BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN Cimzia 200 mg injektionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje förfylld spruta innehåller 200 mg certolizumab pegol per ml. Certolizumab pegol är ett Fab -fragment av en rekombinant humaniserad antikropp mot tumörnekrosfaktor alfa (TNFα) tillverkat i Escherichia coli och konjugerat med polyetylenglykol (PEG). För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska). Klar till opaliserande, färglös till gul lösning. ph för lösningen är cirka 4,7. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Reumatoid artrit Cimzia, i kombination med metotrexat (MTX), är indicerat för behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit (RA) hos vuxna patienter när behandling med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD) inklusive metotrexat är otillräcklig. Cimzia kan ges som monoterapi vid intolerans mot metotrexat eller om fortsatt behandling med metotrexat är olämplig. Cimzia har visats minska progressionshastigheten av ledskador mätt med röntgen och förbättra fysiska funktioner när det ges tillsammans med metotrexat. Axial spondylartrit Cimzia är indicerat för behandling av vuxna patienter med svår aktiv axial spondylartrit, innefattande: Ankyloserande spondylit (AS) Vuxna med svår aktiv ankyloserande spondylit som haft ett otillräckligt svar på, eller är intoleranta mot behandling med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID). Axial spondylartrit utan radiologiska tecken på AS Vuxna med svår aktiv axial spondylartrit utan radiologiska tecken på AS men med objektiva tecken på inflammation genom förhöjt C-reaktivt protein (CRP) och/eller magnetröntgen (MR), som haft ett otillräckligt svar på, eller är intoleranta mot NSAID. Psoriasisartrit Cimzia, i kombination med metotrexat (MTX), är indicerat för behandling av aktiv psoriasisartrit hos vuxna patienter när behandling med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD) haft otillräcklig effekt. Cimzia kan ges som monoterapi vid intolerans mot metotrexat eller om fortsatt behandling med metotrexat är olämplig. 2

3 Detaljer gällande terapeutiska effekter finns i avsnitt Dosering och administreringssätt Behandling ska initieras och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av de sjukdomstillstånd som Cimzia är indicerat för. Patienter ska förses med det speciella patientkortet. Dosering Laddningsdos Rekommenderad initial dos av Cimzia för vuxna patienter är 400 mg (givet som 2 subkutana injektioner om vardera 200 mg) veckorna 0, 2 och 4. För reumatoid artrit och psoriasisartrit ska Metotrexat fortsätta ges under behandling med Cimzia när så är lämpligt. Underhållsdos Reumatoid artrit Efter initial dos är den rekommenderade underhållsdosen av Cimzia för vuxna patienter med reumatoid artrit 200 mg varannan vecka. När kliniskt svar har bekräftats kan en alternativ underhållsdos om 400 mg var fjärde vecka övervägas Patienter bör fortsätta med MTX under behandling med Cimzia, när så är lämpligt. Axial spondylartrit Efter initial dos är den rekommenderade underhållsdosen av Cimzia för vuxna patienter med axial spondylartrit 200 mg varannan vecka eller 400 mg var fjärde vecka. Psoriasisartrit Efter initial dos är den rekommenderade underhållsdosen av Cimzia för vuxna patienter med psoriasisartrit 200 mg varannan vecka. När kliniskt svar har bekräftats kan en alternativ underhållsdos om 400 mg var fjärde vecka övervägas. Patienter bör fortsätta med MTX under behandling med Cimzia, när så är lämpligt. För ovan nämnda indikationer visar tillgängliga data att klinisk respons normalt uppnås inom 12 veckors behandling. Fortsatt terapi ska omprövas noggrant hos patienter som inte visar terapevtiskt svar inom de första 12 veckornas behandling. Missad dos Patienter som missar en dos ska rådas att injicera nästa dos Cimzia så snart de kommer ihåg det och sedan fortsätta injicering av följande doser som ursprungligen ordinerats. Särskilda patientgrupper Pediatrisk population (<18 år) Säkerhet och effekt för Cimzia för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Äldre ( 65 år) Dosjustering är inte nödvändig. Populationsfarmakokinetiska analyser visade ingen ålderseffekt (se avsnitt 5.2). Nedsatt njur- och leverfunktion Cimzia har inte studerats hos dessa patientpopulationer. Inga doseringsrekommendationer kan göras (se avsnitt 5.2). Administreringssätt Hela innehållet (1 ml) i den förfyllda sprutan ska administreras endast som en subkutan injektion. Lämpliga injektionsställen innefattar lår och buk. 3

4 Efter lämplig träning i injektionsteknik kan patienten själv injicera med hjälp av den förfyllda sprutan om läkaren anser att det är lämpligt och med nödvändig medicinsk uppföljning. Den förfyllda sprutan med nålskydd ska endast användas av sjukvårdspersonal. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Aktiv tuberkulos eller andra svåra infektioner såsom sepsis eller opportunistiska infektioner (se avsnitt 4.4). Måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA klass III/IV) (se avsnitt 4.4). 4.4 Varningar och försiktighet Infektioner Patienter måste övervakas noggrant med avseende på tecken och symtom på infektioner inklusive tuberkulos före, under och efter behandling med Cimzia. På grund av att elimineringen av certolizumab pegol kan ta upp till 5 månader, ska övervakning fortsätta under denna period (se avsnitt 4.3). Behandling med Cimzia får inte initieras hos patienter med en kliniskt signifikant aktiv infektion, inklusive kroniska eller lokala infektioner, tills infektionen är under kontroll (se avnsitt 4.3). Patienter som utvecklar en ny infektion under pågående behandling med Cimzia ska övervakas noggrant. Om en patient utvecklar en ny allvarlig infektion ska administrering av Cimzia avbrytas tills infektionen är under kontroll. Försiktighet ska iakttas när behandling med Cimzia övervägs till patienter med återkommande eller opportunistiska infektioner i anamnesen eller med underliggande tillstånd som kan göra patienter mer mottagliga för infektioner, inklusive samtidig användning av immunosuppressiva läkemedel. Patienter med reumatoid artrit visar inte alltid typiska symtom på infektion, inklusive feber, på grund av sjukdomen och samtidig behandling med läkemedel. Därför är tidig upptäckt av infektion, särskilt atypiska kliniska tecken på en allvarlig infektion, kritisk för att minimera försening av diagnos och initiering av behandling. Allvarliga infektioner, inklusive sepsis och tuberkulos (inklusive miliär, disseminerad och extrapulmonell sjukdom) och opportunistiska infektioner (t ex histoplasmos, nokardios, candidainfektion) har rapporterats hos patienter som fått Cimzia. Några av dessa infektioner har haft dödlig utgång. Tuberkulos Innan behandling med Cimzia påbörjas ska alla patienter undersökas med avseende på både aktiv och inaktiv (latent) tuberkulosinfektion. Undersökningen ska inkludera en detaljerad anamnes för patienter som tidigare haft tuberkulos, med möjlig tidigare exponering för patienter med aktiv tuberkulos och med tidigare och/eller pågående immunsuppressiv behandling. Lämpliga undersökningar t ex tuberkulintest och lungröntgen ska utföras på alla patienter (lokala rekommendationer kan förekomma). Det rekommenderas att dessa tester dokumenteras i patientens patientkort. Förskrivare påminns om risken för falskt negativa resultat från tuberkulintest, speciellt hos patienter som har svår sjukdom eller nedsättning av immunförsvaret. Om aktiv tuberkulos diagnosticeras före eller under behandling, ska behandling med Cimzia inte påbörjas alternativt sättas ut (se avsnitt 4.3). 4

5 Om inaktiv (latent) tuberkulos misstänks ska läkare med tuberkulosbehandling som specialitet konsulteras. I alla situationer som beskrivs nedan ska risk/nytta-balansen av behandling med Cimzia övervägas mycket noggrant. Om latent tuberkulos diagnosticeras ska lämplig behandling mot tuberkulos påbörjas innan behandling med Cimzia påbörjas och i enlighet med lokala rekommendationer. Behandling mot tuberkulos ska också övervägas före behandling med Cimzia hos patienter med latent eller aktiv tuberkulos i anamnesen hos vilka en adekvat behandling inte kan bekräftas samt hos patienter som har betydande riskfaktorer för tuberkulos trots ett negativ test för latent tuberkulos. Biologiska tester för tuberkulos bör övervägas innan behandling med Cimzia påbörjas om det finns risk för latent tuberkulosinfektion oavsett BCG-vaccinering. Trots tidigare eller samtidig profylaktisk behandling mot tuberkulos har fall av aktiv tuberkulos förekommit hos patienter som behandlats med TNF-antagonister, inklusive Cimzia. En del patienter som tidigare har behandlats framgångsrikt för aktiv tuberkulos har utvecklat tuberkulos på nytt under behandling med Cimzia. Patienterna ska instrueras att söka medicinsk rådgivning om tecken/symtom (t ex ihållande hosta, avmagring/viktminskning, svagt förhöjd kroppstemperatur, apati) som kan tyda på en tuberkulosinfektion inträffar under eller efter behandling med Cimzia. Reaktivering av hepatit B-virus (HBV) Reaktivering av hepatit B har förekommit hos patienter som får en TNF-antagonist inklusive certolizumab pegol och som är kroniska bärare av detta virus (dvs positiv för ytantigener). En del fall har haft dödlig utgång. Patienter ska testas för HBV-infektion innan behandling med Cimzia påbörjas. För patienter som testats positivt för HBV-infektion rekommenderas konsultation hos läkare som är specialist på behandling av hepatit B. Bärare av HBV som kräver behandling med Cimzia ska övervakas noggrant med avseende på tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under hela behandlingen och under flera månader efter avslutad behandling. Det finns inte tillräckligt med data från behandling av patienter som är bärare av HBV med antiviral behandling tillsammans med TNF-antagonist för att förebygga HBV-reaktivering. Hos patienter som utvecklar HBV-reaktivering ska Cimzia avbrytas och effektiv antiviral behandling med lämplig stödjande behandling påbörjas. Maligniteter och lymfproliferativa sjukdomar Den eventuella betydelsen av behandling med TNF-antagonist för utveckling av maligniteter är okänd. Försiktighet bör iakttas vid övervägande av behandling med TNF-antagonist hos patienter med maligniteter i anamnesen eller vid övervägande om fortsatt behandling hos patienter som utvecklar maligniteter. Med nuvarande kunskap kan en eventuell risk för utveckling av lymfom, leukemi eller andra maligniteter inte uteslutas hos patienter som behandlas med TNF-antagonister. I kliniska studier med Cimzia och andra TNF-antagonister har fler fall av lymfom och andra maligniteter rapporterats hos patienter som fått TNF-antagonister än hos kontrollpatienter som fått placebo (se avsnitt 4.8). Efter marknadsföring har fall av leukemi rapporterats hos patienter behandlade med en TNF-antagonist. Det finns en ökad underliggande risk för lymfom och leukemi hos patienter med reumatoid artrit med en långvarig högaktiv inflammatorisk sjukdom vilket komplicerar riskuppskattningen. Inga studier har utförts som inkluderar patienter med malignitet i anamnesen eller som fortsätter behandling av patienter som utvecklar maligniteter när de får Cimzia. 5

6 Hudcancer Melanom och Merkel-cellscarcinom har rapporterats hos patienter som behandlats med TNF-antagonister inklusive certolizumab pegol (se avsnitt 4.8). Regelbunden undersökning av huden rekommenderas, i synnerhet för patienter med riskfaktorer för hudcancer. Pediatrisk malignitet Maligniteter, vissa dödliga, har rapporterats hos barn, ungdomar och unga vuxna (upp till 22 års ålder) som behandlats med TNF-antagonister (behandling påbörjad 18 års ålder) efter marknadsföringen. Omkring hälften av fallen var lymfom. Övriga fall representerade ett flertal olika maligniteter och inkluderade sällsynta maligniteter som vanligen förknippas med immunsuppression. Risk för utveckling av maligniteter hos barn och ungdomar som behandlas med TNF-antagonister kan inte uteslutas. Fall av hepatospleniskt T-cellslymfom har efter marknadsföring identifierats hos patienter som behandlats med TNF-antagonister. Denna sällsynta form av T-cellslymfom har ett mycket aggressivt förlopp och är vanligtvis dödlig. Majoriteten av rapporterade fall med TNF-antagonister inträffade hos ungdomar och unga män med Crohns sjukdom eller ulcerös kolit. Nästan alla dessa patienter hade behandlats med det immunosuppressiva läkemedlet azatioprin och/eller 6-merkaptopurin samtidigt med en TNF-antagonist vid eller före diagnos. En risk för utvecklande av hepatospleniskt T-cellslymfom hos patienter som behandlas med Cimzia kan inte uteslutas. Kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) I en undersökande klinisk studie som utvärderade en annan TNF-antagonist, infliximab, hos patienter med måttlig till svår kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), rapporterades flera maligniteter, huvudsakligen i lungor eller hals och nacke, hos patienter behandlade med infliximab jämfört med kontrollpatienter. Alla patienter var tidigare storrökare. Därför ska försiktighet iakttas vid behandling med alla TNF-antagonister hos KOL-patienter såväl som hos patienter med ökad risk för maligniteter på grund av storrökning. Kronisk hjärtsvikt Cimzia är kontraindicerat vid måttlig till svår hjärtsvikt (se avsnitt 4.3). I en klinisk studie med en annan TNF-antagonist har försämrad kronisk hjärtsvikt och ökad mortalitet på grund av kronisk hjärtsvikt observerats. Fall med kronisk hjärtsvikt har även rapporterats hos patienter med reumatoid artrit som behandlats med Cimzia. Cimzia ska användas med försiktighet hos patienter med mild hjärtsvikt (NYHA klass I/II). Behandling med Cimzia ska avbrytas hos patienter som utvecklar nya eller förvärrade symtom på kronisk hjärtsvikt. Hematologiska reaktioner Rapporter om pancytopeni, inklusive aplastisk anemi, har varit sällsynta med TNF-antagonister. Hematologiska biverkningar, inklusive medicinskt signifikant cytopeni (leukopeni, pancytopeni, trombocytopeni), har rapporterats med Cimzia (se avsnitt 4.8). Samtliga patienter ska uppmanas att omedelbart söka läkarvård om de utvecklar tecken eller symtom som indikerar bloddyskrasi eller infektion (t ex långvarig feber, blåmärken, blödning, blekhet) under behandling med Cimzia. Utsättning av behandlingen med Cimzia ska övervägas hos patienter med konstaterade signifikanta hematologiska avvikelser. Neurologiska händelser Användningen av TNF-antagonister har varit förknippad med sällsynta fall av nya eller förvärrade kliniska symtom och/eller radiologiska bevis på demyeliniserande sjukdom, inklusive multipel skleros. Hos patienter med existerande eller nyligen debuterad demyeliniserande sjukdom ska riskerna och nyttan av TNF-antagonister noggrant utvärderas före behandling med Cimzia. Sällsynta fall av neurologiska sjukdomar, inklusive sjukdomar med krampanfall, neurit och perifer neuropati, har rapporterats hos patienter som behandlats med Cimzia. 6

7 Överkänslighet Svåra överkänslighetsreaktioner har i sällsynta fall rapporterats efter administrering av Cimzia. Vissa av dessa reaktioner uppkom efter första administreringen av Cimzia. Om svåra reaktioner inträffar ska administreringen av Cimzia avbrytas omedelbart och lämpliga behandlingsåtgärder sättas in. Det finns begränsade data från användning av Cimzia hos patienter som har fått en svår överkänslighetsreaktion mot någon annan TNF-antagonist; för dessa patienter måste försiktighet iakttas. Immunsuppression Eftersom tumörnekrosfaktor (TNF) medierar inflammation och modulerar cellulär immunrespons, finns risken att TNF-antagonister, inklusive Cimzia, orsakar immunsuppression som påverkar värdförsvaret mot infektioner och maligniteter. Autoimmunitet Behandling med Cimzia kan resultera i bildning av antinukleära antikroppar (ANA) och, i mindre vanliga fall, utveckling av ett lupusliknande syndrom (se avsnitt 4.8). Effekten av långtidsbehandling med Cimzia på utvecklingen av autoimmuna sjukdomar är okänd. Om en patient utvecklar symtom som påminner om lupusliknande syndrom efter behandling med Cimzia ska behandlingen avbrytas. Cimzia har inte studerats specifikt i en lupus-population (se avsnitt 4.8). Vaccinationer Patienter som behandlas med Cimzia kan få vaccinationer, med undantag för levande vacciner. Det finns inga data avseende effekten av levande vacciner eller av sekundär överföring av infektion genom levande vacciner hos patienter som får Cimzia. Levande vacciner ska inte ges samtidigt med Cimzia. I en placebo-kontrollerad klinisk studie på patienter med reumatoid artrit påvisades ingen skillnad i antikroppssvar mellan Cimzia- och placebogrupperna när pneumokockpolysackaridvaccin och influensavaccin gavs samtidigt med Cimzia. Patienter som gavs Cimzia samtidigt med metotrexat hade ett lägre humoralt svar jämfört med patienter som enbart gavs Cimzia. Den kliniska betydelsen av detta är okänd. Samtidig användning med andra biologiska medel Svåra infektioner och neutropeni sågs i kliniska studier vid samtidig användning av anakinra (en interleukin-1-antagonist) eller abatacept (en CD28-modulator) och en annan TNF-antagonist, etanercept, utan att ytterligare nytta erhölls jämfört med enbart TNF-antagonistbehandling. På grund av egenskaperna hos de biverkningar som sågs vid kombination av en annan TNF-antagonist med antingen abatacept eller anakinra, kan liknande toxicitet möjligen orsakas av kombination av anakinra eller abatacept och andra TNF-antagonister. Därför rekommenderas inte samtidig behandling med certolizumab pegol och anakinra eller abatacept (se avsnitt 4.5). Kirurgi Erfarenheten är begränsad med avseende på säkerhet vid operativa ingrepp hos patienter som behandlas med Cimzia. Halveringstiden om 14 dagar för certolizumab pegol ska beaktas om ett kirurgiskt ingrepp planeras. En patient som kräver operation under behandling med Cimzia ska övervakas noggrant med avseende på infektioner, och lämpliga åtgärder ska vidtas. Laboratorietester med aktiverad partiell tromboplastintid (aptt) Interferens med vissa koagulationstester har visats hos patienter behandlade med Cimzia. Cimzia kan orsaka felaktigt förhöjda aptt-testresultat hos patienter utan koagulationsstörningar. Denna effekt har observerats med testerna PTT-Lupus Anticoagulant (LA) och Standard Target Activated Partial Thromboplastin time (STA-PTT) Automate från Diagnostica Stago och HemosIL APTT-SP liquid och HemosIL lyofiliserad silika från Instrumentation Laboratories. Andra aptt-tester kan också påverkas. Det finns inga bevis för att behandling med Cimzia påverkar koagulation in vivo. När patienter fått Cimzia ska särskild uppmärksamhet ges åt tolkningen av onormala koagulationsresultat. Interferens med trombintid (TT)- och protrombintid (PT)-tester har inte observerats. 7

8 Äldre I kliniska studier fanns en till synes högre incidens av infektioner hos patienter 65 år, jämfört med yngre patienter, även om erfarenheten är begränsad. Försiktighet ska iakttas vid behandling av äldre och särskild uppmärksamhet ägnas åt förekomst av infektioner. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Samtidig behandling med metotrexat, kortikosteroider, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och analgetika påverkade inte farmakokinetiken för certolizumab pegol baserat på en populationsfarmakokinetisk analys. Kombination av certolizumab pegol och anakinra eller abatacept rekommenderas ej (se avsnitt 4.4). Samtidig administrering av Cimzia och metotrexat hade ingen signifikant påverkan på metotrexats farmakokinetik. I en jämförelse mellan studier föreföll farmakokinetiken för certolizumab pegol vara liknande den som observerats tidigare hos friska personer. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Fertila kvinnor Kvinnor i fertil ålder ska använda effektiv preventivmetod för att förhindra graviditet och fortsätta med denna under minst 5 månader efter sista administreringen av Cimzia. Graviditet Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med Cimzia saknas. Djurstudier med anti-rått-tnfα från gnagare gav inga bevis på försämrad fertilitet eller fosterskador. Djurstudierna är dock otillräckliga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter hos människa (se avsnitt 5.3). På grund av hämningen av TNFα, kan Cimzia administrerat under graviditet påverka normalt immunförsvar hos nyfödda. Därför rekommenderas Cimzia inte under graviditet. Icke-kliniska studier tyder på låg eller försumbar nivå av placentaöverföring av ett homologt Fab-fragment av certolizumab pegol (icke Fc-region) (se avsnitt 5.3). Begränsade kliniska data visar låga halter av certolizumab pegol i plasma hos ett spädbarn som fötts av en behandlad kvinna. Följaktligen kan dessa barn ha en förhöjd infektionsrisk. Administrering av levande vaccin till spädbarn som exponerats för certolizumab pegol in utero rekommenderas inte under minst 5 månader efter moderns sista administrering av Cimzia under graviditeten (se avsnitt 4.4). Amning Det finns otillräcklig information avseende utsöndring av certolizumab pegol i bröstmjölk hos människa eller djur. Eftersom immunglobuliner utsöndras i bröstmjölk hos människa kan en risk för det ammade barnet inte uteslutas. Ett beslut om fortsatt/avbruten amning eller fortsatt/avbruten behandling med Cimzia ska tas med övervägande av nyttan med amning för barnet och nyttan med behandling med Cimzia för kvinnan. Fertilitet Effekter på mätvärden för spermiernas rörlighet och en tendens till minskat antal spermier hos gnagare av hankön har observerats, utan märkbar effekt på fertiliteten (se avsnitt 5.3). I en klinisk studie för att bedöma effekten av certolizumab pegol på parametrar för spermakvalitet, randomiserades 20 friska manliga försökspersoner till att få en subkutan dos på 400 mg certolizumab pegol eller placebo. Under 14-veckors uppföljning sågs inga behandlingseffekter av certolizumab pegol på parametrar för spermakvalitet jämfört med placebo. 8

9 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Cimzia kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel (inklusive svindel, synstörningar och trötthet) kan förekomma efter administerering av Cimzia (se avsnitt 4.8). 4.8 Biverkningar Summering av säkerhetsprofilen Reumatoid artrit Cimzia studerades hos patienter med reumatoid artrit i kontrollerade och öppna studier i upp till 92 månader. Data i tabell 1 är huvudsakligen baserade på de placebo kontrollerade studierna som inkluderade patienter som fick Cimzia och patienter som fick placebo under kontrollperioden. I de placebokontrollerade studierna hade de patienter som fick Cimzia en cirka fyrfaldigt längre exponeringsduration jämfört med placebogruppen. Denna skillnad i exponering beror huvudsakligen på att patienter som får placebo är mer benägna att avbryta behandlingen i förtid. Dessutom var patienter i studierna RA-I och RA-II som inte svarade på behandlingen tvungna att avbryta denna i vecka 16; majoriteten av dessa hade fått placebo. Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar i de kontrollerade studierna var 4,4% för patienter behandlade med Cimzia och 2,7% för patienter behandlade med placebo. De vanligaste biverkningarna återfanns i organsystemklasserna Infektioner och infestationer, och rapporterades hos 14,4% av de patienter som fick Cimzia och 8,0% av de patienter som fick placebo, Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället, rapporterade hos 8,8% av de patienter som fick Cimzia och 7,4% av de patienter som fick placebo, samt Hud och subkutan vävnad, rapporterade hos 7,0% av de patienter som fick Cimzia och 2,4% av de patienter som fick placebo. Axial spondylartrit Cimzia har studerats i 325 patienter med aktiv axial spondylartrit i en placebokontrollerad klinisk studie (AS001) i upp till 30 månader. Säkerhetsprofilen för patienter med axial spondylartrit som behandlats med Cimzia överensstämde med säkerhetsprofilen för patienter med reumatoid artrit och tidigare erfarenhet av Cimzia. Psoriasisartrit Cimzia har studerats på 409 patienter med psoriasisartrit i en placebokontrollerad klinisk studie (PsA001) i upp till 30 månader. Säkerhetsprofilen för patienter med psoriasisartrit som behandlades med Cimzia stämmer överens med säkerhetsprofilen för patienter med reumatoid artrit och tidigare erfarenhet av Cimzia. Lista över biverkningar i tabellform Biverkningar som rapporterats i kliniska studier och efter marknadsföringen på patienter med reumatoid artrit och som är åtminstone möjligen relaterade till Cimzia listas i tabell 1 efter frekvens och organsystemklass. Frekvensområden definieras enligt följande: Mycket vanliga ( 1/10); vanliga ( 1/100, <1/10); mindre vanliga ( 1/1000, <1/100); sällsynta ( 1/10 000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. 9

10 Tabell 1 Biverkningar i kliniska studier och efter marknadsföringen Organklass Frekvens Biverkningar Infektioner och infestationer Vanliga Bakteriella infektioner (inklusive abscess), virala infektioner (inklusive herpes zoster, papillomvirus, influensa) Mindre vanliga Sepsis (inklusive svikt i flera organ, septisk chock), tuberkulos (inklusive miliär, disseminerad och extrapulmonell sjukdom), svampinfektioner (inklusive opportunistiska) Neoplasier: benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper) Mindre vanliga Maligniteter i blodet och lymfatiska systemet (inklusive lymfom och leukemi), tumörer i solida organ, icke-melanom hudcancer, pre-cancerösa lesioner (inklusive oral leukoplaki, melanocytiskt naevus), benigna tumörer och cystor (inklusive hudpapillom) Sällsynta Gastrointestinala tumörer, melanom Ingen känd Merkel-cellscarcinom* frekvens Blodet och lymfsystemet Vanliga Eosinofila störningar, leukopeni (inklusive neutropeni, lymfopeni) Mindre vanliga Anemi, lymfadenopati, trombocytopeni, trombocytos Sällsynta Pancytopeni, splenomegali, erytrocytos, onormal morfologi hos vita blodkroppar Immunsystemet Mindre vanliga Vaskuliter, lupus erytematosus, läkemedelsöverkänslighet (inklusive anafylaktisk chock), allergiska sjukdomar, positiv för auto-antikroppar Sällsynta Angioneurotiskt ödem, sarkoidos, serumsjuka, pannikulit (inklusive erythema nodosum) Endokrina systemet Sällsynta Störningar i sköldkörteln Metabolism och nutrition Mindre vanliga Störningar i elektrolytbalansen, dyslipidemi, aptitstörningar, viktförändring Sällsynta Hemosideros Psykiska störningar Mindre vanliga Ångest och humörstörningar (inklusive relaterade symtom) Sällsynta Självmordsförsök, delirium, nedsatt mental funktion Centrala och perifera nervsystemet Vanliga Huvudvärk (inklusive migrän), sensoriska störningar Mindre vanliga Perifer neuropati, yrsel, tremor Sällsynta Anfall, kranialnervsinflammation, försämrad koordination eller balans Ingen känd Multipel skleros*, Guillain-Barrés syndrom* frekvens Ögon Mindre vanliga Synstörningar (inklusive nedsatt syn), ögon- och ögonlocksinflammation, störningar i tårproduktionen Öron och balansorgan Mindre vanliga Svindel, tinnitus Hjärtat Mindre vanliga Kardiomyopatier (inklusive hjärtsvikt), ischemiska kranskärlsstörningar, arrytmier (inklusive förmaksflimmer), palpitationer Sällsynta Perikardit, atrioventrikulärblock 10

11 Organklass Frekvens Biverkningar Blodkärl Vanliga Hypertoni Mindre vanliga Hemorragi eller blödning (lokaliserat var om helst), hyperkoagulation (inklusive tromboflebit, lungemboli), synkope, ödem (inklusive perifert och i ansikte), ekkymoser (inklusive hematom, petekier) Sällsynta Cerebrovaskulär händelse, arterioskleros, Raynauds fenomen, livedo reticularis, telangiektasi Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mindre vanliga Astma och relaterade symtom, pleurautgjutning och -symtom, täppta luftvägar och luftvägsinflammation, hosta Sällsynta Interstitiell lungsjukdom, pneumonit Magtarmkanalen Vanliga Illamående Mindre vanliga Ascites, gastrointestinal sårbildning och perforation, gastrointestinal inflammation (lokaliserat var som helst), stomatit, dyspepsi, utspänd buk, torrhet i mun och svalg Sällsynta Odynofagi, ökade tarmrörelser Lever och gallvägar Vanliga Hepatit (inklusive ökning av leverenzymer) Mindre vanliga Hepatopati (inklusive cirros), kolestas, förhöjt bilirubin i blodet Sällsynta Kolelitiasis Hud och subkutan vävnad Vanliga Utslag Mindre vanliga Alopeci, debut eller förvärring av psoriasis (inklusive palmoplantar pustulös psoriasis) och relaterade tillstånd, dermatit och eksem, störningar i svettkörtlarna, sår i huden, fotosensitivitet, akne, missfärgning av huden, torr hud, problem med naglar och nagelbädd Sällsynta Flagande och fjällande hud, bullösa tillstånd, förändring av hårtexturen Muskuloskeletala systemet och bindväv Mindre vanliga Muskelstörningar, ökning av kreatinfosfokinas i blodet Njurar och urinvägar Mindre vanliga Nedsatt njurfunktion, blod i urinen, symtom från blåsa och urinrör Sällsynta Nefropati (inklusive nefrit) Reproduktionsorgan och bröstkörtel Mindre vanliga Störningar i menstruationscykel och uterina blödningsrubbningar (inklusive amenorré), Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Sällsynta Vanliga Mindre vanliga bröstsjukdomar Sexuell dysfunktion Feber, smärta (lokaliserad var som helst), asteni, klåda (lokaliserad var som helst), reaktioner vid injektionsstället Frossa, influensaliknande sjukdom, förändrad temperaturperception, nattliga svettningar, blossande rodnad Sällsynta Fistel (lokaliserad var som helst) Undersökningar Mindre vanliga Förhöjt alkalisk fosfatas i blodet, förlängd koagulationstid Sällsynta Ökning av urinsyra i blodet Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer Mindre vanliga Hudskador, försämrad läkning 11

12 *Dessa händelser har förknippats med klassen TNF-antagonister men frekvensen för certolizumab pegol är inte känd. Följande ytterligare biverkningar har observerats i mindre vanliga fall vid användning av Cimzia för andra indikationer: gastrointestinal stenos och obstruktion, allmän försämring av fysisk hälsa, spontan abort och azoospermi. Beskrivning av utvalda biverkningar Infektioner Incidensen av nya fall av infektioner i placebokontrollerade kliniska studier på patienter med reumatoid artrit var 1,03 per patientår för alla Cimzia-behandlade patienter och 0,92 per patientår för placebo-behandlade patienter. Infektionerna bestod huvudsakligen av övre luftvägsinfektioner, urinvägsinfektioner, nedre luftvägsinfektioner och infektioner av herpesvirus (se avsnitt 4.3 och 4.4). I de placebokontrollerade studierna fanns fler nya fall av allvarliga infektioner i den grupp som behandlades med Cimzia (0,07 per patient-år; alla doser), jämfört med placebo (0,02 per patientår). De vanligaste allvarliga infektionerna inkluderade pneumoni och tuberkulosinfektioner. Allvarliga infektioner inkluderade även invasiva opportunistiska infektioner (t ex pneumocystisinfektion, svampinfektion i esofagus, nokardios, och disseminerad herpes zoster). Det finns inga bevis på en ökad risk för infektioner med fortsatt exponering över tiden (se avsnitt 4.4). Maligniteter och lymfoproliferativa sjukdomar Om man utesluter icke-melanom i huden, observerades 121 maligniteter inklusive 5 fall av lymfom i kliniska prövningar med Cimzia på patienter med reumatoid artrit där totalt patienter behandlades, vilket representerade patientår. Fall av lymfom inträffade med ett incidensförhållande om 0,05 per 100 patientår och melanom med ett incidensförhållande om 0,08 per 100 patientår med Cimzia i kliniska prövningar på patienter med reumatoid artrit (se avsnitt 4.4). Ett fall av lymfom observerades i en fas III studie på patienter med psoriasisartrit. Autoimmunitet För patienter som hade negativt utgångsvärde för ANA utvecklade 16,7% av de patienter som behandlades med Cimzia positiva ANA-titrar jämfört med 12,0% av patienterna i placebo-gruppen i de pivotala studierna. För patienter som hade negativt utgångsvärde för anti-dsdna-antikroppar utvecklade 2,2% av dem som behandlades med Cimzia positiva anti-dsdna-antikroppstitrar, jämfört med 1,0% av patienterna i placebogruppen. I både placebokontrollerade studier och öppna uppföljningsstudier på patienter med reumatoid artrit rapporterades lupusliknande symtom som mindre vanligt. Andra immunmedierade tillstånd har rapporterats i sällsynta fall; sambandet med Cimzia är inte känt. Inverkan av långtidsbehandling med Cimzia på utvecklingen av autoimmuna sjukdomar är okänd. Reaktioner vid injektionsstället I placebokontrollerade kliniska prövningar på patienter med reumatoid artrit utvecklade 5,8% av de patienter som behandlades med Cimzia reaktioner vid injektionsstället såsom erytem, klåda, hematom, smärta, svullnad eller blåmärken, jämfört med 4,8% av de patienter som fick placebo. Smärta vid injektionsstället observerades hos 1,5% av de patienter som behandlades med Cimzia utan att något fall ledde till studieavbrott. Förhöjt kreatinfosfokinas Frekvensen av förhöjt kreatinfosfokinas (CPK) var generellt högre hos patienter med axspa jämfört med patienter med RA. Frekvensen var förhöjd både hos patienter som behandlades med placebo (2,8% mot 0,4% i axspa- respektive RA-populationen) liksom hos patienter som behandlades med Cimzia (4,7% mot 0.8% i axspa- respektive RA-populationen). Förhöjningarna av CPK i axspa-studien var till största delen milda till måttliga, övergående och av okänd klinisk signifikans. Inget av fallen ledde till att patienten avslutade studien i förtid. 12

13 Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. 4.9 Överdosering Ingen dosbegränsande toxicitet observerades under kliniska studier. Upprepade doser på upp till 800 mg subkutant och 20 mg/kg intravenöst har administrerats. I fall av överdosering rekommenderas att patienterna övervakas noggrant med avseende på eventuella biverkningar eller effekter och lämplig symtomatisk behandling ska initieras omedelbart. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: immunsuppressiva medel, TNF-α-hämmare, ATC-kod L04AB05 Verkningsmekanism Cimzia har en hög affinitet till humant TNFα och binder med en dissociationskonstant (KD) på 90 pm. TNFα är ett viktigt proinflammatoriskt cytokin med en central roll i den inflammatoriska processen. Cimzia neutraliserar selektivt TNFα (IC 90 på 4 ng/ml för inhibering av humant TNFα i in vitro-testet L929 murint fibrosarcom-cytotoxicitet) men neutraliserar inte lymfotoxin α (TNF-β). Cimzia visades neutralisera membranbundet och lösligt humant TNFα på ett dosberoende sätt. Inkubering av monocyter med Cimzia resulterade i en dosberoende hämning av lipopolysackarid (LPS)-inducerad produktion av TNFα och IL-1β i humana monocyter. Cimzia innehåller inte någon Fc (kristalliserbart fragment)-region, vilket normalt finns på en fullständig antikropp, och fixerar därför inte komplementet eller orsakar antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet in vitro. Den inducerar inte heller apoptos in vitro i humana perifera monocyter eller lymfocyter från blod, eller neutrofil degranulering. Klinisk effekt Reumatoid artrit Cimzias effekt och säkerhet har utvärderats i 2 randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda kliniska studier på patienter 18 år med aktiv reumatoid artrit, diagnosticerade enligt American College of Rheumatology (ACR)-kriterier, RA-I (RAPID 1) och RA-II (RAPID 2). Patienterna hade 9 svullna och ömma leder vardera och hade aktiv RA sedan minst 6 månader före studiestart. Cimzia administrerades subkutant tillsammans med oralt metotrexat i minst 6 månader med oförändrade doser om minst 10 mg per vecka under 2 månader i båda studierna. Det finns ingen erfarenhet med kombination av Cimzia och andra sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD) än metotrexat. 13

14 Tabell 2 Studienummer RA-I (52 veckor) RA-II (24 veckor) Beskrivning av de kliniska studierna Antal Dosering patienter mtss: modified Total Sharp Score mg (0, 2, 4 veckor) med metotrexat 200 mg eller 400 mg varannan vecka med metotrexat mg (0, 2, 4 veckor) med metotrexat 200 mg eller 400 mg varannan vecka med metotrexat Syfte med studien Utvärdering av behandling av tecken och symptom och hämning av strukturell skada. Co-primära effektmått: ACR 20 i vecka 24 och förändring från utgångsvärdet av mtss i vecka 52. Utvärdering av behandling av tecken och symptom och hämning av strukturell skada. Primärt effektmått: ACR 20 i vecka 24. ACR-respons Resultaten från de kliniska studierna RA-I och RA-II visas i tabell 3. Statistiskt signifikant större ACR 20- och ACR 50-respons uppnåddes från vecka 1 respektive vecka 2 i båda studierna jämfört med placebo. Responsen bibehölls till vecka 52 (RA-I) och vecka 24 (RA-II). Av de 783 patienter som initialt randomiserades till aktiv behandling i RA-I fullföljde 508 patienter 52 veckor placebokontrollerad behandling och gick med i den öppna uppföljningsstudien. Av dessa fullföljde 427 patienter 2 års öppen uppföljning och exponerades således för Cimzia i totalt 148 veckor. Den observerade responsfrekvensen avseende ACR 20 var vid denna tidpunkt 91%. Minskningen (RA-I) från utgångsvärdet i DAS28 (ESR) var också signifikant större (p<0,001) i vecka 52 (RA-I) och vecka 24 (RA-II) jämfört med placebo och bibehölls under 2 år i den öppna uppföljningsstudien till RA-I. 14

15 Tabell 3 ACR-respons i de kliniska studierna RA-I och RA-II Respons Placebo + metotrexat Studie RA-I metotrexat-kombination (24 och 52 veckor) N=199 Cimzia 200 mg + metotrexat varannan vecka Studie RA-II metotrexat-kombination (24 veckor) Placebo + metotrexat N=127 Cimzia 200 mg + metotrexat varannan vecka N=393 N=246 ACR 20 vecka 24 14% 59%** 9% 57%** vecka 52 13% 53%** N/A N/A ACR 50 vecka 24 8% 37%** 3% 33%** vecka 52 8% 38%** N/A N/A ACR 70 vecka 24 3% 21%** 1% 16%* vecka 52 4% 21%** N/A N/A Påtaglig 1% 13%** klinisk respons a. Cimzia mot placebo: *p 0,01; ** p<0,001 a. Påtaglig klinisk respons (Major Clinical Response) definieras som uppnående av ACR 70-respons vid varje utvärdering under en 6-månaders-period p-värden för jämförelse av behandlingarna är baserat på Walds test, knutet till en logistisk regressionsmodell där faktorer för behandling och region är inkluderat. Responsen i procent är baserad på det antal patienter som bidrar med data (n) till det aktuella effektmåttet och tidpunkten, och detta antal kan skilja sig från N. Radiologisk respons I RA-I utvärderades strukturell ledskada med röntgen och uttrycktes som förändring i mtss och dess komponenter, antal erosioner (erosion score) och minskning av ledspalten (joint space narrowing, JSN, score), i vecka 52 jämfört med utgångsvärdet. Patienter som behandlades med Cimzia visade signifikant mindre progression sett med röntgen än patienter som fick placebo i vecka 24 och vecka 52 (se tabell 4). I placebo-gruppen visade 52% av patienterna ingen progression (mtss 0,0) med röntgen i vecka 52 jämfört med 69% i den grupp som behandlades med Cimzia 200 mg. Tabell 4 Förändringar under 12 månader i RA-I Placebo + metotrexat N=199 Medel (SD) Cimzia 200 mg + metotrexat N=393 Medel (SD) Cimzia 200 mg + metotrexat Placebo + metotrexat Medelskillnad mtss vecka 52 2,8 (7,8) 0,4 (5,7) -2,4 Erosion score vecka 52 1,5 (4,3) 0,1 (2,5) -1,4 JSN score vecka 52 1,4 (5,0) 0,4 (4,2) -1,0 p-värden var <0,001 för både mtss och erosion score (antal erosioner) samt 0,01 för JSN score (minskning av ledspalten). En ANCOVA anpassades till den rankade förändringen från utgångsvärdet för varje mätning med region och behandling som faktorer och rankat utgångsvärde som en kovariat. 15

16 Av de 783 patienter som initialt randomiserades till aktiv behandling i RA-I fullföljde 508 patienter 52 veckor placebokontrollerad behandling och gick med i den öppna uppföljningsstudien. Bibehållen hämning av progressionen av strukturell skada visades i en undergrupp med 449 av dessa patienter som fullföljde minst 2 års behandling med Cimzia (RA-I och öppen uppföljningsstudie) och som hade data som gick att utvärdera vid tidpunkten för 2 års behandling. Respons beträffande fysisk funktion samt hälsorelaterade resultat I RA-I och RA-II rapporterade patienter behandlade med Cimzia signifikanta förbättringar av fysisk funktion utvärderat med Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) och av trötthet rapporterad med hjälp av Fatigue Assessment Scale (FAS) från vecka 1 och till slutet av studierna jämfört med placebo. I båda kliniska studierna rapporterade patienter behandlade med Cimzia signifikant större förbättring i SF-36 Physical and Mental Component Summaries och alla domänpoängen. Förbättring av fysiska funktioner och HRQoL bibehölls i 2 år i den öppna uppföljningsstudien till RA-I. Patienter behandlade med Cimzia rapporterade statistiskt signifikant förbättring i Work Productivity Survey jämfört med placebo. DoseFlex studien Cimzias effekt och säkerhet vid två olika dosregimer (200 mg varannan vecka respektive 400 mg var fjärde vecka) jämfört med placebo har studerats i en 18 veckor, öppen run-in och 16 veckor randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie i vuxna patienter med aktiv reumatoid artrit diagnostiserade enligt ACR-kriterier och med en otillräcklig respons till MTX. Patienterna fick en startdos om 400 mg Cimzia, vecka 0, 2 och 4 följt av 200 mg Cimzia varannan vecka under den inledande öppna delen av studien. Patienter som svarat på behandlingen (uppnådde ACR 20) vecka 16, randomiserades vecka 18 till 200 mg Cimzia varannan vecka, 400 mg Cimzia var fjärde vecka eller placebo i kombination med MTX under ytterligare 16 veckor (total studietid: 34 veckor). De tre grupperna var välbalanserade avseende kliniskt svar under den aktiva run-in perioden (ACR 20: 83-84% vecka 18). Studiens primära effektmått var ACR 20 respons vid vecka 34. Resultaten vecka 34 finns i tabell 5. Båda behandlingsregimerna med Cimzia visade fortsatt kliniskt svar som var statistiskt signifikant jämfört med placebo vid vecka 34. Effektmåttet ACR 20 uppnåddes för både 200 mg Cimzia varannan vecka och 400 mg Cimzia var fjärde vecka. Tabell 5 ACR svar för DoseFlex studien vecka 34 Behandlingsregim vecka 0 till 16 Cimzia 400 mg + MTX vecka 0, 2 och 4, därefter Cimzia 200 mg + MTX varannan vecka Randomiserad, dubbelblind behandlingsregim vecka 18 till 34 Placebo + MTX Cimzia 200 mg + MTX varannan vecka Cimzia 400 mg + MTX var fjärde vecka ACR 20 p-värde* ACR 50 p-värde* ACR 70 N=69 45% N/A 30% N/A 16% N/A 16 N=70 67% % % N=69 65% % % p-värde* N/A: ej tillämpligt * p-värden för jämförelse av behandlingarna (Cimzia 200 mg jämfört med. placebo och Cimzia 400 mg jämfört med. placebo) är baserat på Walds test, knutet till en logistisk regressionsmodell där faktorer för behandling är inkluderat. Axial spondylartrit Effekt och säkerhet hos Cimzia har utvärderats i en, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie (AS001) med 325 patienter 18 år gamla med aktiv axial spondylartrit som debuterat i vuxen ålder och som pågått i minst 3 månader, definierat enligt Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS) Criteria för klassificering av axial spondylartrit.

17 Populationen av patienter med axial spondylartrit innefattade subpopulationer med och utan (icke-radiologisk axial spondylartrit (nr-axspa)) radiologiska tecken på ankyloserande spondylit (AS). Patienterna hade aktiv sjukdom, definierat enligt Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) 4, ryggsmärta 4 på en Numerical Rating Scale (NRS) från 0 till 10 och förhöjt CRP eller tecken på sakroiliit på magnetresonanstomografi (MR). Patienterna skulle ha varit intoleranta mot, eller haft ett otillräckligt svar på åtminstone en NSAID. Totalt 16% av patienterna hade tidigare exponerats för TNF-antagonist. Patienterna behandlades med en laddningsdos på 400 mg Cimzia vid vecka 0, 2 och 4 (för båda behandlingsgrupperna) eller placebo, följt av antingen 200 mg Cimzia varannan vecka, 400 mg Cimzia var fjärde vecka eller placebo. Totalt 87,7% av patienterna fick parallell behandling med NSAID. Den primära effektvariabeln var respons på ASAS20 vid vecka 12. Utfall avseende primärt effektmått I AS001-studien erhölls respons på ASAS20 vid vecka 12 hos 58% av paienterna som fick 200 mg Cimzia varannan vecka och hos 64% av patienterna som fick 400 mg Cimzia var fjärde vecka jämfört med 38% av patienterna som fick placebo (p<0,01). I den totala populationen var andelen patienter som svarade på ASAS20 kliniskt relevant och signifikant högre vid varje besök från vecka 1 till vecka 24 (p 0,001 vid varje besök) för behandlingsgrupperna som fick 200 mg Cimzia varannan vecka och 400 mg Cimzia var fjärde vecka jämfört med placebo. Vid vecka 12 och 24 var andelen patienter med ett ASAS40 svar större i grupperna behandlade med Cimzia jämfört med placebo. Liknande resultat erhölls både i subpopulationerna med ankyloserande spondylit och icke-radiologisk axial spondylartrit. Hos kvinnliga patienter skiljde sig inte ASAS20-svaret statistiskt signifikant jämfört med placebo förrän efter vecka 12. Förbättringar i ASAS 5/6, partiell remission och BASDAI-50 var statistiskt signifikanta vid vecka 12 och vecka 24 och upprätthölls till vecka 48 i den totala populationen liksom i subpopulationerna. Utfallet avseende primärt effektmått i AS001-studien visas i Tabell 6. 17

18 Tabell 6 patienterna) Parametrar ASAS20 (b,c) Vecka 12 Vecka 24 ASAS40 (c,d) Vecka 12 Vecka 24 ASAS 5/6 (c,d) Vecka 12 Vecka 24 Partiell remission (c,d) Vecka 12 Vecka 24 BASDAI 50 (c,d) Vecka 12 Utfall avseende primärt effektmått i den kliniska studien AS001 (procent av Ankyloserande spondylit Placebo N=57 37% 33% 19% 16% 9% 5% 2% 7% Cimzia alla dosregimer (a) N=121 60%* 69%** 45%** 53%** 42%** 40%** 20%** 28%** Icke-radiologisk axial spondylartrit Placebo N=50 40% 24% 16% 14% 8% 4% 6% 10% Cimzia alla dosregimer (a) N=97 61%* 68%** 47%** 51%** 44%** 45%** 29%** 33%** Axial spondylartrit Hela populationen Placebo N=107 38% 29% 18% 15% 8% 5% 4% 9% Cimzia alla dosregimer (a) N=218 61%** 68%** 46%** 52%** 43%** 42%** 24%** 30%** 11% 41%** 16% 49%** 13% 45%** Vecka 24 16% 49%** 20% 57%** 18% 52%** (a) Cimzia alla dosregimer = data från Cimzia 200 mg administrerad varannan vecka efter en laddningsdos på 400 mg vecka 0, 2 och 4 samt Cimzia 400 mg administrerad var 4:e vecka efter en laddningsdos på 400 mg vecka 0, 2 och 4 (b) Resultat från randomiserade patienter (c) p-värden för jämförelse av behandlingarna är baserat på Walds test, knutet till en logistisk regressionsmodell där faktorer för behandling och region är inkluderat. (d) Fullt analys-set NA = ej tillgängligt *p 0,05, Cimzia vs placebo **p<0,001, Cimzia vs placebo Rörlighet i ryggraden Rörligheten i ryggraden utvärderades med hjälp av BASMI vid baseline, vecka 12 och vecka 24. Kliniskt relevanta och statistiskt signifikanta skillnader hos patienter behandlade med Cimzia jämfört med patienter behandlade med placebo påvisades vid varje besök efter baseline. Skillnaden mot placebo tenderade att vara större hos patienter med nr-axspa än hos subpopulationen med AS, vilket skulle kunna bero på mindre kronisk strukturell skada hos patienter med nr-axspa. Respons avseende fysisk funktion och hälsorelaterade utfall I AS001-studien rapporterade patienter behandlade med Cimzia signifikanta förbättringar av fysisk funktion utvärderad enligt BASFI, och med avseende på smärta utvärderad enligt Total och Nattlig Ryggsmärta NRS-skalor, jämfört med placebo. Patienter behandlade med Cimzia rapporterade signifikanta förbättringar jämfört med placebo, med avseende på trötthet (fatigue), rapporterat via BASDAI-fatigue delfrågan, hälsorelaterad livskvalitet mätt via ankyloserande spondylit QOL (ASOoL) och SF-36 Physical and Mental Component Summaries-skalorna och alla delvärden. Patienter behandlade med Cimzia rapporterade signifikanta förbättringar av axial spondylartritrelaterad produktivitet i arbete och i hushållsarbete, rapporterat via Work Productivity Survey, jämfört med patienter som behandlats med placebo. Dessa förbättringar kvarstod upp till vecka

19 Hämning av inflammation utvärderat med magnetröntgen (MR) I en röntgensubstudie av 153 patienter undersöktes tecken på inflammation med MR vid vecka 12 och uttryckt som förändring från baseline i SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) poäng för sacroiliacalederna och ASspiMRI-a poäng enligt Berlinmetoden för ryggraden. Signifikant förhindrande av tecken på inflammation i både sacroiliacalederna och ryggraden observerades hos patienter behandlade med Cimzia (alla dosgrupper), i den totala axial spondylartrtit populationen liksom i subpopulationer av ankyloserande spondylit och icke-radiologisk axial spondylartrit. Psoriasisartrit Effekt och säkerhet av Cimzia utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk multicenterstudie (PsA001) med 409 patienter 18 år som drabbats av psoriasisartrit i vuxen ålder och med aktiv psoriasisartrit under minst 6 månader enligt CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis) kriterierna. Patienterna hade 3 svullna och ömma leder och förhöjda nivåer av akutfasreaktanter. Patienterna hade även aktiv hudpsoriasis eller dokumenterad sjukdomshistoria och hade inte svarat på en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD). Tidigare behandling med en TNF-antagonist var tillåtet och 20% av patienterna hade tidigare behandlats med TNF-antagonister. Patienterna fick en startdos med 400 mg Cimzia vecka 0, 2 och 4 (för båda behandlingsgrupperna) eller placebo och därefter 200 mg Cimzia varannan vecka eller 400 mg var fjärde vecka eller placebo varannan vecka. Andelen patienter som fick samtidig behandling med NSAID och konventionell DMARD var 72,6% respektive 70,2%. De två primära effektmåtten var andelen patienter som uppnådde ACR 20 svar vecka 12 och förändring från baseline med avseende på mtss (modified Total Sharp Score) vecka 24. Effekt och säkerhet av Cimzia för patienter med psoriasisartrit och vars dominerande symptom var sacroilitis eller axiell spondylartrit har inte utvärderats separat. ACR svar Patienter som behandlats med Cimzia hade statistiskt signifikant högre ACR 20 svar vecka 12 och vecka 24 jämfört med placebobehandlade patienter (p<0,001). Andelen patienter med ACR 20 svar var kliniskt relevant för behandlingsgrupperna med 200 mg Cimzia varannan vecka och 400 mg var fjärde vecka jämfört med placebo vid varje besök efter baseline till och med vecka 24 (nominellt p 0,001 vid varje besök). Förbättring avseende parametrar karaktäristiska för perifer aktiv psoriasisartrit (dvs antalet svullna leder, antalet ömma leder, daktylit och entesit) sågs hos Cimziabehandlade patienter (nominellt p-värde<0.01) vecka 12 och vecka 24. Av 273 patienter som randomiserats till 200 mg Cimzia varannan vecka eller 400 mg Cimzia var fjärde vecka var 237 (86,6%) fortfarande kvar på denna behandling vecka 48. Av de 138 patienter som randomiserats till 200 mg Cimzia varannan vecka hade 92, 68 respektive 48 stycken ACR 20,ACR 50 respektive ACR 70 svar. Av de 135 patienter som randomiserats till 400 mg Cimzia var fjärde vecka hade 89, 62 respektive 41 stycken ACR 20, ACR 50 respektive ACR 70 svar. Cimziabehandlade patienter hade även signifikant förbättring avseende ACR 50 och ACR 70 svar. Viktiga effektmått från den kliniska studien PsA001 finns i tabell 7. 19

20 Tabell 7 Viktiga effektmått för den kliniska studien PsA001 (andel patienter (%)) Parametrar Placebo N=136 Cimzia (a) 200 mg Q2W N=138 Cimzia (b) 400 mg Q4W N=135 ACR20 Vecka 12 Vecka 24 ACR50 Vecka 12 Vecka 24 ACR70 Vecka 12 Vecka 24 Parametrar PASI 75 (c) Vecka 12 Vecka 24 Vecka 48 24% 24% 11% 13% 3% 4% Placebo N=86 14% 15% N/A 58%** 64%** 36%** 44%** 25%** 28%** Cimzia (a) 200 mg Q2W N=90 47%*** 62%*** 67% 52%** 56%** 33%** 40%** 13%* 24%** Cimzia (b) 400 mg Q4W N=76 47%*** 61%*** 62% (a) Cimzia dos administrerad varannan vecka efter en startdos om 400 mg vecka 0, 2 och 4 (b) Cimzia dos administrerad var fjärde vecka efter en startdos om 400 mg vecka 0, 2 och 4 (c) Patienter med minst 3% psoriasis BSA vid studiestart *p<0.01, Cimzia vs placebo **p<0.001, Cimzia vs placebo ***p<0.001(nominellt), Cimzia vs placebo Resultat från randomiserade populationer. Behandlingsskillnader: Cimzia 200 mg-placebo, Cimzia 400 mg-placebo (och motsvarande 95% CI samt p-värde) har utvärderats enligt ett tvåsidigt Wald asymptotiskt standardfelstest. NRI (Non-responder Imputation) används för patienter som missat behandling eller där data saknas. Radiologisk utvärdering I den kliniska studien PsA001, gjordes en radiologisk utvärdering avseende utveckling av strukturella skador som uttrycktes som förändring av mtss (modified Total Sharp Score) och dess komponenter ES (Erosion Score) och JSN (joint Space Narrowing Score) vid vecka 24 jämfört med baseline. mtss skalan var modifierad för psoriasisartrit genom att inkludera även de distala interfalangeallederna i handen. Cimziabehandlingen motverkade utvecklingen av strukturella skador jämfört med placebo vecka 24 mätt som förändring från baseline i total mtss poäng (LSmedel [±SE] poäng: 0,28 [±0,07] i placebogruppen jämfört med 0,06 [±0,06] i samtliga Cimzia behandlinsgrupper; p=0,007). Den motverkade utvecklingen av strukturella skador kvarstod vid behandling med Cimzia upp till vecka 48 för de subgrupper av patienter som hade en högre risk för strukturella skador (patienter med mtss poäng vid baseline på >6). Fysiskt funktionssvar och hälsorelaterade utfall I den kliniska studien PsA001, rapporterades signifikanta förbättringar avseende fysiska funktionstest för patienter som behandlats med Cimzia jämfört med placebo. Utvärderingen gjordes med hjälp av HAQ-DI (Health Assessment Questionnarie Disability Index) för smärta utvärderat enligt PAAP (Patient Assessment of Arthritis Pain) och trötthet (fatigue) rapporterat enlig FAS (Fatigue Assessment Scale). För patienter behandlade med Cimzia rapporterades signifikanta förbättringar i hälsorelaterad livskvalitet (QoL) jämfört med placebo. Utvärderingen gjordes enligt psoriasisartrit livskvalitet (PsAQoL) och SF-36 Physical and Mental Components och med psoriasisartrit relaterad produktivitet i arbete och i hushållsarbete, rapporterat via Work Productivity Survey. Dessa förbättringar kvarstod upp till vecka