Arkiverad. Behandling av osteoporos Bakgrundsdokumentation. Hur definieras hög risk för fraktur? Vem bör få behandling för osteoporos?

Transkript

1 Bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Hur definieras hög risk för fraktur? Vem bör få behandling för osteoporos? Östen Ljunggren, Dan Mellström Antalet fragilitetsfrakturer i samhället är mycket högt, uppskattningsvis per år enbart i Sverige. I takt med att befolkningen åldras kommer detta problem att öka om inget görs. Primärpreventiva åtgärder i samhället såsom att befrämja motion och att implementera sunt leverne kan mycket väl få stora effekter, men det är svårt att leda i bevis nyttan av dessa åtgärder. Skelettspecifika läkemedel har å andra sidan övertygande visat sig kunna minska förekomst av fraktur i högriskgrupper. Problemet är nu snarast ett hälsoekonomiskt, nämligen vem som skall få dessa läkemedel och hur mycket det får kosta. Det är mot denna bakgrund som riskfaktorer för osteoporos bör ses. De används i kliniken för att värdera patientens risk för fraktur, och ligger till grund för en sammanfattande bedömning huruvida patienten skall erbjudas skelettspecifik behandling eller inte. I denna artikel summeras kunskapsläget vad gäller riskfaktorer för fraktur. Vidare förklaras begreppen absolut versus relativ risk för fraktur. En uppdatering över hur långt den absoluta riskbedömningen har nått i kliniken ges också. Riskfaktorer för fraktur Det råder en viss förvirring vad det gäller riskfaktorbegreppet. Ibland nämns riskfaktorer för osteoporos, ibland för fraktur. Viktigt att slå fast är att osteoporos i sig inte är att betrakta som en sjukdom utan mera som en central riskfaktor för fraktur. Epidemiologiska studier har påvisat ett stort antal faktorer som kan predisponera för fraktur. SBU sammanfattade kunskapsläget 2003 och sedan dess har det endast tillkommit mindre förändringar (1). I Tabell I återfinns de riskfaktorer vars dokumentation befanns ha högt bevisvärde. Nedan kommenteras de tyngst vägande riskfaktorerna. Hög ålder Stigande ålder är den enskilt starkaste riskfaktorn för fragilitetsfraktur. Ålder är emellertid en svår riskfaktor att arbeta med då den ej går att påverka. Till viss del kan man dock bortse från den i och med att de övriga riskfaktorerna tenderar att ackumuleras vid hög ålder. Bentätheten minskar och prevalenta frakturers antal ökar (2). Detta faktum gör att man inte nödvändigtvis måste inkludera hög ålder som en oberoende riskfaktor. Tabell I. Riskfaktorer med högt bevisvärde. Icke påverkbara Hög ålder Tidigare fraktur Kvinnligt kön Tidig menopaus Ärftlighet Etnicitet Kroppslängd Påverkbara Fysisk inaktivitet Låg vikt/lågt BMI Kortisonbehandling Låg bentäthet Fallbenägenhet Tobaksrökning Hög alkoholkonsumtion Låg solexposition Nedsatt syn Tidigare fraktur Förekomst av tidigare fraktur ger en relativ riskökning på uppemot två (1). Särskilt tydlig är denna när man betraktar det prediktiva värdet av en prevalent kotkompression för prospektiva kotkompressioner. Detta är naturligt och förståeligt, eftersom en tidigare fraktur på något sätt inkluderar samtliga riskfaktorer de vi kan mäta samt eventuellt andra. Just fraktur har dessutom en särskild valör. Målsättningen med osteoporosbehandling är att förebygga frakturer. Om en patient har haft en fraktur är det att likna vid sekundärpreventiv medicinering att förebygga nästa, medan en samling relativa riskfaktorer i sig kan medföra hög risk för fraktur, men detta är att betraktas som primärpreventiv behandling. 30 Information från Läkemedelsverket 4:

2 Kvinnligt kön Kvinnor har en klart ökad risk för fraktur. Detta tillskrivs dels en lägre maximal benmassa, dels en ökad förlusthastighet efter menopaus. Eftersom postmenopausala kvinnor kommer att behandlas utefter en egen algoritm, och äldre män troligtvis efter en egen, behöver man inte beakta just kön i den individuella riskbedömningen (1). Osteoporos Låg benmassa är en central riskfaktor för fraktur. Denna faktor reproduceras i alla frakturepidemiologiska studier som finns tillgängliga. Det tycks finnas ett samband där 10 % nedgång i bentäthet vilket motsvarar ungefär en standarddeviation medför en dubblerad risk för fraktur (3). Detta tycks gälla för både postmenopausala kvinnor och äldre män. Givet det centrala värdet av att mäta just bentätheten, har denna riskfaktor varit den centrala i kliniken. Det har dock diskuterats huruvida andra faktorer såsom vikt i princip kan förklara riskökningen vid lågt BMD eftersom vikt och BMD är starkt kopplade. I denna problematik ligger naturligtvis svårigheten att mäta bentäthet på ett pålitligt sätt. Klart är att en optimal mätteknik vad gäller skelettets hållfasthet vore det bästa måttet. Som det nu är används DXA av främst rygg och höft. Detta ger en tvådimensionell bild av skelettet och har ofta kritiserats för att rymma storleksartefakter i sig. Emellertid är BMD mätt enligt DXA ett av de mest pålitliga måtten av ökad risk för fraktur. Just detta mått avspeglar skelettets hållfasthet tämligen väl och har bland annat använts för att selektera patienter till läkemedelsprövningarna som visat på frakturreduktion. Detta har medfört att, vad gäller riskfaktorn låg bentäthet, så använder vi idag DXA-värden enligt T-score i behandlingsalgoritmer. Den operativa definitionen av osteoporos baseras på denna teknik. Sammanfattningsvis vad gäller bentäthet så är det enda måttet vi kan erhålla med rimlig standardisering som speglar skelettets hållfasthet. Som sådant har det en avgörande roll när man beslutar om behandling. Kortisonbehandling Kortisonbehandling i tablettform, 5 mg prednisolon eller mer i tre månader eller mer, är för en enskild individ en tung riskfaktor för fraktur (4). Eftersom detta är en relativt ovanlig företeelse i populationen så innebär det att kortisonets totala effekt på frakturförekomst i samhället är begränsad. Vidare medför kortisonbehandling en riskökning som inte fullt ut kan förklaras med en nedgång i bentäthet, dvs. kortisonbehandling är dels en bakomliggande orsak till osteoporos, dvs. låg benmassa, dels medför det en oberoende risk för fraktur. Kanske medieras detta av bakomliggande sjukdomar eller av effekter på muskel. Ärftlighet Arvet spelar en avgörande roll för individens framtida risk att få en fraktur. Bentätheten kan vara så mycket som till 70 % beroende på genetiska variationer och således är diagnosen osteoporos baserad på bentäthetsmätning något som ofta ses i släkter. Det finns emellertid faktorer i arvet utöver bentäthet som predisponerar för fraktur. Detta kan vara saker som balans och muskelstyrka, och övriga kroppsmått såsom längd. Tillsammans medför detta att fraktur hos förälder leder till en dubblerad risk för fraktur hos postmenopausala kvinnor och äldre män (5). Tidig menopaus Tidig menopaus, före 45 års ålder, är starkt förknippad med låg bentäthet vid högre ålder. Generellt gäller att en postmenopausal kvinna förlorar benmassa årligen och antal år med adekvat östrogennivåer är en skyddsfaktor (1). Låg vikt Lågt BMI eller låg absolut vikt hos postmenopausala kvinnor är starkt förknippade med risk för osteoporosrelaterad fraktur (6). Mekanismen tros vara en kombination av att låg vikt medför låg belastning på skelettet som därför adapterar till en mindre bentäthet. Vidare medför låg fettmassa hos postmenopausala kvinnor att de har lägre nivåer av östrogen. Slutligen tros en rent mekanisk skyddseffekt av att ha fettmassa runt till exempel höftleden leda till lägre frakturrisk. Rökning Rökning är en riskfaktor vars inflytande har varierat något mellan olika studier (7). Troligtvis medför rökning multipla negativa effekter på benvävnaden dels indirekta via köns- och steroidhormoner, dels direkta effekter på benceller. Övriga riskfaktorer Utöver de ovan nämnda faktorerna finns ett antal relativa riskfaktorer vars enskilda värde som frakturprediktor kan vara svårt att avgöra, antingen på grund av att de är svårbestämda eller på grund av olikheter mellan rapporter. Hit hör till exempel faktorer som ökad falltendens, nedsatt syn, låg fysisk aktivitetsnivå etc. Sjukdomar och läkemedel Det finns ett flertal läkemedel och sjukdomar som starkt predikterar fraktur. Hit hör, förutom kortison, bland annat heparin, aromatashämmare etc. Bland sjukdomar räknas ofta KOL, njursjukdom, hyperparatyreoidism, tyreoideasjukdom, celiaki. Dessa är emellertid inte att betrakta som riskfaktorer i sig utan som orsaker till sekundära osteoporosformer. I de behandlingsalgoritmer för osteoporos som utvecklats ligger fokus på att värdera risken för primär osteoporos. Ett läkemedel, kortison, har dock en så tydlig negativ effekt och är relativt vanlig, så exposition för kortison brukar tas med i bedömningen. I kliniskt bruk anges ofta peroralt bruk av 5 mg prednisolon eller mer för mer än tre månader. Synergieffekter av riskfaktorer En central aspekt vad gäller riskfaktorer för fraktur är att de oberoende riskfaktorerna synergerar i sin 31 Information från Läkemedelsverket Information från Läkemedelsverket 4:

3 förmåga att prediktera fraktur. Detta är bland annat visat tydligt i SOF-studien, där låg bentäthet i sig endast gav en relativt lindrig ökad risk för fraktur, men om denna riskfaktor kombinerades med en eller flera andra, icke-medierade via bentäthet, erhölls en markant ökad risk för prospektiva frakturer. Det är så riskfaktorer kommer att användas i kliniken; de som insamlas kommer att kombineras med bentäthet för att erhålla olika riskfaktorprofiler. Till exempel värderas tidigare fraktur + låg bentäthet annorlunda än enbart låg bentäthet. Riskfaktorer för fraktur hos äldre män Fragilitetsfrakturer är vanliga hos äldre män. En man löper cirka tredjedelen av risken som en kvinna löper att drabbas av en osteoporosrelaterad fraktur. I kliniken är det vanligtvis höftfrakturer och inte så ofta kotkompressioner som är det kliniska problemet. Observera att definitionen av osteoporos såsom den är definierad för kvinnor enligt DXA inte gäller för män. Överhuvudtaget är riskfaktorer för fraktur mindre etablerade för män. Dock har det stora WHO-arbetet med en världskohort visat på stora likheter vad gäller mäns och kvinnors riskfaktorer för fraktur. Således tycks värdet av en tidigare fraktur, låg bentäthet och ärftlighet för fraktur ha identisk inverkan på risken att drabbas av ny fraktur (8). Det är därför möjligt att vi framgent kommer att ha liknande algoritmer för män och kvinnor vad gäller riskbedömning, men att det kanske krävs starkare uttalade riskfaktorer för män eftersom incidensen av fraktur är lägre. Riskbedömning, relativ versus absolut risk Synen på hur man skall arbeta med riskfaktorer för fraktur varierar stort. Två läger kan skönjas, dels de som bygger sina beslut huvudsakligen på bentäthetsmätningar och dels de som företrädesvis baserar sina kliniska beslut på förekomst av olika riskfaktorer. Som ett led i den senare synen har det under de senaste åren pågått ett intensivt arbete i WHO:s regi för att utarbeta algoritmer för ett globalt skattande av frakturrisk. I dessa algoritmer skall i stort sett alla förekommande riskfaktorer kunna inkluderas och frakturrisken därefter anges i tio års risk för fraktur. Detta är något av ett paradigmskifte ifall det lanseras. Dagens behandlingsrekommendationer baseras i huvudsak på en kombination av vissa riskfaktorer såsom tidigare fraktur och kortisonbehandling samt en fix bentäthet. Detta ger en relativ risk för patienten, medan den absoluta risken för fraktur kan variera avsevärt. Begreppet absolut risk har många teoretiska fördelar. Det medför en likriktning i kliniken. De patienter som ställs in på läkemedel har alla samma risk att få en fraktur. Det är ett relativt enkelt sätt att arbeta på, där riskfaktorer samlas in systematiskt och en patient kan komma upp i en hög risk utan att alltid behöva genomgå bentäthetsmätning, till exempel ärftlighet i kombination med fraktur och hög ålder. Det finns dock en rad teoretiska och praktiska svårigheter med att införa begreppet absolut risk inom osteoporosområdet. Till att börja med är inte algoritmerna lanserade ännu. Enorma kohortmaterial är insamlade med sammanlagt cirka i databasen för närvarande. Arbetet är dock mycket komplext och trots att insamlandet och beräknandet nu pågått mer än fem år visar det sig vara svårt att erhålla tydliga algoritmer som är globala. När så dessa algoritmer väl presenteras måste de naturligtvis granskas i respektive länder. Det kan mycket väl vara så att olika riskfaktorer visar sig ha olika valör i olika befolkningar. Slutligen måste detta sätt att arbeta accepteras av verksamma kliniker. Kommer vi att nöja oss med ett risk-score utan att till exempel mäta bentäthet om vi vill intervenera med ett läkemedel. Hur monitorerar vi effekten och inte minst nu när det finns olika farmaka hur väljer vi? Sammantaget gör allt detta att begreppet absolut risk för närvarande måste anses avlägsen i kliniken. Riskfaktorerna för fraktur är många och väl dokumenterade. Möjligt är att vi i framtiden har tillgång till genetiska tester, att biokemiska markörer kan användas eller att andra mätmetoder för benstyrka kan användas. Bortsett från detta kommer det troligen inte att dyka upp fler riskfaktorer att ta hänsyn till i kliniken. Vi måste således lära oss att arbeta med de befintliga. Begreppet absolut risk är tilltalande ur en akademisk synvinkel, men de praktiska svårigheterna med att utfärda dessa har gjort att vi för närvarande inte kan överblicka när dessa kommer att lanseras. De indikationer för behandling vi arbetar med idag är dock otydliga. Att initiera skelettspecifik behandling lämnas alltför mycket upp till den enskilda läkarens bedömning av olika faktorer. Denna otydlighet kan leda till underbehandling och eventuellt även behandling av patienter med mycket låg risk för fraktur. Det är författarnas övertygelse att vi inte längre kan vänta på att begreppet absolut risk har slagit igenom i kliniken. Vi måste därför besluta om behandlingsrekommendationer enligt bästa förmåga. Dessa kan därefter modifieras i takt med att begreppet absolut risk eventuellt lanseras i kliniken. Vilka hårda data har vi då att tillgå? En hel del faktiskt. Frakturrisk finns väl dokumenterad inte bara i olika epidemiologiska studier utan även från placeboarmarna i fas III-studier med skelettspecifika läkemedelsprövningar. Utifrån dessa kan vi värdera åtminstone två centrala faktorer: tidigare fraktur och låg bentäthet. Förslagsvis fokuseras behandlingsrekommendationerna på ett mindre antal riskfaktorer utöver fraktur och BMD (8). Dessa faktorer skall användas för att dels eventuellt beställa en bentäthetsmätning, dels för att avgöra ifall behandlingsindikation föreligger (Faktaruta 1). Slutligen skall naturligtvis förekomst av vissa riskfaktorer diskuteras som del i patientbehandlingen. 32 Information från Läkemedelsverket 4:2007

4 Faktaruta 1. Vilka riskfaktorer skall utvärderas i anamnes och status? Starka riskfaktorer: Tidigare fraktur: Skilj mellan kotkompressioner och perifera frakturer Kortisonbehandling Ärftlighet Relativa riskfaktorer: Lågt BMI Rökning Tidig menopaus Vem skall erbjudas bentäthetsmätning? Förekomst av riskfaktorer enligt ovan. Förekomst av annan sjukdom eller medicinering som kan orsaka osteoporos. OBS! En bentäthetsmätning utan egentlig indikation går ej att tolka utifrån befintliga behandlingsalgoritmer. Individuell bedömning av ansvarig doktor krävs i de fall en patient endast uppvisar låg bentäthet och inga andra riskfaktorer. Sammanfattning Det finns ett antal väl definierade riskfaktorer som kan prediktera risk för fraktur hos postmenopausala kvinnor och äldre män. Dessa riskfaktorer har tydliga synergieffekter på risken för fraktur. Låg bentäthet enligt DXA, tidigare fraktur, kortisonbehandling, ärftlighet för fraktur är de viktigaste riskfaktorerna i kliniken Riskfaktorer vägs samman för att avgöra om det föreligger en behandlingsindikation. Absolut risk för fraktur är ett begrepp under utveckling. För närvarande finns det inte i kliniken. Referenser 1. Hagenfeldt K, et al. Osteoporos prevention, diagnostik och behandling.the Swedish Council on Technology Assessment in Health Care ISBN Kanis, et al. Ten year probabilities of osteoporotic fractures according to BMD and diagnostic thresholds. Osteoporos Int 2001;12: Johnell, et al. Predictive value of BMD for hip and other fractures. J Bone Miner Res 2005;20: Kanis, et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res 2004;19: Kanis J, et al. A family history of fracture and fracture risk: a meta-analysis. Bone 2004;35: De Laet C, et al. The impact of the use of multiple risk indicators for fracture on case finding strategies: a mathematical approach. Osteoporos Int 2005;16: Kanis J, et al. Smoking and fracture risk: a meta-analysis. Osteoporos Int 2005;16: Kanis J, et al. The use of clinical risk factors enhances the performance of BMD in the prediction of hip and osteoporotic fractures in men and women. Osteoporos Int 2007;24(Epub ahead of print). Information från Läkemedelsverket 4:

5 Vitamin D Bo Freyschuss Det råder en förvirring i nomenklaturen kring vitamin D. I denna skrift är vitamin D ett samlingsnamn och innefattar vitamin D i någon av dess former. Med vitamin D3 åsyftas kolekalciferol. I de fall kalcidiol eller kalcitriol åsyftas, så framgår det av texten. Vitamin D bildas med hjälp av ultraviolett ljus B (UVB) från solen. Vitamin D kan också intas via födan, men endast få födoämnen innehåller vitamin D i större mängd. Detta är feta animaliska födoämnen såsom fet fisk (ål, lax), feta mejeriprodukter och lever. Lättmjölk är i Sverige berikat med vitamin D3, men i låg koncentration. 1,2 liter lättmjölk innehåller cirka 200 E eller 5 mikrogram vitamin D3. Under inverkan av UVB bildas vitamin D3 (kolekalciferol) i huden och därefter sker en automatisk 25-hydroxylering i levern till 25-hydroxivitamin D3 även kallat kalcidiol i vilken form vitamin D lagras i kroppen (huvudsakligen fettväv och lever samt i mindre grad via vitamin D-bindande serumproteiner). Därefter sker en reglerad 1α-hydroxylering av kalcidiol till aktivt vitamin D3 även kallat kalcitriol i njurtubuli. Denna aktivering regleras av ett flertal faktorer där paratyroideahormon och serumkoncentrationerna av fosfat och kalcium sannolikt är viktigast. Den låga vinkeln på solen under vintern i Sverige gör att vi inte kan bilda tillräckligt med vitamin D från september oktober till mars april. Denna tidsperiod förlängs ju längre norrut man befinner sig. Vitamin D utövar sin effekt via vitamin D-receptorn (VDR), som tillhör en familj av receptorer kallad tyreoidea- och steroidhormonreceptorfamiljen. Dessa receptorer är lokaliserade intracellulärt, till skillnad från bland annat peptidhormonernas receptorer, som är lokaliserade i cellmembranet. När kalcitriol den aktiva formen av vitamin D bundits till VDR sker en samverkan med andra proteiner. Detta leder till aktivering och transkription av specifika gener och följs av syntes av proteiner. VDR är påvisade i stort sett i alla kroppens celler och sannolikt har vitamin D effekter utöver dem som har betydelse för skelettet. Man har diskuterat betydelsen av vitamin D vid ett flertal sjukdomstillstånd utan tydlig relation till kalciumbalans eller skelett, men säkra bevis för en essentiell betydelse av vitamin D avseende dessa har inte påvisats (1). Vitamin D har föreslagits vara viktig för neuromuskulär funktion och en metaanalys innefattande 5 RCT visade minskad fallrisk vid behandling med vitamin D (i någon form inklusive analoger) jämfört med placebo (2). Brist på vitamin D Vitamin D är nödvändig för en normal utveckling och tillväxt av skelettet samt upprätthållande av normal skelettfunktion. Utan vitamin D sker inte mineralisering av skelettet (inbyggnad av kalcium och fosfat i form av hydroxiapatit) på ett adekvat sätt och vid uttalad brist på vitamin D under uppväxten kan rakit, även kallad engelska sjukan, uppstå. Rakit var mycket ovanligt före industrialiseringen, men förekomsten ökade kraftigt i Europas industristäder på grund av bristfällig kost och att man till stor del vistades inomhus. Först på 1930-talet kunde man framställa vitamin D industriellt i stora mängder och populationsbaserade program gjorde att rakit praktiskt taget utplånats i Europa och andra industrialiserade länder. I svåra fall kan rakit medföra kortvuxenhet, frakturer samt även mjuka ben med deformation av skelettet som följd. Vid uttalad brist på vitamin D i vuxen ålder kan osteomalaci uppstå. Vid svår osteomalaci föreligger sänkt benmassa, ökad frakturbenägenhet och generella skelett- och muskelsmärtor. Båda dessa tillstånd botas med vitamin D, men resttillstånd kan kvarstå i form av kvarstående låg benmassa och skelettdeformation. Det är inte fullständigt klarlagt vid vilken koncentration av 25-hydroxivitamin D3 i blodet som brist föreligger. Olika gränser tillämpas. I Norden är kroppens lager av vitamin D och intaget av vitamin D via kosten normalt sett inte tillräckliga för att upprätthålla en konstant serumkoncentration under vintern utan halten av 25-hydroxivitamin D3 i blodet sjunker och är som lägst i februari. Hos friska personer med normalt kostintag och som vistas ute sommartid förblir nivåerna av vitamin D i blodet normala även vintertid, men för personer som närmast aldrig vistas utomhus och har ett lågt intag av kalcium och vitamin D via födan finns en stor risk att utveckla brist på vitamin D (1). Risken för brist på vitamin D ökar med åldern och blir särskilt stor efter cirka 80 års ålder. I en svensk studie förelåg brist på vitamin D hos 35 % av en population boende på sjukhem med medelålder 84 år (3) och hos 6 % i en grupp hemmaboende personer med medelålder 84 år (4). Förekomsten av sekundär hyperparatyreoidism som tecken på otillräckligt intag av vitamin D och kalcium var dock betydligt större. Förekomsten av brist på vitamin D bland åldringar i andra delar av Europa förefaller vara minst lika hög (1). Risken är större vid institutionsboende (5). Tämligen lite är känt angående förekomsten av brist på vitamin D bland svenskar under 80 års ålder och större populationsstudier saknas. I en nylig studie var förekomsten av svår brist på vitamin D (< 23 nmol/l [9 ng/ml]) 0 % i en kohort svenska kvinnor med osteoporos (medelålder 70 år) och förekomsten av vitamin D lägre än 38 nmol/l 3 %. 13 % hade nivåer under 50 nmol/l (6). Förekomsten av låga vitamin D var högre i samtliga andra europeiska länder inklusive Spanien än i Sverige. Då bör man 34 Information från Läkemedelsverket 4:2007

6 dock beakta att flertalet av de studerade behandlades med kalcium och vitamin D på grund av samtidig behandling med t.ex. bisfosfonater. Risken för brist på vitamin D är större hos pigmenterade personer, då en större exposition för UVB behövs för att åstadkomma bildning av vitamin D och solens vinkel på norra breddgrader sällan är tillräcklig. En hög förekomst av vitamin D-brist har påvisats i vissa invandrarpopulationer i Skandinavien (7). Populationsbaserade data ifrån USA visar att risken för brist på vitamin D är vanligare bland människor med afrikanskt ursprung än bland vita (8). Vid ett flertal sjukdomstillstånd föreligger ökad risk för brist på kalcium och vitamin D. Malabsorption, t.ex. vid glutenintolerans, cystisk fibros eller kronisk inflammation i bukspottkörteln, ökar risken för brist. Njursvikt minskar aktiveringen av vitamin D i njurarna och medför därmed brist på aktivt vitamin D. Detta i kombination med förhöjda fosfatvärden på grund av en oförmåga att utsöndra fosfat via urinen leder till sekundär hyperparatyreoidism och minskad benmassa. Vitamin D, PTH och kalciumbalansen Vitamin D är viktig för en normal utveckling samt bibehållande av skelettets funktion direkt, men även indirekt. Vitamin D påverkar utmognaden av osteoblaster och påverkar deras syntes av ett flertal olika proteiner inblandade i skelettmetabolismen. I vuxen ålder är dock vitamin D tveklöst viktigast för sin roll i regleringen av kalciumjonernas koncentration i blodet. Kalciumjonen är central i många viktiga cellulära funktioner utöver dess funktion i skelettet och dess koncentration i blodet är noga reglerad. Både förhöjda och för låga koncentrationer av kalcium medför symtom och uttalad hyperkalcemi såväl som uttalad hypokalcemi kan vara direkt livshotande. Den viktigaste funktionen för vitamin D i vuxen ålder är sannolikt dess positiva effekt på upptaget av kalcium via tarmen. Kalcitriol stimulerar bildningen av kalbindin i tarmens mukosaceller och ökar därmed det aktiva upptaget av kalcium från födan. Även upptaget av fosfat stimuleras av kalcitriol. Kroppens kalciumbalans är reglerad via ett samspel mellan i första hand paratyreoideahormon (PTH) och vitamin D. Vid sjunkande serumkalcium frisätts PTH, som via flera mekanismer höjer serumkalcium. Dels ökar återabsorptionen av kalcium från urinen i njurtubuli, dels ökar 1α-hydroxyleringen (aktiveringen av vitamin D) i njuren. Ökningen av aktivt vitamin D medför ett ökat upptag av kalcium och fosfat i tarmen och den ökade fosfatkoncentrationen stimulerar i sin tur frisättning av PTH. PTH ökar också frisättning av kalcium genom en ökad osteoklastaktivering som leder till nedbrytning, även kallad resorption av skelett. Brist på vitamin D Den bästa kliniska metoden att detektera brist på vitamin D är via analys av 25-OH vitamin D3 i serum (kalcidiol). Flera problem föreligger dock vid fastställande av mild brist på vitamin D. Dels föreligger en stor variation bland olika mätmetoder för serumkoncentrationen av kalcidiol (1) och dels föreligger en individuell skillnad i individens reaktion på låga halter av vitamin D, delvis beroende på andra samverkande faktorer. Till exempel är konsekvenserna av brist på vitamin D allvarligare vid ett samtidigt lågt intag av kalcium. Det är inte klart fastställt vid vilken serumnivå av kalcidiol symtomgivande brist föreligger. En serumkoncentration lägre än 9 ng/ml eller 23 nmol/l brukar definieras som brist på vitamin D, men vid osteomalaci föreligger som regel ännu lägre koncentrationer. Vad som är en otillräcklig serumnivå av vitamin D är mycket oklart, men vid nivåer under cirka nmol/l (15 30 mikrogram/dl) har man sett biokemiska tecken i form av ökande PTHvärden och sekundär hyperparatyreoidism (HPT) (1). Det finns ett samband mellan koncentrationen av vitamin D i blod och benmassa påvisat i epidemiologiska studier. Skillnaden i benmassa mellan dem med serumkoncentration av kalcidiol på 20 nmol/l (8 mikrogram/dl), dvs. brist, och dem med fem gånger så höga värden (100 nmol/l) var i en amerikansk stor populationsstudie endast 6 % mätt med DXA (9). Vid sekundär HPT föreligger förhöjda PTH-värden till följd av låga nivåer av kalcium och vitamin D. Högt PTH leder till en ökad nedbrytning (resorption) av skelettet, framför allt kortikalt ben via osteoklaster, och kan resultera i minskad benmassa, osteoporos och ökad frakturrisk. Det är troligt att den huvudsakliga orsaken till sjunkande benmassa vid brist på vitamin D beror på sekundär hyperparatyreoidism (1). Detta styrks av det faktum att man vid diagnos av primär hypoparatyreoidism har brist på kalcium och kalcitriol, men snarast högre benmassa än åldersmatchade kontroller (10). Betydelsen av brist på vitamin D för utveckling av osteoporos i populationen Benmassan ökar till cirka 20 års ålder och ligger därefter tämligen stabilt i ett antal år för att därefter sjunka. Hos kvinnor sjunker benmassan snabbast i samband med menopausen på grund av östrogenbortfallet. Fem till tio år efter menopaus avtar hastigheten av benförlusten och den fortsatta benförlusten sker därefter i långsammare takt. Hos män sjunker benmassan linjärt från cirka 50 års ålder. Osteoporos är vanligt vid hög ålder och bland svenska kvinnor över 80 års ålder är förekomsten nästan 50 %. Faktorer som i populationsbaserade studier påvisats medföra risk för låg benmassa är hög ålder, låg kroppsvikt, tidig menopaus samt immobilisering. Brist på kalcium och vitamin D är vanligt bland de allra äldsta, men utgör inte en betydande orsak till benskörhet i populationen i allmänhet. Vid behandling av patienter med osteomalaci på grund av vitamin D-brist ser man oftast en betydande ökning av benmassan, ofta Information från Läkemedelsverket 4:

7 i storleksordningen %, men behandling med kalcium och vitamin D har en liten effekt på benmassan i normalfallet. I de flesta läkemedelsstudier i populationer med benskörhet och hög risk för fraktur där placebogruppen erhållit substitution med vitamin D och kalcium har man sett en ökning av benmassan i placebogruppen (som erhållit kalcium och vitamin D) med i storleksordningen 1 % i ländryggen, men en minskning med cirka 0,5 % i lårbenshalsen (11,12). De studier där man sett en något större ökning av benmassan (> 2 %) vid behandling med vitamin D och kalcium har innefattat populationer med hög förekomst av vitamin D-brist (13,14). I WHIstudien randomiserades cirka kvinnor till vitamin D (400 E/d) och kalcium (1 000 mg/d) i kombination eller placebo. Efter i genomsnitt sju års uppföljningstid förelåg 1 % högre benmassa i höften i behandlingsgruppen än i placebogruppen (15). I denna studie var dock såväl kalciumintaget som 25- OH vitamin D-intaget normalt redan vid inklusion i studien. En kraftig effekt av ytterligare tillskott var därför knappast att förvänta sig. Sammanfattning Brist på vitamin D och kalcium är i normalfallet inte en betydande orsak till den benförlust som sker med ökande ålder. Behandling medför en liten ökning av benmassan undantaget de fall där en brist på vitamin D föreligger, där effekten av vitamin D-tillskott är betydande. Behandling med vitamin D med eller utan kalcium i avsikt att minska risken för fraktur vad säger de kliniska studierna? Ett flertal systematiska översikter som studerat den eventuellt frakturreducerande effekten av behandling med vitamin D ensamt eller i kombination med kalcium har publicerats under senare år (16 18). Den nyaste översikten av hög kvalitet publicerades juni 2005 i Cochrane Database of Systematic Rewiews Vitamin D and Vitamin D Analogues for Preventing Fractures Associated with Involutional and Postmenopausal osteoporosis (18) och innehåller ett flertal metaanalyser. Den innefattar alla relevanta randomiserade prövningar i ämnet som publicerats fram till mars Något senare publicerades en systematisk översikt av SBU (SBU 2006) innefattande även resultaten från den mycket stora WHI-studien (15), där kvinnor med medelålder av 62 år vid inklusion randomiserats till placebo eller vitamin D plus kalcium (400 E resp mg). Cirka 25 % dem eller cirka hade dessutom randomiserats till östrogen. Sammanfattningen nedan baseras på Avenells översikt (18), men en litteratursökning har skett mellan datumen och för att identifiera eventuell senare tillkommen viktig kunskap. Ingen studie publicerad efter översikten motsäger dess resultat. Vitamin D som singelbehandling Studierna där man givit vitamin D eller placebo omfattar sammanlagt nästan försökspersoner. De tre viktigaste studierna (19 21) har högt bevisvärde och innefattar relevanta målgrupper för behandling med medelålder på de inkluderade om 75, 80 och 78 år. En av dem har endast inkluderat personer med tidigare fraktur, vilket resulterat i en högre frakturincidens i denna studie (21). De tre omfattar sammanlagt cirka patienter. I en av dem med en uppföljningstid om fem år (19) uppnåddes en nätt och jämnt signifikant minskad risk för icke-kotfraktur, dock inte för höftfraktur. I de övriga två sågs inte någon minskad tendens till frakturer. I metaanalysen, dvs. i det sammanlagda resultatet av alla inkluderade studier, såg man inte minskad frakturrisk hos äldre kvinnor vid behandling med vitamin D ensamt (Avenell). En nyligen publicerad öppen studie från Storbritannien dock, med kort medeluppföljningstid tio månader visade inte minskad risk för fraktur vid behandling med ergokalciferol (22) och stöder således resultatet av metaanalysen. Sammanfattning Behandling med Vitamin D (ergo- eller kolekalciferol) ensamt har inte visats minska risken för frakturer hos äldre kvinnor. Behandling med vitamin D-analogerna alfakalcidol eller kalcitriol I Avenells systematiska översikt ingår även behandling med aktiva former av vitamin D. Det vetenskapliga underlaget är begränsat och studierna få och små. Den största studien (23) påvisade en signifikant minskad risk för kotfraktur efter behandling med kalcitriol (0,5 mikrogram/dag) jämfört med placebo till en kohort kvinnor med tidigare en till fem kotfrakturer. På grund av betydande borfall och att man räknat antal frakturer snarare än patienter med fraktur kan studien inte tillmätas högt bevisvärde. Denna patientkategori skulle idag också erhållit behandling med skelettspecifika farmaka i första hand, varför relevansen av studien måste ifrågasättas. Några säkra slutsatser beträffande effekterna kan inte dras utan större studier behövs för att besvara denna frågeställning. Metaanalyserna talar för att det finns en påtagligt ökad risk för hyperkalcemi vid behandling med kalcitriol (RR = 15, CI 3,0 76). Denna risk är dosberoende och ökar vid samtidigt högt kalciumintag. Sammanfattning vitamin D-analogerna alfakalcidol och kalcitriol Några säkra slutsatser beträffande frakturriskreduktion kan inte dras, då studierna är få och små. En ökad risk för hyperkalcemi föreligger vid behandling med framför allt kalcitriol. Risken är dosberoende och ökar vid högt kalciumintag. 36 Information från Läkemedelsverket 4:2007

8 Behandling med vitamin D och kalcium i kombination Studierna där man givit kalcium och vitamin D i kombination är mycket olika beträffande både inkluderade patienter och dos av vitamin D. Ovanstående systematiska översikt omfattar även studier gällande behandling med vitamin D och kalcium (18). I en studie där man inkluderat sjukhemsboende allmänt sköra kvinnor med medelålder 84 år påvisades en signifikant minskad risk för höftfraktur och icke-kotfraktur vid behandling med vitamin D och kalcium (800 E resp mg dagligen) (13). Resultaten av denna studie styrktes senare av en liknande mindre studie från samma forskargrupp (14). Patienterna i dessa två studier hade genomsnittligt låga halter av kalcidiol i serum och höftfrakturincidensen i placebogrupperna var 11 % över 18 månader, alltså fem gånger högre än i den studie där man haft den näst högsta incidensen (21). Denna sjukhemsboende population kan därför inte anses representativ för hemmaboende äldre kvinnor i Sverige utan den uppdelningen av metaanalyserna som skett i institutionsboende och hemmaboende populationer förefaller adekvat. Endast i en studie där man inkluderat något yngre hemmaboende kvinnor och män (24) påvisades en signifikant minskad risk för andra frakturer utom kotfraktur, men inte för höft- eller kotfrakturer. Trots att patienterna var 71 år och inte hade brist på vitamin D, så förelåg en ganska hög frakturincidens. Studien var liten och antalet frakturer i studien var litet i förhållande till det samlade kunskapsunderlaget. Resultaten tillmäts därför inte någon stor betydelse i den slutliga bedömningen, då övriga studier och metaanalysen (18) inte visar minskad risk för någon frakturtyp. Den stora WHI-studien (se ovan) påvisade inte heller någon minskning av risken för fraktur trots sju års medeluppföljningstid (15). Däremot såg man en lätt ökad risk för njursten i behandlingsgruppen, möjligen beroende på ett högt intag av kalcium och vitamin D redan vid inklusion. Beträffande effekten av behandling med vitamin D och kalcium på risken för kotfraktur kan man inte dra några säkra slutsatser. Kotfrakturer har i flertalet studier inte efterfrågats utan endast spontanrapporterats, vilket får bedömas medföra en betydande underrapportering. Det vetenskapliga underlaget gällande behandling av män är otillräckligt. Sammanfattning behandling med vitamin D och kalcium i kombination Vitamin D och kalcium i kombination har visats minska risken för höftfraktur och andra frakturer utom kotfraktur hos institutionsboende äldre kvinnor. Däremot har samma behandling inte visats minska risken för fraktur hos kvinnor under 80 års ålder i eget boende. Referenser 1. Lips P. Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications. Endocr Rev 2001;22: Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Willett WC, et al. Effect of Vitamin D on falls: a meta-analysis. JAMA 2004;291: Toss G, Almqvist S, Larsson L, et al. Vitamin D deficiency in welfare institutions for the aged. Acta Med Scand 1980;208: Melin A, Wilske J, Ringertz H, et al. Seasonal variations in serum levels of 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone but no detectable change in femoral neck bone density in an older population with regular outdoor exposure. J Am Geriatr Soc 2001;49: Reginster JY. The high prevalence of inadequate serum vitamin D levels and implications for bone health. Curr Med Res Opin 2005;21: Lips P, Hosking D, Lippuner K, et al. The prevalence of vitamin D inadequacy amongst women with osteoporosis: an international epidemiological investigation. J Intern Med 2006;260: Holvik K, Meyer HE, Haug E, et al. Prevalence and predictors of vitamin D deficiency in five immigrant groups living in Oslo, Norway: the Oslo Immigrant Health Study. Eur J Clin Nutr 2005;59: Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, et al. Positive association between 25-hydroxy vitamin D levels and bone mineral density: a population-based study of younger and older adults. Am J Med 2004;116: Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, et al. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am J Clin Nutr 2006;84: Laway BA, Goswami R, Singh N, et al. Pattern of bone mineral density in patients with sporadic idiopathic hypoparathyroidism. Clin Endocrinol (Oxf). 2006;64: Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 1999;282: Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001;344: Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F, et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in the elderly women. N Engl J Med 1992;327: Chapuy MC, Pamphile R, Paris E, et al. Combined calcium and vitamin D3 supplementation in elderly women: confirmation of reversal of secondary hyperparathyroidism and hip fracture risk: the Decalyos II study. Osteoporos Int 2002;13: Jackson RD, LaCroix AZ, Gass M, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. N Engl J Med 2006;354: Papadimitropoulos E, Shea B, Wells G, et al. Vitamin D with or without calcium for treating osteoporosis in postmenopausal women (protocol). Papadimitropoulos E, Shea B, Wells G, et al. Vitamin D with or without calcium for treating osteoporosis in postmenopausal women (Protocol for a Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. Canada Inc,3650 Danforth Avenue,Scar borough,ontario,canada,m1n-2e8,telephone: ,Facsimile: , manny@lilly. com preparation. Please contact the author of the review using the contact details provided for more information. authors. The copyright of The Cochrane Database of Systematic Reviews is held by The Cochrane Collaboration, PO Box 777, Oxford OX3 7LF, England. 17. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, et al. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005;293: Information från Läkemedelsverket 4:

9 18. Avenell A, Gillespie W, Gillespie L, et al. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and post-menopausal osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev 2005(3):CD Trivedi DP, Doll R, Khaw KT. Effect of four monthly oral vitamin D3 (cholecalciferol) supplementation on fractures and mortality in men and women living in the community: randomised double blind controlled trial. BMJ 2003;326: Smith H, Anderson F, Raphael H, et al. Effect of annual vitamin D supplementation on fracture risk: population based, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ost Int 2004;15 (suppl): Grant AM, Avenell A, Campbell MK, et al. Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of low-trauma fractures in elderly people (Randomised Evaluation of Calcium Or vitamin D, RECORD): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;365: Law M, Withers H, Morris J, et al. Vitamin D supplementation and the prevention of fractures and falls: results of a randomised trial in elderly people in residential accommodation. Age Ageing 2006;35: Tilyard MW, Spears GF, Thomson J, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with calcitriol or calcium. N Engl J Med 1992;326: Dawson-Hughes B, Harris SS, Krall EA, et al. Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older. N Engl J Med 1997;337: Hormonbehandling efter menopaus Tord Naessen Inledning Synen på postmenopausal hormonbehandling i allmänhet och som osteoporosprofylax har under senare år genomgått en stark omvärdering. Den ändrade inställningen till östrogenbehandling startade i samband med publikationen av två stora randomiserade studier, HERS (1) och WHI (2). Försäljningen av medelpotenta östrogenpreparat har därefter totalt minskat med cirka 70 %. SBU, Statens beredning för medicinsk utvärdering, publicerade 2003 en systematisk översikt i SBU-rapporten Osteoporos, prevention, diagnostik och behandling (3) samt en rapport om Behandling med östrogen, 2002 (4). Därefter har Läkemedelsverket (LV) publicerat rapporten Osteoporosprofylax för att förebygga frakturer, 2004 (5). Den korta sammanställning som presenteras här fokuserar på effekter av östrogenbehandling (med eller utan gestagener) och är endast ett komplement till tidigare omfattande översikter (3 5) och utgör ett diskussionsunderlag i en fortlöpande utvärdering och sammanvägning av positiva och negativa effekter av hormonbehandling efter menopaus. Effekt av hormonbehandling på frakturrisk och benmassa Tidigare gedigna utvärderingar (3 5) sammanfattade att östrogenbehandling kombinerad med gestagen har en primärpreventiv effekt vad gäller risken för höftfraktur, kotfrakturer och övriga osteoporosbetingade frakturer, med reducerad frakturrisk för respektive frakturtyp med 34 %, 34 % och 24 %. Avseende frakturdata fann WHI-studien (randomiserad placebokontrollerad med en medelålder av 63 år vid studiestart) en trettiotreprocentig minskad risk för höftfraktur i behandlingsgruppen, jämfört med placebo, HR = 0,67 (0,47; 0,96) (6). Stora randomiserade kontrollerade studier saknas vad gäller frakturutfall vid hormonbehandling av patienter med osteoporos. Hormonbehandling efter menopaus har också en primärpreventiv effekt vad gäller förlust av benmassa (3) och ger en ökad benmassa i kotor och höft även hos grupper av kvinnor med medelålder över 60 år (6). Betydelsen av låg benmassa minskar med stigande ålder Låg benmassa har ett klart samband med ökad frakturrisk. Med ökad ålder blir dock andra faktorer viktigare, medan betydelsen av låg benmassa minskar som förklaring till ökad risk för höftfraktur. I en tidigare studie uppskattades att endast 13 % av den ökade frakturrisken mellan 60 och 80 års ålder kunde förklaras av minskad benmassa (7). Även om låg benmassa är associerad med ökad frakturrisk drabbar majoriteten av alla frakturer individer som ej har osteoporos. I den välkända studien, Study of Osteoporotic Fractures (SOF), inträffade 80 % av alla frakturer hos individer som ej hade osteoporos vid perifer mätning av benmassa (8). Likaså, i den s.k. Rotterdamstudien inträffade mer än hälften av alla icke-vertebrala frakturer bland individer utan osteoporos, enligt mätning med DXA av höften (9). Man har uppskattat att över 90 % av alla höftfrakturer inträffar i samband med ett falltrauma (10). I den tidigare rapporten från Läkemedelsverket om osteoporos (5) redovisades resultaten från en stor metaanalys baserad på 22 randomiserade studier avseende effekt av hormonbehandling på risken för icke-kotfrakturer (11). Huvudsakligen redovisades resultaten för totalmaterialet oavsett ålder vid insättande av behandling. Effekter av ålder vid insättandet av hormonbehandling Den metaanalys som nämns ovan fann att postmenopausal hormonbehandling har en starkare skyddseffekt på risken för höft- och radiusfrakturer (14 rando- 38 Information från Läkemedelsverket 4:2007

10 miserade studier) när behandlingen påbörjas före 60 års ålder (RR = 0,45; 0,26; 0,79), jämfört med efter 60 års ålder (RR = 0,88; 0,47; 1,59) (11). Dessa fynd stämmer bra med data från tidigare observationsstudier (12,13). En starkare frakturskyddande effekt hos yngre, jämfört med äldre individer, kan te sig paradoxal, eftersom benmassan är vanligtvis normal strax efter menopaus. Ökningen i benmassa efter hormonbehandling är också mer uttalad vid behandling i högre åldrar med lägre benmassa från början. Frakturskyddande effekten av hormonbehandling en färskvara kommer och försvinner snabbt Effekten av hormonbehandling vad gäller höftfrakturrisk tycks vara färskvara. Effekten kommer snabbt efter insatt behandling, men verkar också försvinna snabbt efter dess utsättande (12 14). Stark primärpreventiv frakturskyddande effekt även hos icke-osteoporotiska individer Hormonterapi efter menopaus har sedan länge en dokumenterad effekt att substantiellt och signifikant reducera risken för fraktur, inklusive höft- och radiusfrakturer, även hos individer med normal benmassa (3). Hormonterapi skiljer sig därvid från andra preparatgrupper, t.ex. bisfosfonater, som ej har samma klara effekt i detta avseende. En frakturprofylaktisk effekt hos individer med närmast normal benmassa talar för att hormonterapi påverkar andra faktorer av betydelse för att fraktur skall inträffa. En viktig faktor för frakturrisk är, förutom låg benmassa, dålig postural balans och en tendens att falla. Hormonbehandling frakturskydd delvis medierat via effekter på hjärna och balansfunktion? I en nyligen publicerad randomiserad studie med 100 deltagande kvinnor gav hormonbehandling, insatt strax efter menopaus, redan efter tre månader signifikant förbättrad balansfunktion (posturografi) och minskad känsla av yrsel, jämfört med placebo. Efter sex månader uppnåddes värden för balans i nivå med dem som tidigare noterats hos kvinnor mellan 20 och 30 års ålder (15). Resultaten i en tidigare gruppjämförande studie talar för att långvarig och pågående östrogenbehandling som påbörjas i nära anslutning till menopaus kan bibehålla en bra balansfunktion upp i hög ålder (16). Om hormonterapi kan bibehålla eller förbättra balansförmågan skulle detta kunna vara en orsak till ovan nämnda särdrag för effekter av hormonbehandling: att frakturskyddet inträder och försvinner snabbt i relation till behandlingen, att ett kraftigare frakturskydd ofta noteras hos yngre jämfört med hos äldre, att hormonbehandling har primärpreventiv effekt hos individer med normal benmassa samt möjligen också hormonbehandlingens tydliga frakturskydd på perifera frakturer (höft- och radiusfrakturer) jämfört med effekten av t.ex. bisfosfonater. Trend mot allt lägre östrogendoser vid hormonbehandling efter menopaus Man ser en trend mot allt lägre östrogendoser i hormonbehandling efter menopaus. Preliminärdata från en ännu opublicerad klinisk multicenterstudie talar för att en låg östrogendos (0,5 mg estradiol) i kombination med gestagen bevarar flera önskvärda effekter av behandlingen utan att ge ökad brösttäthet, så även i åldrar strax efter menopaus. Hos äldre kvinnor förefaller även ultralåga östrogendoser ha viss systemeffekt med positiv inverkan på bland annat serumlipider (17), benmassa och skelettmarkörer (18). Östrogendosen i dessa studier med ultra-low dose är så låg att tillägg av gestagen ej bedömts nödvändigt. Tibolon I en nyligen publicerad studie (OPAL) var endometriesäkerheten för tibolon jämförbar med den vid sedvanlig amerikansk hormonbehandling (CEE + MPA). För effekten på kärl visade varken tibolon eller CEE + MPA någon (vad som tolkades) gynnsam effekt på progressionen av den intermediära endpoint som användes, carotid intima-media thickness (19). Sedan Läkemedelsverkets tidigare rapport har en treårsuppföljning publicerats avseende effekter av tibolon på frakturrisk (LIFT). Risken för kotfrakturer ungefär halverades, medan risken för stroke fördubblades jämfört med placebo, (RR = 2,59; P = 0,01). Studien har avbrutits på grund av den ökade risken för stroke (20). SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) I den tidigare MORE-studien, som primärt studerade den frakturskyddande effekten av Raloxifen hos äldre kvinnor med osteoporos, hade kvinnor med högst risk för CHD en fyrtioprocentig reducerad risk för CHD och 60 % minskad risk för stroke (21). I den fyraåriga fortsatta behandlingsuppföljningen (MORE- CORE) fann man dock ingen tydlig skyddseffekt på hjärt-kärlsjukdom av raloxifen jämfört med placebo (22). I en studie på cirka postmenopausala kvinnor med CHD eller flera riskfaktorer för CHD och en medelålder av 68 år (RUTH-studien) fann man en fyrtiofyraprocentigt reducerad risk för invasiv bröstcancer (HR = 0,56; 0,38; 0,83), ingen effekt på insjuknande i koronarsjukdom men en ökad risk för venösa tromboser och stroke (23). Kommentarer om övriga effekter av hormonbehandling efter menopaus Bröstcancer Sedan de tidigare rapporterna från SBU och Läkemedelsverket (3 5) finns nu ytterligare utvärderingar avseende effekten på bröstcancerrisk från WHI-studien. Östrogenbehandling kombinerad med gestagen tycks öka risken för bröstcancer med 24 % jämfört med placebo (HR = 1,24; P < 0,001) och öka andelen abnorma mammogram signifikant (24). I en senare rap- Information från Läkemedelsverket 4: