CORRELATION BETWEEN COPD AND PULMONARY HYPERTENSION

Transkript

1 CORRELATION BETWEEN COPD AND PULMONARY HYPERTENSION Maryam Haghighi Klinisk Fysiologi, Akademiska sjukhuset, Uppsala Handledare: Bertil Andrén, Hans Hedenström, Agneta Granbo, Sussan Eriksson

2 ABSTRACT Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is in up to 90 % of all cases caused by smoking. COPD often has negative effects on circulation, effects that first and foremost can be observed as respiratory insufficiency. Reduced function of the right ventricle of the heart is common in patients suffering from chronic obstructive pulmonary disease, especially if they also have hypoxemi; insufficient levels of oxygen in blood or tissue. The incidence of this cardiac complication reduces the survival time. It is possible in chronic obstructive pulmonary disease that the pressure in the pulmonary circulation gradually increases resulting in pulmonary hypertension followed by a slow adaptation of the right ventricle by hypertrophy of the myocardium. To investigate a correlation between COPD and pulmonary hypertension COPD patients were subjected to spirometry and ultrasound on heart. Of 14 examined patients 5 had developed pulmonary hypertension. A correlation between obstruction in the COPD- patients and an increase in left ventricular diameter was found. DLCO (diffusion capacity) of the lungs is directly connected to PA (pulmonary arterial pressure). The lower DLCO, the higher risk to develop pulmonary hypertension. However, we could not find a significant correlation between COPD and pulmonary hypertension in this study even if most patients had a decreased DLCO. Key words COPD, pulmonary hypertension, pulmonary function, diffusion capacity 2

3 FÖRKORTNINGAR KOL = Kronisk obstruktiv sjukdom FEV 1 = Forcerad ensekundsvolym VC = Vitalkapacitet RV = Residualvolym TLC = Total lungkapacitet FVC = Den forcerade vitalkapaciteten DLCO = Diffusionskapacitet RV = Höger förmak IVSd = Kammarskiljeväggen i diastole LVIDd = Vänster kammares innerdiameter i diastole LVPwd = Vänster kammares bakre vägg i diastole LVIDs = Vänster kammares innerdiameter i systole RA = Trycket i höger förmak TI = Flödeshastigheten över tricuspidalisklaffen 3

4 INTRODUKTION KOL (kronisk obstruktiv lungsjukdom) är en kronisk progressiv sjukdom som angriper lungans minsta luftrör och de små lungblåsorna (alveolerna). KOL orsakas till % av rökning [8,5] och dit hör även t ex kontakt med rök i dåliga bostäder med öppen eld. Patienter med KOL har också ofta inflammation i de större luftrören. Detta leder till att de celler i luftrören som bildar slem ökar i antal med slembildning som följd. Alla patienter med KOL har därför hosta med slem. Slem är en tjockflytande vätska som fuktar och smörjer slemhinnor, inklusive dem i luftvägar och lungor. När vi talar om slem i samband med KOL menar vi oftast sputum (det slem som bildas i andningsvägarna). Röken skadar ciliefunktionen och ger även en direkt destruktion av cilier vilket leder till en försämrad mukociliär transport. Röken stimulerar bildningen av slembildande celler och körtlar i luftvägarna och medverkar på så sätt till slemproblematiken [8]. Typiskt för sjukdomen är även luftvägsobstruktion till följd av ökning av slembildande celler, vilket medför att det blir svårt att andas, framför allt att andas ut. Ett flertal inflammatoriska celler är inblandade i den inflammatoriska processen vid KOL. Den patogenetiskt viktigaste inflammationsprocessen är sannolikt lokaliserad till de perifera luftvägarna (bronkiolerna) och lungparenkymet till skillnad från vid astma där inflammationen till betydande del är lokaliserad till de större luftvägarna. Cigarettrökens toxiska effekter utlöser en inflammatorisk reaktion där i första hand makrofager rekryteras till luftvägarna. Makrofagerna frisätter ett flertal neutrofilkemotaktiska ämnen såsom IL-8, LTB 4 och IL-1ß. På detta sätt rekryteras neutrofila granulocyter till lungorna. Epitelcellerna påverkas sannolikt parallellt med makrofagerna tidigt i den inflammatoriska processen. Förutom att epitelcellerna också frisätter ett flertal neutrofilkemotaktiska ämnen, t ex IL-8 så ökar även deras slemproduktion [9]. En annan orsak till KOL är hypogammaglobulinemi. Patienter med denna lungsjukdom drabbas lättare av luftvägsinfektioner för att de har nedsatt immunförsvar. Kronisk bronkit och KOL är därför vanligare hos dessa patienter än hos personer med normala gammaglobulinnivåer i plasma [8]. Det finns även genetiska orsaker till KOL. Genetiska faktorers inverkan är dock för närvarande inte väl utredda frånsett det väl belagda sambandet mellan alfa 1 -antitrypsinbrist och emfysem, som är särskilt uttalat hos rökare. Yrkesmässig 4

5 exponering för damm och kemikalier kan öka risken vid samtidig tobaksrökning men har även visats vara en oberoende faktor [13]. Hos rökare som har hosta och slem i luftrören eller andfåddhet vid ansträngning bör man misstänka KOL. För att påvisa sjukdomen behöver patienterna göra en spirometrisk undersökning med en så kallad spirometer. Den mängd luft man kan andas ut vid en så snabb utandning som möjligt under en sekund, så kallad forcerad ensekundsvolym (FEV1), är nedsatt vid KOL. För värden på FEV1 mellan 60 % och 70 % av normalvärde bedöms sjukdomen vara lindrig. Om FEV1 är mellan 40 % och 59 % av normalvärdet bedöms sjukdomen som medelsvår och om FEV1 är mindre än 40 % av normalvärdet bedöms sjukdomen som svår [13]. Inga läkemedel botar sjukdomen KOL. Det finns inte heller några läkemedel som säkert visats kunna förbättra prognosen vid KOL. Däremot kan vissa läkemedel ha en lindrande effekt såsom Tarbutalin (Bricanyl R ) och Salbutamol (Ventolin R ). KOL-patienter kan ha god nytta av kontakt med en sjukgymnast och dietist. Sjukgymnasten kan ge råd om andningsteknik och om hur man hostar upp slem på ett skonsamt sätt, men kan även hjälpa till att öva ett träningsprogram som avser att mjuka upp kroppen, stärka arm- och benmuskler samt förbättra konditionen. Dietisten hjälper till med kostbehandling då det är vanligt att patienter med KOL har svårigheter att hålla vikten. Patienter med KOL, särskilt de som fortfarande röker, löper en ökad risk att drabbas av flera andra sjukdomar främst i luftvägar, hjärta och kärlsystem. Pulmonell hypertension (PHT) innebär ett för högt blodtryck i lungornas blodkärl. Sjukdomen är ovanlig men allvarlig, och den leder obehandlad oftast till döden inom ett par år från den tidpunkt då diagnosen ställdes. Hjärtats vänstra kammare pumpar ut blodet i stora kroppspulsådern, aorta. Genom pulsådrorna och dess allt finare förgreningar når blodet ut till alla organ via det stora kretsloppet. Trycket inne i kroppspulsådern är ungefär detsamma som blodtrycket mätt i armen, och brukar vara 130/70 mm Hg hos en frisk vuxen människa. Vid pulmonell hypertension är trycket i lungpulsådrorna för högt. Gränsen för vad som anses som normalt är 30 mmhg och om trycket är högre än så räknas det som patologiskt. För att kunna mäta detta tryck använder sig man av Dopplereffekten och mäter blodets hastighet, v. För att bestämma PA-trycket mäter men hastigheten i läckaget i tricuspidalis klaffen. Det drivande trycket för detta läckage är tryckskillnaden mellan höger kammare och höger förmak. Systoliska trycket i PA är detsamma som RV-trycket om ingen pulmonalisförträngning finns. Till det trycket man får genom att tillämpa Bernouillis ekvation på läckagehastigheten i 5

6 tricuspidalisklaffen så måste man lägga till RA (trycket i höger förmak) det vill säga systoliskt PA-tryck = 4 (v läckaget ) 2 + RA-tryck. RA-trycket fås genom att bedöma vidgningen och andningsvariation i Vena cava inferior. Orsakerna till pulmonell hypertension är många. En vanlig orsak är hjärtsvikt, då hjärtats vänstra kammare inte orkar pumpa undan blodet i den takt som det rinner till genom lungorna. Blodet stockar sig då på vägen och trycket stiger. Andra orsaker är kronisk tromboembolism, medfödda hjärtsjukdomar och klaffsjukdomar. Även ett lågt syreinnehåll i blodet stimulerar till ökat tryck i lungkretsloppet. En mindre vanlig men mycket viktig form av pulmonell hypertension är den som börjar som en sjukdom i sig i lungpulsådrornas fina grenar. För att undersöka sambandet mellan graden av lungfunktionsnedsättning och graden av påverkan på höger kammare undersöktes redan diagnostiserade KOL-patienter, som finns i ett forskningsregister. MATERIAL Försökspersoner I studien användes personer, KOL-patienter, ur ett forskningsregister som redan fanns. Forskningsregistret grundades av Harpa Arnardo ttir som är sjukgymnast. Det innehåller bara KOL-patienter. Ur detta patientregister valdes personer ut efter godkännande av användning av registret från etiska nämnden, viket mottogs per telefon. Hänsyn togs fram förarallt till kön, ålder och sjukdomsgrad för att optimera spridningen i studien. METODER Undersökningsmetoderna var spirometri och ultraljud på hjärtat. De utfördes av två erfarna och skickliga biomedicinska analytiker, vilket är ett krav om man ska kunna utföra dessa undersökningar på ett korrekt och bra sätt. Efter undersökningen sparades alla undersökningsdata i databasen och protokoll skrevs ut och tolkades av ansvarig läkare. 6

7 Spirometri Kalibrering Grundenheten vid spirometri är en pneumotackograf (flödes- och volymmätare) (se fig. 1). En kontroll av att pneumotackografen var uppvärmd gjordes. Barometertryck, temperatur och relativ fuktighet ska vara korrekt angivna. Volymen i pneumotackografen kontrollerades genom att spruta in luft med en 3 L-spruta, så jämnt som möjligt. Detta för att kontrollera att systemet är tätt. Apparaten godkänner eller förkastar värdena automatiskt. Fig.1 Spirometer Bilder med tillstånd från klinisk fysiologi/bfc, Akademiska sjukhuset i Uppsala Patientförberedelser Patienterna fick inte röka under undersökningsdagen. Kortverkande mediciner med bronkvidgande effekt skulle om möjligt undvikas minst 12 timmar innan undersökningen för att erhålla basala värden medan inhalationssteroider fick användas då dessa har längre verkningstid. Kontroll gjordes av att patientens namn och personnummer stämde med uppgifterna på remissen. Patientens kön, ålder, längd och vikt infördes för att erhålla rätt normalvärden. Patientens rökvanor utreddes (antal rökår, cigaretter per dag samt eventuellt antal rökfria år) samt om han/hon har avhållit sig från att röka undersökningsdagen. Patienten fick detaljerad information om undersökningen. 7

8 Vitalkapacitet (VC) Vitalkapaciteten är den maximala volym luft som kan andas ut efter en maximal inandning, alternativt den maximala volym luft som kan andas in efter en maximal utandning (se fig. 2). Lungstorleken påverkas av kroppsstorleken varför samtliga lungvolymer är relaterade till kroppslängd. Även kön påverkar; män har för samma kroppslängd något större lungvolymer. Också ålder påverkar lungvolymerna. Den främsta mekanismen bakom ålderseffekterna är att lungornas elastiska återfjädringstryck minskar med ökande ålder. Detta leder till ökande luftvägsavstängning och ökande RV (residualvolym) och eftersom TLC (total lungkapacitet) = VC+RV förblir väsentligen oförändrad kommer VC att minska med stigande ålder. Volym (l) 1 s FEV 1 VC FVC Tid (s) Fig.2 Spirogram som visar de olika lungvolymerna Patientförberedelser Patienten anslöts till munstycke och näsklämma. Patienten ombads att först andas normalt, sedan ut långsamt maximalt och därefter in långsamt maximalt. Patienten återgick till normal andning och sedan upprepades den maximala ut- och inandningen men då i omvänd ordning (se nedan). 8

9 Volym-tid och Flöde-volym registreringar: Registreringen av flöde-volym kurvan utgick, liksom mätningen av FEV1, från en forcerad exspiration vanligtvis följd av en forcerad inspiration och därefter normal tidalandning. För att få referensvärden till flöde-volym registreringen har man delat in volymen, det vill säga FVC (den forcerade vitalkapaciteten), i 4 lika stora delar och därefter mäts flödet vid 75 % (FEF75), 50 % (FEF50) och 25 % (FEF25) av kvarvarande FVC (se fig. 3 och 4) [2]. Volym (l) 15 Exspiratoriskt flöde (l) 1 s 10 PEF FEF 75 FEF 50 5 FEF 25 FEV 1 FVC Volym (l) Tid (s) -10 Inspiratoriskt PIF Fig.3 Relation mellan volym och tid Fig.4 Relation mellan flöde och volym Patientförberedelser Patienten anslöts till munstycke och näsklämma. Därefter började patienten andas med normala andetag och därefter andas in maximalt för att direkt blåsa ut all luft så snabbt och länge som möjligt, följt av en snabb maximal inandning. Därefter återgick patienten till normal andning. Ytterligare mätningar gjordes, tills patienten presterat tre likvärdiga FEV-kurvor (differens 5 %). 9

10 Diffusionskapacitet (DLCO, CO-Diffusion single breath) Mätning av diffusionskapaciteten görs vanligen med en en-andetagsteknik och som testgas används en låg koncentration av CO (kolmonoxid). CO diffunderar normalt lika snabbt från alveol till kapillär som syrgas och ger därför en god uppskattning av syrgasens diffusionskapacitet. Patienten får efter en maximal utandning andas in ett maximalt andetag av en gasblandning med c. 0,3 % CO, 10 % He, 20 % O 2 och resten N 2. All rökning 12 timmar innan undersökningen är absolut förbjuden. Patienten andas först normalt i sin egen takt minst tre andetag. Patienten får därefter göra en maximal utandning och sedan en maximal inandning, och där hålla andan under 10 sekunder. Den inhalerade gasblandningen diffunderar under tiden genom alveolarväggen ut i blodet. Patienten andas därefter ut varvid innehållet i utandningsluften analyseras. Om patienten har patologiska DLCO-värden, (< 80 %) av normalvärde, tas ett venprov för att erhålla aktuellt Hb-värde. Syrgasen diffunderar över från alveol till kapillär där det binds till hemoglobinet. Det är därför viktigt att kontrollera Hb-värdet då Hb-koncentrationen kraftigt påverkar diffusionskapaciteten och ett lågt Hb kan förklara en sänkt DLCO. Detta används för att korrigera DLCO-värdet till normalt Hb-värde. Ultraljud hjärta Ultraljud är ljudvågor med en frekvens över 18 Hz. Inom diagnostiken används normalt frekvenser mellan 1 MHz och 10 MHz. En ultraljudssändare omvandlar elektrisk energi till ljudenergi och vice versa. Ultraljudsstrålen sänds genom olika strukturer i hjärtat som aorta, väggar och klaffar. Vid varje gränsyta reflekteras ljud och skickas tillbaka. Genom denna reflektion kan man bygga upp en 2D-bid av hjärtat i realtid. Ultraljudsstrålen sveper inom sektorn och reflektionerna bygger upp en 2D-bild. Ultraljudets vågrörelseliknande transport genom kroppen kan också beskrivas som en mekanisk vibration eller en pulserande tryckvåg. Ultraljudsgivaren utsänder ultraljud med en viss frekvens och tar emot reflekterat ultraljud från de strukturer som ultraljudsstrålen passerar. Med Doppler studeras blodets rörelser. Blodkropparna reflekterar ljudvågorna. I enlighet med Dopplerfenomenet kommer det ultraljud som reflekteras att ändra sin frekvens beroende på att blodkropparna är i rörelse i förhållande till ultraljudsgivaren [2]. 10

11 Det ultraljud som stöter på en rörelse, och som därigenom ändrar sin frekvens, mäts av en apparat och presenteras som hastighetskurvor och hörbart ljud. Doppler registrerar hastigheter (m/s, cm/s) och inte blodflöden (l/ min, ml/min). Ultraljudsgivaren placeras parasternalt vänster, apikalt, subcostalt och suprasternalt och som hjälp använder sig man av gel (för att ta bort luftspalten) för att kunna se bättre på bröstkorgen, där man erhåller det optimala EKO- fönstret (se fig. 4). Vid varje enskild projektion registreras loopar (ett antal hjärtcykel) av 2D-bilden och vid vissa projektioner görs en hastighetsbestämning av blodflödet med Doppler som lagras i apparatens dataminne. Dessa loopar granskas av en läkare (som skriver utlåtandet) och sparas därefter i databasen. Fig.4 Ultraljud på hjärta Bilder med tillstånd från klinisk fysiologi/bfc, Akademiska sjukhuset i Uppsala De parametrar som mäts här är IVSd (tjockleken av kammarskiljeväggen i slut diastole), LVIDd (vänster kammares innerdiameter i slut diastole), LVPwd (vänster tjocklek diameter i bakre vägg), LVIDs (vänster kammares innerdiameter i slut systole), RA (diametern i höger förmak), TI (flödeshastigheten över tricuspidalisklaffen) (se fig.5). 11

12 Fig.5 M-mode av vänster kammare, RV = Höger förmak, IVST (IVSd) Kammarskiljeväggen i diastole, LVEDD (LVIDd) = Vänster kammares innerdiameter i diastole, PWT (LVPwd) = Vänster kammares bakre vägg i diastole och LVESD (LVIDs) = Vänster kammares innerdiameter i systole RESULTAT Karakteristika och mätvärden för de 14 KOL-patienter (9 kvinnor och 5 män) som ingick i studien ges i tabell 1. Patienterna undersöktes med spirometri och ultraljud på hjärtat. Allt undersökningsmaterial utvärderades av den ansvarige läkaren. För 5 patienter kunde inte någon TI-hastighet fås (svårfångad TI eller saknades, om man är frisk). Av de undersökta patienterna fanns en person som var normal både beträffande diffusionskapacitet och TI-hastighet det vill säga den hade inte utvecklat någon pulmonell hypertension. Diffusionskapaciten var svagt relaterad till PA-trycket i denna undersökning. Tre personer som hade lågt DLCO hade inte utvecklat någon pulmonell hypertension medan resten i gruppen hade för högt tryck i PA (se fig. 6). Något säkert samband kan man inte se på grund av den låga korrelationskoefficienten som uppmättes till 0,28. 12

13 Tabell 1 I tabellen visas spridning som max - min för samtliga parametrar för de 14 undersökta KOL-patienterna. Parameter Värde M: F (kön) 5 : 9 Ålder (år) Längd (cm) Vikt (kg) 48,0-87,0 VC (L) 1,41-4,17 FEV1 (L) 0,58-1, 78 FEV% 32, 56-67, 40 DLCO % P 31, 00-82, 00 LVIDs (mm) 2, 35-3, 96 PA (mm Hg) 19, 89 35, 52 TI (m/s) 2, 23-2, 98 VC, FEV1, FEV% och DLCO % P användes för beräkning av lungvärdena och TI och LVIDs användes vid beräkning av hjärtvärdena PA (mm Hg) y = -0,0889x + 31,548 R 2 = 0, DLCO%P Fig.6 Korrelationen mellan PA och DLCO. Korrelation koefficienten blev 0, 28. Blodtrycket ska normalt ligga på 130/70 mmhg och för undersökta patienter låg det i snitt på 165/95 mmhg. Vi fann som ett bifynd en god korrelation mellan LVIDs (vänster kammares innerdiameter i systole) och FEV% där P = 0,021, vilket är av intresse för eventuella studier i framtiden. Ju lägre FEV % var (tyder på obstruktivitet), ju större var den vänstra kammardiametern (se fig.7). 13

14 LVIDs 4,5 y = -0,0272x + 4,267 4 R 2 = 0, ,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 FEV% 0 0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 Fig.7 Korrelation mellan LVIDs och FEV%. Korrelationskoefficienten blev 0, 75. DISKUSSION Pulmonell hypertension innebär ett för högt blodtryck i lungornas blodkärl, och kan troligtvis orsakas av KOL. Enligt studier [4] kan andra mekanismer som inflammation orsaka arteriell förändring, vilket är en orsak till pulmonell hypertension och detta skulle kunna vara mer tydligt hos KOL-patienter. Hjärtsvikt, kronisk tromboembolism och medfödda hjärtsjukdomar är några andra orsaker till pulmonell hypertension. Ultraljud är den metod man använder för att kunna konstatera pulmonell hypertension. Andra studier [11] har visat att KOL- patienter med skador i kärlendotelet lättare utvecklar pulmonell hypertension och att de gemensamma orsakerna är rökning. Dessa patienter mår sämre än KOL-patienter som ej har pulmonell hypertension. Syftet med denna studie var att se om det finns ett samband mellan KOL och pulmonell hypertension med hypotesen att så kan vara fallet. Utifrån de resultat som erhölls kan man konstatera att det inte fanns något statistiskt samband hos graden av lungfunktionsnedsättning mätt som DLCO och pulmonell hypertension. Orsaken till resultatet kan vara att det verkligen inte fanns något samband eller att vi inte kunde upptäcka ett svagt samband som egentligen fanns beroende på att en för liten försöksgrupp studerades. Men man kunde hitta avvikelser i resultatet. Av de personer som ingick i undersökningen var det några fall där inte pulmonell hypertension utvecklats fast de hade för lågt DLCO, ungefär 40 % av normalvärdet [12]. Frågan är vilka andra faktorer som påverkar både lungorna och 14

15 hjärtat. Hjärtats vänsterkammardiameter (LVIDs) är könsrelaterad. Man har sett kliniskt att hjärtinfarktpatienter inte alltid utvecklar pulmonell hypertension trots att de har lågt DLCO. Hur de här faktorerna påverkar, på vilket sätt och i vilket utsträckning är några av de frågor man kan ställa sig i en större studie. Man får även tänka på de parametrar som mättes vid undersökningen. Var det tillräckligt att mäta just dem eller skulle man ha behövt utöka analyserna ytterligare? Skulle man få annorlunda resultat eller kunna upptäcka ny intressant information? Kronisk obstruktiv lungsjukdom beror på rökning av tobak och är den främsta orsaken till respirationsinsufficiens i industriländerna och orsakar 6,4 % av alla dödsfall bland brittiska män och 3,9 % bland kvinnor [3]. Ett bifynd som gjordes var att FEV% påverkar vänster kammardiameter. Graden av KOL definieras av FEV%. Om det tar längre tid att andas ut under en sekund är man obstruktiv och detta beror på att luftrören är för trånga och man orkar därför inte få ut luften så snabbt. I studien sågs att ju lägre FEV% desto större kammardiameter (LVID). Vi fick ett P- värde < 0,05 (0,021) vilket betyder att sannolikheten att LVIDs beror på FEV% är ganska stor. Här har vi funnit att ju svårare KOL desto större vänster kammardiameter vilket troligtvis är en kompensationsmekanism. Man har tidigare sett att skadepåverkan av rökning kan ge så väl ökad obstruktivitet som hjärtpåverkan med ökad vänsterkammardiameter men att den förra ger upphov till den senare har inte visats tidigare. Sammanfattningsvis kan man säga att denna studie inte säkert visat något samband mellan DLCO och PA-trycket i höger kammare även om klinisk misstanke om ett samband finns men att FEV% påverkar hjärtats vänsterkammardiameter. 15

16 REFERENSER 1. Ann. Rheum. Dis. D. Mukerjee et al, 2003 mar;62(11): Doppler Ekokardiografi, Eskil Hammarström, 1996 juli 3. Utility of echocardiography in assessment of pulmonary hypertension secondary to COPD, M. A. Higham et al, 2001 sep;17: Relationship between exercise desaturation and pulmonary haemodynamics in COPD patients, C.C. Christensen et al, 2004 okt;24(4): Frågor och svar om KOL, Docent Bengt Midgren, Sjukgymnast Lone Olséni, Kurator Britt-Louise Berben, 1:a upplagan, Malmö, Heart, RS. Khattar, 2005 feb; 91(2): Hjärtat I Fickan, Leg. Sjuksköterska Micael Eek, 1:a upplagan, Göteborg, KOL, professor Kjell Larsson, Docent Sven Larsson, 4:e upplagan, 1999 apr 9. KOL, kronisk obstruktiv lungsjukdom, Kjell Larsson, 1:a upplagan, 2002 nov 10. Lungfysiologiska Undersökningsmetoder, Docent Hans Hedenström, 2000 aug 11. Echocardiography and pulmonary function as screening tests for pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis, Mukerjee D. et al, 2004 apr;43(4):

17 12. Socialstyrelsens riktlinjer för vård av astma och kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL), The Ecocardiographer s Pocket Reference, Terry Reynolds, 2: a upplagan, Phoenix, Arizona, 1995 ACKNOWLEDGEMENT Det är på sin plats att tacka mina handledare Agneta Granbo, Bertil Andrén, Hans Hedenström och Sussan Eriksson för dess tålamod, engagemang och för den tid de har lagt på mig och mitt arbete. De har besvarat mina frågor och hjälpt mig att hitta material för min uppsats och har alltid varit till hands. Jag ska även tacka Lisa Lindström som har hjälpt mig med de fina bilder och kurvor som jag har använt i mitt arbete. 17

18 18