,21, 0,19 och 0,37 mmol/l vid 6, 9, 12 respektive 15 g/dag. 14

15 Studier med flexibel dos: Två liknande öppna 12-veckorsstudier med flexibel dos följt av en dubbelblind utsättningsperiod på 4 veckor (jämförelse med placebo) utfördes. I den första studien var medelserumfosfornivån 2,33 mmol/l vid baslinjen och 1,96 mmol/l (medelminskning med 0,36 mmol/l) vid vecka 12 med en daglig medeldos på 11,5 g kolestilan. I den andra studien var medelserumfosfornivån 2,44 mmol/l vid baslinjen och 1,94 mmol/l (medelminskning med 0,50 mmol/l) vid vecka 12 med en daglig medeldos på 13,1 g kolestilan. Svarsfrekvensen (antingen en minskning av fosfor i serum 1,78 mmol/l och/eller en minskning från baslinjen 0,3 mmol/l) var 50,4 % respektive 43,8 % i de två studierna (placebo 30,8 % respektive 26,3 %). Långtidsstudier: Två öppna långtidsstudier med flexibel dos visade att minskningen av serumfosfor upprätthölls i upp till ett år. Efter ett år var medelserumfosfornivån 1,89 mmol/l med en signifikant minskning från baslinjen på 0,39 mmol/l och responsfrekvensen (fosfornivå < 1,78 mmol/l) var 44%. De flesta patienter fick 12 eller 15 g kolestilan/dag i långtidsstudierna. Serumkalcium I kliniska studier hade kolestilan ingen effekt på serumkalciumnivåer över en period på upp till ett år. Serumkalciumfosforjonprodukt Kalciumfosforjonprodukten minskades med minst 0,48 mmol 2 /L 2 vid vecka 12 jämfört med placebo vid doser på 9 g/dag i studien med fast dos och med 1,05 och 0,86 mmol 2 /L 2 vid vecka 12 i två studier med flexibel dos. Kolestilan minskade kalciumfosforjonprodukten med 0,90 mmol 2 /L 2 efter ett år. Serumbisköldkörtelhormon (PTH) I de flesta kliniska studier minskade kolestilan serum-pth jämfört med baslinjen och var statistiskt signifikant jämfört med placebo. Serumkolesterol Kolestilan minskade signifikant LDL-kolesterol i serum med 17,8, 25,6, 29,4, 34,8 och 33,4% vid 3, 6, 9, 12 respektive 15 g/dag vid vecka 12 jämfört med placebo i studien med fast dos. Kolestilan visade även signifikanta minskningar från baslinjen med 35,3 och 30,1% vid vecka 12 i två studier med flexibel dos och med 25,8% efter ett år i långtidsstudier. Minskningar av LDL-kolesterol återspeglas även i signifikanta minskningar av totalt kolesterol. Serumglykosylerat hemoglobin A1c Hos patienter med HbA1c 7,0% vid baslinjen visade kolestilan en minskning på mellan 0,36 till 1,38% vid vecka 12 i studien med fast dos och 0,94 och 0,91% vid vecka 12 i de två studierna med flexibel dos. En minskning på 1,12% HbA1c observerades efter ett års behandling. Serumurinsyra Kolestilan associerades även med en dosberoende minskning av serumurinsyra med en medelminskning på 43 mikromol/l efter ett års behandling. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper BindRen absorberas inte från magtarmkanalen hos friska frivilliga personer efter oral administrering av 14 C-märkt kolestilan. Resultaten av in vitro-tester verkar visa att läkemedel med anjoniska och/eller lipofila egenskaper har högre potential att bindas till BindRen. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. 15

16 Studier av reproduktionseffekter utfördes dock inte med doser som var högre än 2,5 gånger den humana kliniska dosen och de möjliga reproduktionseffekter relaterade till koagulation och blödning har inte utvärderats. Blödning och förhöjda koagulationsparametrar (PT och aptt) var tydliga för råttor efter upprepad administrering. Dessa ansågs vara ett resultat av brist på vitamin K som följd av en minskning av absorption av fettlösliga vitaminer (se avsnitt 4.4). 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Granulatkärna Renat vatten Hydroxypropylcellulosa Kiseldioxid, kolloidal vattenfri Ricinolja, hydrogenerad Filmdragering Etylcellulosa Hypromellos Makrogol 8000 Trietylcitrat Titandioxid Talk Cetylalkohol Natriumlaurylsulfat Ricinolja, hydrogenerad 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 3 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Dospåsar av folielaminat (polyetylentereftalat/polyetylen/aluminiumfolie/polyetylen/polyvinylidenklorid). Varje dospåse innehåller 2 g granulat. Förpackningsstorlekar: 30, 60 eller 90 dospåsar per kartong. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Inga särskilda anvisningar. 16

17 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Mitsubishi Pharma Europe Ltd. Dashwood House 69 Old Broad Street London EC2M 1QS Storbritannien Tel: +44 (0) Fax: +44 (0) E-post: 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats 17

18 1. LÄKEMEDLETS NAMN BindRen 3 g granulat 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje dospåse innehåller 3 g kolestilan. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Granulat. Vita, cylindriska filmdragerade granulat cirka 3,5 mm långa och 3 mm i diameter. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer BindRen indiceras för behandling av hyperfosfatemi hos vuxna patienter med kronisk njursjukdom (CKD) stadie 5 som får hemodialys eller peritonealdialys. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Den rekommenderade startdosen är 6-9 g per dag (2-3 g tre gånger om dagen). Patienter som tidigare fått andra fosfatbindande medel och byter till BindRen ska börja med att ta 6-9 g per dag (2-3 g tre gånger om dagen). Dostitrering Serumfosforkoncentrationer ska övervakas. Om en acceptabel serumfosforkoncentration inte uppnås kan dosen ökas med 3 g per dag (1 g tre gången om dagen) i 2-3-veckorsintervaller. Den maximala dagliga dosen av BindRen som har testats i kliniska prövningar var 15 g per dag (5 g tre gånger om dagen). Särskilda populationer Äldre population Erfarenhet från kliniska studier av patienter över 75 är mycket begränsad. Nedsatt njurfunktion BindRen indiceras för patienter med kronisk njursjukdom (CKD) stadie 5 som får hemodialys eller peritonealdialys. Inga data gällande användning av BindRen hos patienter före dialys är tillgängliga. Allvarligt nedsatt leverfunktion Patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion uteslöts från kliniska studier. Därför rekommenderas inte användning av BindRen för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se även avsnitt 4.4). Inga data är tillgängliga. Pediatrisk population Säkerhet och effekt för BindRen för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. 18

19 Administreringssätt BindRen är avsedd för oral användning. Granulat ska tas hela som en dos från dospåsen. Den dagliga dosen av BindRen-granulat ska delas upp i tre lika stora doser och tas vid eller omedelbart efter måltider med tillräcklig mängd vatten för att underlätta sväljning. Uppdelningen av den dagliga dosen kan justeras enligt råd från en läkare med tanke på intaget av fosfater via dieten. Patienter ska uppmanas att hålla sig till sina ordinerade lågfosfatdieter. Behandling av höga fosforhalter i blodet kräver normalt långtidsbehandling. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Tarmobstruktion 4.4 Varningar och försiktighet Säkerhet och effekt för BindRen har inte studerats hos patienter med: dysfagi eller sväljstörningar allvarliga sjukdomar i magtarmkanalen som kronisk eller allvarlig förstoppning, tarmstenos, tarmdivertikel, sigmoid kolit, sår i magtarmkanalen eller nyligen utförd större kirurgi i magtarmkanalen gallobstruktion allvarligt nedsatt leverfunktion (se även avsnitt 4.2) sjukdomar med anfall eller kramper aktuell anamnes av peritonit hos patienter som får peritonealdialys serumalbumin < 30 g/l Därför rekommenderas inte BindRen för patienter med dessa sjukdomar. Hyperparatyreos Enbart BindRen indiceras inte för kontroll av hyperparatyreos. Tarmobstruktion och ileus/subileus I mycket sällsynta fall har tarmobstruktion och ileus/subileus observerats hos patienter under behandling med BindRen. Förstoppning kan vara ett föregående symtom. Patienter som har förstoppning ska övervakas noggrant när de behandlas med BindRen. Alternativ behandling kanske måste övervägas för patienter som utvecklar allvarlig förstoppning eller andra allvarliga symtom i magtarmkanalen. Blödning i magtarmkanalen Var försiktig vid behandling av patienter med tillstånd som gör dem mottagliga för blödning i magtarmkanalen, t.ex. en aktuell anamnes av blödning i magtarmkanalen, sår i magtarmkanalen, gastrit, divertikulos, kolit och hemorrojder. Hypokalcemi/hyperkalcemi Patienter med nedsatt njurfunktion kan utveckla hypokalcemi eller hyperkalcemi. BindRen innehåller inte kalcium och påverkar inte kalciumkoncentrationer i serum under behandling i upp till ett år. Kalciumkoncentrationer i serum ska övervakas som normal uppföljning av en dialyspatient. Grundämnet kalcium ska ges som kosttillskott om hypokalcemi förekommer. Fettlösliga vitaminer BindRen medförde inte någon kliniskt relevant minskning av absorption av vitaminerna A, D, E eller K under kliniska studier som varade i upp till ett år. Var dock försiktig vid behandling av patienter som är mottagliga för brist på vitamin K eller fettlösliga vitaminer, t.ex. patienter med malabsorptionssyndrom och patienter som behandlats med kumarinbaserade antikoagulanter (t.ex. warfarin). För dessa patienter rekommenderas övervakning av koncentrationerna av vitamin A, D och E eller utvärdering av status för vitamin K genom att mäta koagulationsparametrar och vitaminerna ska ges som tillskott vid behov. 19

20 Folatbrist BindRen medförde inte någon kliniskt relevant minskning av absorption av folat under kliniska studier som varade i upp till ett år. Folatabsorption i tarmen kan dock bli nedsatt under långtidsbehandling med BindRen. Hos dessa patienter ska övervakning av serumfolatstatus och tillskott av folsyra övervägas. Hypotyreos Noggrann övervakning av patienter med hypotyreos rekommenderas när levotyroxin administreras samtidigt med BindRen (se avsnitt 4.5). Systemisk jonbalans BindRen binder fosfat och gallsyra och frigör klorid som blir tillgänglig för systemisk absorption. Ändringar i systemisk jonbalans med en ökning av klorid och minskning av bikarbonat är därför möjliga. BinRen inducerade dock ingen kliniskt relevant förändring av klorid och bikarbonat vid behandling i upp till ett år. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner BindRen absorberas inte från magtarmkanalen men kan påverka biotillgängligheten eller absorptionshastigheten av andra läkemedel. Dessutom har minskad biotillgänglighet av andra läkemedel genom ändringar av enterohepatisk cirkulation, t.ex. steroidhormoner med potentiell nedsättning av effekten av orala preventivmedel, rapporterats för läkemedel med en verkningsmekanism som liknar den för BindRen. Vid administrering av ett läkemedel där en minskning av biotillgänglighet kan ha en kliniskt relevant påverkan på säkerhet eller effekt, ska läkemedlet administreras minst 1 timme före eller 3 timmar efter BindRen. Samtidig behandling med läkemedel med ett smalt terapeutiskt fönster kräver noggrann övervakning av läkemedelskoncentrationer eller biverkningar vid initiering eller dosjustering för antingen BindRen eller läkemedlet som används samtidigt. Interaktionsstudier har utförts på friska frivilliga personer. Interaktioner har inte studerats vid doser > 9 g dagligen och större interaktionseffekter vid högre doser av BindRen kan inte uteslutas. Interaktionsstudier för en enkel dos visade att biotillgängligheten av ciprofloxacin, warfarin och enalapril inte påverkades när de administrerades tillsammans med BindRen (6-9 g/dag). BindRen minskade biotillgängligheten av digoxin med 16% och C max med 17% och C max för enalapril med 27%. På grund av den höga in vitro-bindningspotentialen mellan BindRen och levotyroxin rekommenderas närmare övervakning av halterna av tyreoideastimulerande hormon (TSH) hos patienter som får BindRen och levotyroxin. Inga in vivo-data är tillgängliga gällande den möjliga interaktionen av BindRen på absorption av de immunsuppressiva medlen mykofenolatmofetil, ciklosporin eller takrolimus. Minskade blodkoncentrationer har dock rapporterats för läkemedel med en verkningsmekanism som liknar den för BindRen. Försiktighet ska iakttas när BindRen skrivs ut till patienter som får immunsuppressiva medel. Patienter med sjukdomar med anfall eller kramper uteslöts från kliniska prövningar med BindRen. Försiktighet ska iakttas när BindRen skrivs ut till patienter som även tar läkemedel mot anfall eller kramper. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning BindRen absorberas inte och är inte systemiskt tillgängligt. Därför väntas inga direkta effekter av BindRen. Andra effekter av BindRen kan dock påverka gravida och ammande kvinnor eller påverka fertilitet, se avsnitt 4.4 och

21 Graviditet Inga data är tillgängliga för att utvärdera säkerhet och effekt hos gravida kvinnor. Patienter som blir gravida och vars nytta/risk-utvärdering bekräftar fortsatt behandling med BindRen kan behöva vitamintillskott, se avsnitt 4.4. Amning Inga data är tillgängliga för att utvärdera säkerhet och effekt hos ammande kvinnor. Patienter som ammar och vars nytta/risk-utvärdering bekräftar fortsatt behandling med BindRen kan behöva vitamintillskott, se avsnitt 4.4. Fertilitet Inga data är tillgängliga för att utvärdera potentiella effekter av BindRen på fertilitet. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner BindRen har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Sammanfattning av säkerhetsprofilen Kliniska fas II- och fas III-studier av patienter med CKD stadie 5 på dialys som behandlades med BindRen i upp till ett år utgjorde säkerhetspopulationen. Patienter fick doser med upp till 15 g per dag, i tre delade doser på 5 g. Cirka 30% av patienterna upplevde minst en biverkning. De allvarligaste biverkningarna var blödning i magtarmkanalen (mindre vanlig) och förstoppning (vanlig). Biverkningarna som rapporterades oftast var illamående, dyspepsi och kräkning (alla vanliga). Biverkningarnas frekvens ökade med dosen. Lista över biverkningar En lista över frekvenser definierades med följande konvention: mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100 till < 1/10), mindre vanliga ( 1/1 000 till < 1/100), sällsynta ( 1/ till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningar är ordnade enligt fallande allvarlighetsgrad inom varje frekvensgrupp. Infektioner och infestationer Endokrina systemet Metabolism och nutrition Vanliga: Sällsynta: Psykiska störningar Centrala och perifera nervsystemet Hjärtat Sällsynta: Blodkärl Magtarmkanalen Gastroenterit Hyperparatyreos Hypokalcemi, försämrad aptit Folatbrist, hypertriglyceridemi, polydipsi Brist på vitamin K, kalcifylaxi, elektrolytobalans, vätskeöverbelastning Sömnlöshet Tremor, yrsel, huvudvärk, dysgeusi Koronarartärsjukdom Hematom, hypotoni 21

22 Vanliga: Sällsynta: Lever och gallvägar Hud och subkutan vävnad Sällsynta: Muskuloskeletala systemet och bindväv Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Förstoppning, buksmärta, kräkning, svullen buk, illamående, gastrit, dyspepsi, diarré, gaser, obehag i buken Blödning i magtarmkanalen, esofagit, fekalom, dysfagi, ändrade tarmvanor, muntorrhet Tarmobstruktion* Ökad nivå av leverenzymer Nässelfeber, utslag, klåda, torr hud Allergisk dermatit, guttat psoriasis Muskelspasmer, muskel-/skelettsmärta, artralgi, ryggsmärta, smärta i extremiteter Asteni *Ett enskilt fall med dödlig utgång 4.9 Överdosering BindRen har givits till dialyspatienter i doser på upp till 15 g/dag i upp till ett år i följd utan några överdoseringsfall. Den potentiella risken för överdosering kan inkludera biverkningar eller försämring av biverkningar som anges i avsnitt 4.8. Det finns inga kända motgift mot BindRen. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: ännu ej tilldelad. ATC-kod: ännu ej tilldelad. BindRen innehåller kolestilan. Kolestilan är en icke-absorberad, icke-kalcium, icke-metallisk fosfatbindande polymer. Bindningsställena blir delvis protonerade i magen och interagerar genom jonoch vätebindning med både dietära fosfatanjoner och gallsyror i duodenum. Kolestilan sänker serumfosforkoncentrationen genom att binda fosfat från föda i magtarmkanalen. Kolestilan binder även gallsyror, vilket sänker serumkoncentrationen av LDL-kolesterol. Ändringar i gallsyrepoolen i magtarmkanalen har observerats sänka serumglukos. Kolestilan kan även binda urinsyra i magtarmkanalen. Tre fas III-studier och två långvariga uppföljningsstudier har utförts på patienter med CKD stadie 5 på dialys för att undersöka effekt och säkerhet för denna population. Serumfosfor Studie med fast dos: I en dubbelblind, 12-veckorsstudie med fast dos med fem kolestilan-grupper (3, 6, 9, 12 och 15 g/dag) och placebo uppvisade kolestilan vid 6 g/dag och över en dosberoende minskning av serumfosfornivån. Minskningen av det minsta kvadratmedelvärdet från baslinjen till vecka 12 jämfört med placebo var 0,16, 0,21, 0,19 och 0,37 mmol/l vid 6, 9, 12 respektive 15 g/dag. 22

23 Studier med flexibel dos: Två liknande öppna 12-veckorsstudier med flexibel dos följt av en dubbelblind utsättningsperiod på 4 veckor (jämförelse med placebo) utfördes. I den första studien var medelserumfosfornivån 2,33 mmol/l vid baslinjen och 1,96 mmol/l (medelminskning med 0,36 mmol/l) vid vecka 12 med en daglig medeldos på 11,5 g kolestilan. I den andra studien var medelserumfosfornivån 2,44 mmol/l vid baslinjen och 1,94 mmol/l (medelminskning med 0,50 mmol/l) vid vecka 12 med en daglig medeldos på 13,1 g kolestilan. Svarsfrekvensen (antingen en minskning av fosfor i serum 1,78 mmol/l och/eller en minskning från baslinjen 0,3 mmol/l) var 50,4 % respektive 43,8 % i de två studierna (placebo 30,8 % respektive 26,3 %). Långtidsstudier: Två öppna långtidsstudier med flexibel dos visade att minskningen av serumfosfor upprätthölls i upp till ett år. Efter ett år var medelserumfosfornivån 1,89 mmol/l med en signifikant minskning från baslinjen på 0,39 mmol/l och responsfrekvensen (fosfornivå < 1,78 mmol/l) var 44%. De flesta patienter fick 12 eller 15 g kolestilan/dag i långtidsstudierna. Serumkalcium I kliniska studier hade kolestilan ingen effekt på serumkalciumnivåer över en period på upp till ett år. Serumkalciumfosforjonprodukt Kalciumfosforjonprodukten minskades med minst 0,48 mmol 2 /L 2 vid vecka 12 jämfört med placebo vid doser på 9 g/dag i studien med fast dos och med 1,05 och 0,86 mmol 2 /L 2 vid vecka 12 i två studier med flexibel dos. Kolestilan minskade kalciumfosforjonprodukten med 0,90 mmol 2 /L 2 efter ett år. Serumbisköldkörtelhormon (PTH) I de flesta kliniska studier minskade kolestilan serum-pth jämfört med baslinjen och var statistiskt signifikant jämfört med placebo. Serumkolesterol Kolestilan minskade signifikant LDL-kolesterol i serum med 17,8, 25,6, 29,4, 34,8 och 33,4% vid 3, 6, 9, 12 respektive 15 g/dag vid vecka 12 jämfört med placebo i studien med fast dos. Kolestilan visade även signifikanta minskningar från baslinjen med 35,3 och 30,1% vid vecka 12 i två studier med flexibel dos och med 25,8% efter ett år i långtidsstudier. Minskningar av LDL-kolesterol återspeglas även i signifikanta minskningar av totalt kolesterol. Serumglykosylerat hemoglobin A1c Hos patienter med HbA1c 7,0% vid baslinjen visade kolestilan en minskning på mellan 0,36 till 1,38% vid vecka 12 i studien med fast dos och 0,94 och 0,91% vid vecka 12 i de två studierna med flexibel dos. En minskning på 1,12% HbA1c observerades efter ett års behandling. Serumurinsyra Kolestilan associerades även med en dosberoende minskning av serumurinsyra med en medelminskning på 43 mikromol/l efter ett års behandling. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper BindRen absorberas inte från magtarmkanalen hos friska frivilliga personer efter oral administrering av 14 C-märkt kolestilan. Resultaten av in vitro-tester verkar visa att läkemedel med anjoniska och/eller lipofila egenskaper har högre potential att bindas till BindRen. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. 23