BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN Kivexa filmdragerad tablett 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje filmdagerad tablett innehåller 600 mg abakavir (som sulfat) och 300 mg lamivudin. Beträffande hjälpämnen se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Filmdagerad tablett. Orange, filmdragerad, kapselformad tablett, märkt med GS FC2 på ena sidan. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Kivexa är en fast kombination av två nukleosidanaloger (abakavir och lamivudin) och är indicerat i antiretroviral kombinationsterapi för behandling av infektion med humant immunbristvirus (HIV) hos vuxna och ungdomar från 12 år. Den påvisade fördelen av kombinationen abakavir/lamivudin med dosering en gång dagligen i antiretroviral terapi, baseras främst på resultat från en studie utförd på huvudsakligen symtomfria behandlingsnaiva vuxna patienter (se avsnitt 4.4 och 5.1). 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling skall endast initieras av läkare med erfarenhet av att behandla hiv-infektioner. Den rekommenderade dosen av Kivexa till vuxna och ungdomar är 1 tablett dagligen. Kivexa skall inte ges till vuxna eller ungdomar som väger mindre än 40 kg eftersom tabletten innehåller en fast kombination som inte kan dosjusteras. Kivexa kan tas med eller utan föda. Kivexa är en kombinationstablett och skall inte förskrivas till patienter som behöver justera dosen. Separata preparat med abakavir eller lamivudin finns tillgängliga om avbrytande av behandling eller dosjustering av en av de båda aktiva substanserna är indikerad. I dessa fall hänvisas förskrivare av läkemedlet till respektive läkemedels produktresumé. Nedsatt njurfunktion: Kivexa rekommenderas inte till patienter med kreatinin-clearance < 50 ml/min (se avsnitt 5.2). Nedsatt leverfunktion: Data saknas för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Därför rekommenderas inte behandling med Kivexa till dessa patienter såvida detta inte bedömts som nödvändigt. Hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion krävs en noggrann patientuppföljning och om möjligt rekommenderas övervakning av plasmakoncentrationen av abakavir 2

3 (se avsnitt 4.4 och 5.2). Kivexa är kontraindicerat till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3). Äldre: För närvarande saknas farmakokinetiska data för patienter äldre än 65 år. Speciell försiktighet rekommenderas för denna åldersgrupp på grund av åldersrelaterade förändringar som försämrad njurfunktion och förändring av hematologiska parametrar. Barn: Kivexa rekommenderas inte för behandling av barn yngre än 12 år eftersom nödvändig dosjustering inte kan göras. 4.3 Kontraindikationer Kivexa är kontraindicerat hos patienter med känd överkänslighet mot abakavir eller lamivudin eller mot något av de övriga innehållsämnena. Se även DEN INRAMADE INFORMATIONEN OM ÖVERKÄNSLIGHETSREAKTIONER i avsnitt 4.4 och 4.8. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Varningar och försiktighetsmått relevanta för abakavir och lamivudin är inkluderade i detta avsnitt. Det finns inga ytterligare försiktighetsmått och varningar för Kivexa. Överkänslighetsreaktion (se även avsnitt 4.8): I kliniska studier har ca 5% av abakavir-behandlade patienter utvecklat en överkänslighetsreaktion, som i vissa fall varit livshotande och i några fall haft en dödlig utgång trots att försiktighetsåtgärder vidtogs. Beskrivning Överkänslighetsreaktionerna karaktäriseras av symtom som tyder på att många organsystem är involverade. Nästan alla överkänslighetsreaktioner inkluderar feber och/eller hudutslag som delsymtom. Andra tecken och symtom kan inkludera tecken och symtom från luftvägarna som dyspné, ont i halsen, hosta och onormala fynd på röntgenbild (framför allt identifierbara infiltrat), gastrointestinala besvär som illamående, kräkningar, diarré eller buksmärta, och kan leda till att överkänslighetsreaktionen feldiagnostiseras som en sjukdom i luftvägarna (pneumoni, bronkit, faryngit) eller som en gastroenterit. Andra ofta noterade tecken eller symtom vid överkänslighetsreaktionen kan vara letargi eller allmän sjukdomskänsla och symtom från muskler och skelett (myalgi, sällsynta fall av myolys, artralgi). Symtomen relaterade till denna överkänslighetsreaktion förvärras vid fortsatt behandling och kan vara livshotande. Symtomen försvinner vanligtvis när behandlingen med abakavir avbryts. Handläggning Överkänslighetsreaktioner debuterar vanligen inom de första sex veckorna av behandlingen med abakavir men kan uppträda när som helst under behandlingen. Patienterna bör följas noga särskilt under de första två månaderna av abakavir-behandlingen med regelbundna kontakter varannan vecka. För patienter där en överkänslighetsreaktion diagnostiserats under behandling med Kivexa SKALL Kivexa omedelbart utsättas. 3

4 Kivexa, eller andra läkemedel som innehåller abakavir (Ziagen eller Trizivir), FÅR ALDRIG återinsättas hos patienter som har avbrutit behandlingen på grund av en överkänslighetsreaktion. Om abakavir åter sätts in efter en överkänslighetsreaktion återkommer symtomen snabbt, oftast inom några få timmar. Denna återkommande reaktion är vanligtvis svårare än den initiala och kan inkludera livshotande hypotension och leda till att patienten avlider. För att undvika en fördröjning av diagnostiken och för att minimera risken för en livshotande överkänslighetsreaktion, måste Kivexa-behandlingen permanent avslutas om en överkänslighetsreaktion inte kan uteslutas, även då andra diagnoser är möjliga (luftvägssjukdom, influensaliknande besvär, gastroenterit eller biverkningar från andra mediciner). Speciell omsorg behövs för de patienter som samtidigt inleder behandling med Kivexa och andra läkemedel som är kända för att ge upphov till hudbiverkningar (t.ex. Icke-nukleosidanalog omvänt transkriptashämmare - NNRTIs). Hudbiverkningar förorsakade av dessa läkemedel är nämligen svåra att särskilja från överkänslighetsreaktioner relaterade till abakavir. Handläggning av patienter som gjort avbrott i Kivexa-behandlingen Om behandlingen med Kivexa har avbrutits av någon anledning och ett återinsättande av medicineringen övervägs, måste orsaken till medicineringsavbrottet fastställas för att bedöma om patienten haft några symtom på en överkänslighetsreaktion. Om en överkänslighetsreaktion inte kan uteslutas får inte behandling med Kivexa eller annat läkemedel som innehåller abakavir (Ziagen eller Trizivir) återupptas. Snabbt insättande överkänslighetsreaktioner inklusive livshotande reaktioner har inträffat när abakavir återinsatts hos patienter som innan behandlingen avbröts haft endast ett av huvudsymtomen för överkänslighet (hudutslag, feber, gastrointestinala besvär, luftvägssymtom eller allmänna symtom som letargi och allmän sjukdomskänsla). Det vanligaste enskilda symtomet på en överkänslighetsreaktion var hudutslag. Dessutom har i mycket sällsynta fall överkänslighetsreaktioner rapporterats hos patienter som återupptagit behandlingen utan att dessförinnan ha noterat några symtom på överkänslighet. I båda dessa fall måste, om beslut tas att återinsätta abakavir-behandlingen, detta ske där sjukvårdsresurser finns lätt tillgängliga. Viktig patientinformation Förskrivare måste försäkra sig om att patienterna är fullt informerade om följande beträffande överkänslighetsreaktionen: - Patienterna skall medvetandegöras om risken för en överkänslighetsreaktion mot abakavir och att reaktionen kan vara livshotande eller leda till döden. - Patienter som utvecklar tecken eller symtom som skulle kunna vara relaterade till en överkänslighetsreaktion MÅSTE OMEDELBART KONTAKTA sin läkare. - Patienter som är överkänsliga mot abakavir ska påminnas om att de aldrig mer får ta Kivexa eller någon annat läkemedel som innehåller abakavir (Ziagen eller Trizivir). - För att undvika en återexponering för abakavir, skall patienter som haft en överkänslighetsreaktion uppmanas att återlämna resterande Kivexa tabletter till apoteket och fråga sin läkare eller farmacevt om råd. - Patienter som av någon anledning avbrutit Kivexa-behandlingen och särskilt de där orsaken var möjliga biverkningar eller annan sjuklighet, måste uppmanas att kontakta sin läkare innan behandlingen återupptas. 4

5 - Patienterna skall informeras om vikten av att ta Kivexa regelbundet. - Patienterna skall uppmanas att läsa bipacksedeln i Kivexa-förpackningen. - Patienterna skall upplysas om vikten av att ta loss Varningskortet som finns med i förpackningen och att alltid bära det med sig. Laktacidos: laktacidos, vanligen i samband med hepatomegali och leversteatos, har rapporterats vid användning av nukleosidanaloger. Tidiga symtom (symtomatisk hyperlaktatemi) inkluderar benigna symtom från magtarmkanalen (illamående, kräkningar och buksmärta), allmän sjukdomskänsla, aptitlöshet, viktminskning, luftvägssymtom (snabba och/eller djupa andetag) eller neurologiska symtom (inkluderande muskelsvaghet). Laktacidos har hög mortalitet och kan associeras med pankreatit och lever- eller njursvikt. Laktacidos har vanligtvis uppträtt efter några eller flera månaders behandling. Behandlingen med nukleosidanaloger skall avbrytas vid symtomatisk hyperlaktatemi och metabolisk acidos/laktacidos, progressiv hepatomegali eller snabbt stigande nivåer av aminotransferaser. Försiktighet bör iakttas vid behandling med nukleosidanaloger till patienter (framför allt till obesa kvinnor) med hepatomegali, hepatit eller andra kända riskfaktorer för leversjukdom och leversteatos (inkluderande vissa läkemedel och alkohol). Patienter som samtidigt har en hepatit C-infektion och behandlas med alfa-interferon och ribavirin kan utgöra en speciell riskgrupp. Patienter med ökad risk skall följas noga. Lipodystrofi: Antiviral kombinationsbehandling har associerats med omfördelning av kroppsfett (lipodystrofi) hos hiv-patienter. Konsekvenserna på lång sikt av dessa förändringar är för närvarande inte kända. Kunskap om mekanismen är ofullständig. Hypoteser finns om ett samband mellan visceral lipomatos och proteashämmare (PIs) samt lipoartrofi och nukleosidanaloger (NRTIs). En högre risk för lipodystrofi har associerats med individuella faktorer som hög ålder samt med läkemedelsrelaterade faktorer som längre behandlingstid med antiretrovirala medel och associerade metaboliska störningar. Klinisk bedömning bör innefatta utvärdering av fysiska tecken på omfördelning av fett. Mätning av serumlipider och blodglukos vid fasta bör övervägas. Lipidrubbningar ska behandlas på ett lämpligt sätt kliniskt (se avsnitt 4.8). Pankreatit: Pankreatit har rapporterats men orsakssambandet med lamivudin och abakavir är osäkert. Kliniska studier: Fördelen av kombinationen abakavir och lamivudin med dosering en gång dagligen har främst baserats på en studie i kombination med efavirenz på vuxna patienter som tidigare inte behandlats med antiretrovirala preparat (se avsnitt 5.1). Trippel nukleosid terapi: Virologisk svikt och resistensutveckling har rapporterats i stor omfattning tidigt i behandlingen när abakavir kombinerats med tenofovir disoproxil fumarat och lamivudin vid behandling en gång dagligen. Leversjukdom: Om lamivudin används samtidigt för behandling av HIV och HBV, finns ytterligare information rörande användning av lamivudin för behandling av hepatit B i produktresumén för Zeffix. Säkerhet och effekt av Kivexa har inte fastställts hos patienter med signifikant leverpåverkan. Kivexa är kontraindicerat till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3). 5

6 Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper en ökad risk för allvarliga leverbiverkningar inklusive sådana med potentiellt dödlig utgång. Vid samtidig antiviral behandling av hepatit B eller C, hänvisas också till aktuell produktinformation för dessa läkemedel. Om behandlingen med Kivexa avbryts hos patienter som samtidigt är infekterade med hepatit B virus rekommenderas att laboratorieprover tas på såväl leverfunktion som markörer för HBV-replikation, eftersom utsättning av lamivudin kan resultera i akut exacerbation av hepatit (se produktresumé för Zeffix). Patienter med nedsatt leverfunktion före behandling, inklusive kronisk aktiv hepatit, har en ökad frekvens av leverfunktionsavvikelser under antiretrovial kombinationsterapi och skall kontrolleras enligt klinisk praxis. Om det hos dessa patienter finns tecken på försämring av leversjukdomen, skall uppehåll eller avbrytande av behandlingen övervägas. Mitokondriell dysfunktion: Nukleosid- och nukleotidanaloger har in vitro och in vivo visats orsaka varierande grad av mitrokondriell skada. Det finns rapporter om mitokondriell dysfunktion hos hivnegativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller efter födelsen. De huvudsakliga biverkningarna som rapporterats är hematologiska störningar (anemi, neutropeni) och metabola störningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa tillstånd är ofta övergående. Några sent upptäckta neurologiska störningar har rapporterats (ökad muskelspänning, konvulsioner, onormalt beteende). Huruvida de neurologiska störningarna är övergående eller kvarstående är för närvarande okänt. Alla barn som exponeras in utero för nukleosid- och nukleotidanaloger, även hiv-negativa barn, skall följas upp kliniskt och laboratoriemässigt och om det förekommer symtom på mitokondriell störning skall en fullständig undersökning av detta göras. Dessa fynd påverkar inte nuvarande nationella rekommendationer att ge antiretroviral behandling till gravida kvinnor för att förhindra överföring av hiv till barnet. Immunreaktiveringssyndrom: Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis carinii pneumoni. Varje symptom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov. Hjälpämnen: Kivexa innehåller azofärgämnet para-orange som kan orsaka allergiska reaktioner. Opportunistiska infektioner: Patienter skall informeras om att Kivexa eller annan antiretroviral behandling inte botar hiv-infektionen utan de kan trots behandlingen fortsätta att utveckla opportunistiska infektioner eller andra komplikationer till hiv-infektionen. Det kliniska förloppet skall därför noggrant kontrolleras av läkare med erfarenhet av att behandla dessa infektioner och komplikationer. Överföring av hiv: Patienter skall informeras om att det inte är visat att pågående antiretroviral behandling, inklusive Kivexa, förhindrar risken för överföring av hiv genom sexuella kontakter eller blodsmitta. Lämpliga försiktighetsåtgärder skall iakttas även fortsättningsvis. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Kivexa innehåller abakavir och lamivudin och därför är alla tidigare observerade interaktioner för respektive substans relevanta även för Kivexa. Kliniska prövningar har visat att det inte finns några kliniskt relevanta interaktioner mellan abakavir och lamivudin. 6

7 Abakavir och lamivudin metaboliseras inte i signifikant omfattning av cytokrom P 450 ( som t ex CYP 3A4, CYP 2C9 eller CYP 2D6). De inhiberar eller inducerar inte heller detta enzymsystem. Potentialen är därför liten för interaktioner med antiretrovirala proteashämmare, icke-nukleosider eller andra läkemedel som metaboliseras av väsentliga P 450 -enzymer. Nedan beskrivna interaktioner skall inte anses utgöra en komplett lista men representerar grupper av läkemedel där försiktighet bör iakttas. Interaktioner relevanta för abakavir Potenta enzyminducerare som rifampicin, fenobarbital och fenytoin kan via effekt på UDPglucuronyltransferas minska plasmakoncentrationerna av abakavir något. Metabolismen av abakavir påverkas av samtidigt intag av etanol med en ökning av AUC på ca 41%. Dessa fynd bedöms som ej kliniskt betydelsefulla vid en totalbedömning. Abakavir påverkar inte metabolismen av etanol. Retinoidderivat elimineras via alkoholdehydrogenas. Interaktion med abakavir är möjlig men har ännu inte studerats. I en farmakokinetikstudie där metadon gavs tillsammans med abakavir i dosen 600 mg två gånger dagligen, visades en 35%-ig minskning av abakavir C max samt en timmes fördröjning av t max men AUC var oförändrat. De farmakokinetiska förändringarna som noterades för abakavir bedömdes inte kliniskt betydelsefulla. I denna studie ökade abakavir metadons systemiska clearance med 22%. Induktion av enzymer som metaboliserar läkemedel kan därför inte uteslutas. Patienter som samtidigt behandlas med metadon och abakavir bör därför följas med avseende på tecken som tyder på abstinenssymtom vilka indikerar en underbehandling och i enstaka fall kan kräva en dosjustering av metadon. Interaktioner relevanta för lamivudin Sannolikheten för metaboliska interaktioner är liten på grund av begränsad metabolism, låg bindning till plasmaproteiner och nästan fullständig renal utsöndring. Möjligheten för interaktioner bör beaktas vid samtidig administrering av Kivexa och andra läkemedel, särskilt om eliminationen huvudsakligen sker renalt genom aktiv tubulär sekretion, särskilt om det sker via katjontransportsystemet t ex trimetoprim. Andra läkemedel (t ex ranitidin, cimetidin) utsöndras endast delvis via denna mekanism och har inte visats interagera med lamivudin. Nukleosidanalogerna (t ex zidovudin och didanosin) metaboliseras inte via denna mekanism och interagerar därför troligtvis inte med lamivudin. Administrering av trimetoprim/sulfametoxazol (trimsulfa) 160 mg/800 mg ger en 40%-ig ökning av lamivudins plasmanivåer på grund av trimetoprim-komponenten. Emellertid behövs ingen dosjustering av lamivudin såvida inte patienten har nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). Lamivudin har ingen effekt på trimetoprims eller sulfametoxazols farmakokinetik. När det finns behov av samtidig administrering med trimsulfa skall patienten följas noga kliniskt. Samtidig administrering av Kivexa och höga doser trimsulfa för behandling av Pneumocystis carinii pneumoni (PCP) eller toxoplasmos, bör undvikas. Samtidig administrering av lamivudin och intravenöst ganciklovir eller foskarnet rekommenderas inte förrän ytterligare information finns tillgänglig. Lamivudin kan hämma den intracellulära fosforyleringen av zalcitabin vid samtidig användning av de två substanserna. Kivexa rekommenderas därför inte i kombination med zalcitabin. 4.6 Graviditet och amning Graviditet 7

8 Kivexa rekommenderas inte under graviditet. Säkerheten för abakavir och lamivudin har inte fastställts hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter av abakavir och lamivudin (se avsnitt 5.3). Amning Hiv-infekterade kvinnor rekommenderas att inte under några omständigheter amma sina barn för att undvika överföring av hiv. Lamivudin utsöndras i modersmjölk hos människa i koncentrationer jämförbara med de koncentrationer som uppmäts i serum. Utsöndring av abakavir i modersmjölk kan förväntas men detta har ännu ej visats. Därför rekommenderas att mödrar som behandlas med Kivexa avstår från att amma. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts rörande påverkan på förmågan att köra bil eller sköta maskiner. Patientens kliniska status samt biverkningsprofilen för Kivexa bör beaktas vid en bedömning av patientens förmåga att framföra fordon eller sköta maskiner. 4.8 Biverkningar De biverkningar som rapporterats för Kivexa överensstämmer med de kända säkerhetsprofilerna för abakavir och lamivudin givet som separata läkemedel. För många av dessa biverkningar är det svårt att avgöra om de är relaterade till någon av de aktiva substanserna i Kivexa, till något annat av de många läkemedel som används för behandling av hiv-infektion eller till den underliggande sjukdomen i sig. Överkänslighet mot abakavir (se även avsnitt 4.4): I kliniska studier har ca 5% av abakavir-behandlade patienter utvecklat en överkänslighetsreaktion. I kliniska studier med abakavir 600 mg en gång dagligen var den rapporterade frekvensen av överkänslighet i samma storleksordning som vid intag av abakavir 300 mg två gånger dagligen. Vissa av dessa överkänslighetsreaktioner var livshotande och i några fall har de haft dödlig utgång trots att försiktighetsåtgärder vidtogs. Denna reaktion karaktäriseras av symtom som tyder på att många organsystem är involverade. Nästan alla patienter med överkänslighetsreaktioner har feber och/eller hudutslag (vanligen makulopapulära eller urtikariella) som delsymtom men fall av överkänslighet utan hudutslag eller feber har inträffat. Tecken eller symtom på denna överkänslighetsreaktion redovisas nedan. Dessa har iakttagits antingen i kliniska studier eller i speciella observationsstudier där säkerheten följts vid normal klinisk användning. De som markerats med fetstil har rapporterats hos minst 10% av patienterna med överkänslighetsreaktion. Hud Gastrointestinalkanalen Luftvägarna Övrigt Hudutslag (vanligen makulopapulära eller urtikariella) Illamående, kräkningar, diarré, buksmärta, munsår Dyspné, hosta, ont i halsen, adult respiratory distress syndrome, lungsvikt Feber, letargi, allmän sjukdomskänsla, ödem, lymfadenopati, hypotension, konjunktivit, anafylaxi 8

9 Neurologi/psykiatri Blod Lever/pankreas Muskel/skelett Urologi Huvudvärk, parestesi Lymfopeni Förhöjda levervärden, hepatit, leversvikt Myalgi, myolys (sällsynt), artralgi, förhöjt kreatinfosfokinas Förhöjt kreatinin, njursvikt Vissa patienter med överkänslighetsreaktioner bedömdes initialt ha gastroenterit, någon luftvägssjukdom (pneumoni, bronkit, faryngit) eller en influensaliknande sjukdom. Denna fördröjning av diagnostiken av överkänslighetsreaktionen har resulterat i att medicineringen med abakavir fortsatt eller återupptagits vilket i sin tur har lett till en svårare överkänslighetsreaktion eller till patientens död. Med hänsyn till detta måste en överkänslighetsreaktion noga övervägas hos patienter som har symtom på ovan nämnda sjukdomstillstånd. Symtomen uppträdde vanligtvis under de sex första behandlingsveckorna med abakavir (mediantiden till symtomdebut var 11 dagar) men reaktionen kan inträffa när som helst under behandlingen. Noggrann patientuppföljning är nödvändig under de första två månaderna med regelbunden patientkontakt varannan vecka. Det är troligt att intermittent behandling kan öka risken för sensibilisering och därmed uppkomsten av kliniskt signifikanta överkänslighetsreaktioner. Med anledning av detta skall patienter informeras om vikten att ta Kivexa regelbundet. Om behandling med Kivexa återupptas efter en överkänslighetsreaktion återkommer symtomen snabbt, oftast inom några få timmar. Denna återkommande överkänslighetsreaktion har i flertalet fall varit svårare än den initiala reaktionen och kan inkludera en livshotande hypotension som kan leda till att patienten avlider. Patienter som utvecklar denna överkänslighetsreaktion måste avbryta intaget av Kivexa och får sedan aldrig mer erhålla Kivexa eller annat läkemedel som innehåller abakavir (Ziagen eller Trizivir). För att undvika en fördröjning av diagnostiken och för att minimera risken för en livshotande överkänslighetsreaktion, måste abakavir-behandlingen permanent avslutas om en överkänslighetsreaktion inte kan uteslutas, även då andra diagnoser är möjliga (luftvägssjukdom, influensaliknande besvär, gastroenterit eller biverkningar från andra mediciner). Snabbt insättande överkänslighetsreaktioner inklusive livshotande reaktioner, har inträffat efter att abakavir återinsatts hos patienter som innan behandlingen avbröts endast haft ett av huvudsymtomen på överkänslighetsreaktionen (hudutslag, feber, gastrointestinala besvär, luftvägssymtom eller allmänna symtom som letargi och allmän sjukdomskänsla). Det vanligaste enskilda symtomet på en överkänslighetsreaktion var hudutslag. Dessutom har i mycket sällsynta fall överkänslighetsreaktioner rapporterats hos patienter som återupptagit behandlingen utan att dessförinnan ha noterat några symtom på överkänslighet. I båda dessa fall måste, om beslut tas att återinsätta abakavir-behandlingen, detta ske där sjukvårdsresurser finns lätt tillgängliga. Varje patient skall varnas för denna överkänslighetsreaktion mot abakavir. Många av biverkningarna som är listade i tabellen nedan är vanligt förekommande (illamående, kräkningar, diarré, feber, letargi, utslag) hos patienter som är överkänsliga mot abakavir. Patienter med något av dessa symtom skall därför noggrant utvärderas rörande förekomst av denna överkänslighetsreaktion. Om Kivexa-behandlingen har avbrutits hos patienter på grund av förekomst av något av dessa symtom och beslut är fattat att återinsätta ett läkemedel som innehåller abakavir, måste detta ske där sjukvårdsresurser finns lätt tillgängliga (se avsnitt 4.4). Mycket sällsynta fall av erythema 9

10 multiforme, Stevens Johnson syndrom eller toxisk epidermal nekrolys har rapporterats där överkänslighet mot abakavir inte kunnat uteslutas. I dessa fall skall behandling med abakavir avbrytas för all framtid. De biverkningar som åtminstone anses möjligt relaterade till abakavir eller lamivudin är listade efter organsystem och frekvens. Frekvenserna är definierade enligt följande: Mycket vanlig (> 1/10), Vanlig (> 1/100, < 1/10), Mindre vanlig (> 1/1000, < 1/100), Sällsynt (> 1/10 000, < 1/1000) och Mycket sällsynt (< 1/10 000). Organsystem Abakavir Lamivudin Blodet och lymfsystemet Mindre vanlig: Neutropeni och anemi (båda ibland allvarliga), trombocytopeni. Mycket sällsynt: Pure red cell aplasia. Immunsystemet Vanlig: Överkänslighet Metabolism och nutrition Vanlig: Anorexia Centrala och perifera nervsystemet Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mag-tarmkanalen Lever och gallvägar Hud och subkutan vävnad Muskuloskeletala systemet och bindväv Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Vanlig: Huvudvärk Vanlig: Illamående, kräkningar, diarré Sällsynt: pankreatit har rapporterats, men orsakssambandet med abakavirbehandling är osäkert Vanlig: Utslag (utan systemiska symtom) Mycket sällsynt: Erythema muliforme, Steven-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys Vanlig: Feber, letargi, trötthet Vanlig: Huvudvärk, sömnlöshet. Mycket sällsynt: Fall av perifer neuropati (eller parestesier) har rapporterats. Vanlig: Hosta, symtom från näsan. Vanlig: Illamående, kräkningar, smärtor eller kramp i buken, diarré. Sällsynt: Stegringar av amylas i serum. Fall av pankreatit har rapporterats. Mindre vanlig: Övergående stegringar av leverenzymer (ASAT, ALAT). Sällsynt: Hepatit. Vanlig: Utslag, alopeci. Vanlig: Artralgi, muskelproblem. Sällsynt: Rabdomyolys. Vanlig: Trötthet, sjukdomskänsla, feber. Fall av laktacidos, ibland med dödlig utgång, vanligtvis i samband med uttalad hepatomegali och leversteatos, har rapporterats vid användning av nukleosidanaloger (se avsnitt 4.4). 10

11 Antiretroviral kombinationsbehandling har associerats med omfördelning av kroppsfett (lipodystrofi) hos hiv-patienter, inkluderande minskning av perifert och facialt subkutant fett, ökning av intraabdominellt och visceralt fett, brösthypertrofi och dorsocervikal fettackumulering ( buffalo hump ). Antiretroviral kombinationsbehandling har associerats med metaboliska störningar såsom hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, insulinresistens, hyperglykemi och hyperlaktatemi (se avsnitt 4.4). Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå (se avsnitt 4.4). 4.9 Överdosering Inga specifika symtom eller tecken har identifierats efter akut överdosering med abakavir eller lamivudin, förutom de som är listade som biverkningar. Om överdosering inträffar skall patienten övervakas avseende tecken på toxicitet och symtomatisk terapi ges vid behov (se avsnitt 4.8). Eftersom lamivudin är dialyserbart kan kontinuerlig hemodialys användas som behandling vid överdosering, även om detta inte har studerats. Det är inte känt om abakavir kan elimineras via peritonealdialys eller hemodialys. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: nukleosid omvänt transkriptashämmare (NRTIs) ATC-kod: J05A F30 Verkningsmekanism och resistens Abakavir och lamivudin är NRTIs och är potenta selektiva hämmare av HIV-1 och HIV-2. Både abakavir och lamivudin metaboliseras sekventiellt av intracellulärt kinas till respektive 5 -trifosfat (TP), som är de aktiva metaboliterna. Lamivudin-TP och carbovir-tp (den aktiva trifosfatformen av abakavir) är substrat för kompetitiv hämning av hiv-omvänt transkriptas (RT). Abakavir och lamivudins huvudsakliga antivirala aktivitet sker genom inkorporering av monofosfatformen in i den virala DNAkedjan vilket resulterar i kedjebrott. Abakavir och lamivudin visar signifikant lägre affinitet för värdcellernas DNA-polymeraser. Lamivudin har visats vara kraftigt synergistiskt med zidovudin vid hämning av hiv-replikation i cellkultur. Abakavir har visat synergi in vitro i kombination med amprenavir, nevirapin och zidovudin. Substansen har också visats vara additivt i kombination med didanosin, stavudin och lamivudin. HIV-1 resistens mot lamivudin innefattar utvecklingen av en M184V aminosyraförändring i anslutning till den aktiva delen ( active site ) av viralt RT. Denna variant uppkommer såväl in vitro som hos HIV-1 infekterade patienter behandlade med antiretrovirala läkemedel. Abakavirresistenta isolat av HIV-1 har selekterats fram in vitro och är associerade med specifika genotypförändringar i genen som kodar för omvänt transkriptas (M184V, K65R, L74V, och Y115F). Viral resistens mot abakavir utvecklas relativt långsamt in vitro och in vivo, och kräver multipla mutationer för att nå en åttafaldig ökning i IC 50 av vildtypsvirus, vilket kan vara en kliniskt relevant nivå. Virusisolat resistenta mot abakavir kan också uppvisa minskad känslighet för lamivudin, zalcitabin, tenofovir, emtricitabin och/eller didanosin, men förbli känsliga för zidovudin och stavudin. 11

12 Korsresistens mellan abakavir eller lamivudin och antiretrovirala medel från andra klasser t ex PIs eller NNRTIs är inte trolig. Minskad känslighet för abakavir har visats hos kliniska isolat från patienter med viral behandlingssvikt, vilka tidigare har behandlats med andra nukleosidanaloger och utvecklat resistens mot dessa. Kliniska isolat med tre eller fler NRTI-associerade mutationer är sannolikt inte känsliga för abakavir. Korsresistens som uppkommit till följd av M184V RT mutationen begränsar sig till terapiklassen NRTI. Zidovudin, stavudin, abakavir och tenofovir bibehåller den antiretrovirala effekten mot lamivudin-resistent HIV-1. Abakavir bibehåller sin antiretrovirala aktivitet mot lamivudinresistent HIV-1 som endast har M184V-mutationen. Klinisk erfarenhet Behandlingsnaiva patienter Användandet av kombinationen abakavir och lamivudin med dosering en gång dagligen stöds av resultatet från en 48-veckors dubbelblind multicenterstudie (CNA30021) med 770 hiv-infekterade tidigare obehandlade vuxna. Dessa var asymtomatiska hiv-infekterade patienter som inte tidigare haft symtom (CDC stadie A). De randomiserades till at få antingen abakavir (ABC) 600 mg en gång dagligen eller 300 mg två gånger dagligen i kombination med lamivudin 300 mg en gång dagligen och efavirenz 600 mg en gång dagligen. Resultatet är summerat i tabellen nedan: Virologiskt svar baserat på plasma HIV-1 RNA < 50 kopior/ml vid vecka 48 ITT-exponerad population Behandlingsregim Abakavir 1 gång/dag (N = 384) Abakavir 2 gånger/dag (N 0 386) Virologiskt svar 253/384 (66%) 261/386 (68%) Liknande klinisk effekt ( point estimate för behandlingsskillnad -1,7; 95% CI -8,4; 4,9) sågs för båda behandlingsregimerna. Från dessa resultat kan man dra slutsatsen att vid 95% konfidens är den verkliga skillnaden inte större än 8,4% till fördel för dosering två gånger dagligen. Denna potentiella skillnad är tillräckligt liten för att kunna dra en generell slutsats av non-inferiority för abakavir en gång dagligen över abakavir två gånger dagligen. Det var en låg likartad total incidens av virologisk svikt (virusnivå > 50 kopior/ml) i både behandlingsgruppen med dosering en gång dagligen och den med dosering två gånger dagligen (10% respektive 8%). I den begränsade mängden prov som fanns tillgängliga för genotypisk analys fanns en trend mot ett högre antal NRTI-mutationer vid dosering med abakavir en gång per dag jämfört med dosering två gånger per dag. Någon tydlig slutsats kunde inte dras p g a den begränsade datamängden som kunde erhållas från denna studie. Långtidsdata för abakavir med dosering en gång dagligen (längre än 48 veckor) är för närvarande begränsade. Behandlingserfarna patienter I studie CAL30001 randomiserades 182 behandlingserfarna patienter med virologisk svikt till behandling med antingen Kivexa eller abakavir 300 mg två gånger dagligen plus lamivudin 300 mg en gång dagligen, båda i kombination med tenofovir och en PI eller en NNRTI under 48 veckor. Preliminära data från vecka 24 indikerar att Kivexagruppen inte var sämre (= non inferior ) än gruppen som fick abakavir två gånger per dag, baserat på en likartad nedgång av HIV-1-RNA mätt genom medelvärdet av AUC minus baseline (AAUCMB, -1,6 respektive -1,87; 95% CI -0,06; 0,37). Andelen patienter med HIV-1 RNA < 50 kopior/ml (56% mot 47%) och < 400 kopior/ml (65% mot 63%) var också likartad i båda grupperna. Dessa resultat bör emellertid tolkas med försiktighet, eftersom endast patienter med måttlig behandlingserfarenhet ingick i denna studie och när behandling insattes fanns en obalans i virusmängd och skillnader mellan de båda armarna när det gäller antalet som avbröt behandlingen. 12

13 260 patienter med virologisk suppression på en förstahandsterapi bestående av abakavir 300 mg plus lamivudin 150 mg, båda givna två gånger dagligen, i kombination med en PI eller NNRTI, randomiserades i en studie, ESS , till att fortsätta denna regim eller att byta till den fasta kombinationen abakavir/lamivudin plus en PI eller NNRTI under 48 veckor. Preliminära data vid vecka 24 visade att gruppen med den fasta kombinationen uppnådde samma virologiska utfall ( non-inferior ) som abakavir plus lamividingruppen, baserat på andelen individer med HIV-1-RNA < 50 kopior/ml (91% respektive 86%, 95% CI -11,1; 1,9). 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Kombinationstabletten med abakavir/lamivudin har visats vara bioekvivalent med lamivudin och abakavir administrerat var för sig. Detta visades i en endos, 3-vägs crossover bioekvivalensstudie på friska frivilliga (n = 30), med kombinationstabletten (på fastande mage) mot 2 x 300 mg abakavirtabletter plus 2 x 150 mg lamivudintabletter (på fastande mage) mot kombinationstabletten administrerad tillsammans med en fettrik måltid. Vid intag på fastande mage sågs ingen signifikant skillnad i absorptionen mellan var och en av komponenterna, mätt genom ytan under plasmakoncentrations-tids-kurvan (AUC) och maximal koncentration (C max ). Man kunde inte heller se någon signifikant effekt av föda vid administrering av kombinationstabletten på fastande mage eller efter måltid. Dessa resultat indikerar att kombinationstabletten kan tas med eller utan mat. De farmakokinetiska uppgifterna av lamivudin och abakavir beskrivs nedan. Absorption Abakavir och lamivudin absorberas snabbt och väl från mag-tarmkanalen efter oral tillförsel. Den absoluta biotillgängligheten av abakavir och lamivudin hos vuxna efter oralt intag är ca 83% respektive 80-85%. Den genomsnittliga tiden till maximala serumkoncentrationer (t max ) är ca 1,5 timmar för abakavir och 1,0 för lamivudin. Efter en engångsdos av 600 mg abakavir är medelvärdet (CV) för C max 4,26 mikrogram/ml (28%) och medelvärdet (CV) för AUC är 11,95 mikrogram timme/ml (21%). Efter upprepad oral dosering av lamivudin 300 mg en gång dagligen i sju dagar är medelvärdet (CV) för steady-state C max 2,04 mikrogram (26%) och medelvärdet (CV) för AUC 24 är 8,87 mikrogram timme/ml (21%). Distribution Intravenösa studier har visat att den genomsnittliga distributionsvolymen är 0,8 respektive 1,3 l/kg. In vitro studier avseende bindning till plasmaproteiner pekar på att abakavir endast har en låg till måttlig bindningsgrad (ca 49%) till humana plasmaproteiner vid terapeutiska koncentrationer. Lamivudins farmakokinetik är linjär i terapeutiska doser och uppvisar in vitro begränsad plasmaproteinbindning (< 36%). Detta talar för en låg risk för läkemedelsinteraktioner genom påverkan på plasmaproteinbindning. Data visar att abakavir och lamivudin passerar till centrala nervsystemet (CNS) och når cerebrospinalvätskan. Studier med abakavir visar på en AUC-ratio i likvor/plasma på 30 till 44%. När abakavir ges i dosen 600 mg två gånger dagligen är observerade maximala koncentrationer i likvor 9 gånger högre än IC 50 för abakavir som är 0,08 mikrogram/ml eller 0,26 mikrom. Genomsnittlig kvot av likvor/serumkoncentration av lamivudin 2-4 timmar efter peroral administrering var cirka 12%. Den verkliga omfattningen av penetrationen av lamivudin är okänd liksom dess kliniska betydelse. Metabolism Abakavir metaboliseras huvudsakligen i levern med cirka 2% av den administrerade dosen utsöndrad renalt i oförändrad form. Huvudsaklig nedbrytning hos människa sker via alkoholdehydrogenas och via 13

14 glukuronidering varvid 5 -karboxylsyra och 5 -glukuronid bildas och dessa utgör omkring 66% av given dos. Metaboliterna utsöndras i urinen. Metabolism utgör en mycket begränsad del av eliminationen av lamivudin. Lamivudin utsöndras huvudsakligen i oförändrad form via njurarna. Sannolikheten för metaboliska interaktioner med lamivudin är liten beroende på den begränsade levermetabolismen (5-10%). Elimination Den genomsnittliga halveringstiden för abakavir är ca 1,5 timmar. Det sker ingen signifikant ackumulering av abakavir efter upprepade orala doser av 300 mg två gånger dagligen. Eliminationen av abakavir sker via levermetabolism med efterföljande utsöndring av metaboliter i första hand i urinen. I urinen återfinns omkring 83% av administrerad abakavirdos som metaboliter och oförändrat abakavir. Resten av dosen elimineras via faeces. Den uppmätta halveringstiden för elimination av lamivudin är 5 till 7 timmar. Medelvärdet för systemisk eliminering för lamivudin är ca 0,32 l/tim/kg, framför allt genom renal utsöndring (> 70%) via det katjoniska transportsystemet. Studier på patienter med nedsatt njurfunktion visar att eliminationen av lamivudin påverkas av försämrad njurfunktion. Dosen skall minskas hos patienter med kreatinin-clearance < 50 ml/min (se avsnitt 4.2). Intracellulär farmakokinetik I en studie på 20 hiv-infekterade patienter som fick 300 mg abakavir två gånger dagligen, med bara en 300 mg dos tagen före provtagningsperioden på 24-timmar, var det geometriska terminala medelvärdet för halveringstiden av intracellulärt carbovir-tp vid steady-state 20,6 timmar, jämfört med 2,6 timmar som var det uppmätta geometriska medelvärdet för halveringstiden av abakavir i plasma i denna studie. Liknande inracellulär kinetik förväntas för abakavir 600 mg en gång dagligen. Hos patienter som fick 300 mg lamivudin en gång dagligen var den terminala intracellulära halveringstiden för lamivudin-tp förlängd till timmar, jämfört med en halveringstid på 5-7 timmar för lamivudin i plasma. Dessa data stöder användning av lamivudin 300 mg och abakavir 600 mg en gång dagligen för behandling av hiv-infekterade patienter. Dessutom har effekten av kombinationen doserad en gång dagligen visats i en pivotal klinisk studie (CNA30021 Se Klinisk erfarenhet). Speciella patientgrupper Nedsatt leverfunktion: Det finns inga data från användning av Kivexa hos patienter med nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiska data finns endast för abakavir och lamivudin var för sig. Abakavir metaboliseras huvudsakligen i levern. Abakavirs farmakokinetik har studerats hos patienter med mild leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh score 5-6) vilka erhöll 600 mg abakavir som en singeldos. Resultaten visade att abakavirs genomsnittliga AUC höjs 89% (range %) och att halveringstiden för abakavir ökar med i genomsnitt 58% (range %). På grund av väsentligt varierande abakavirexponeringar var det inte möjligt att fastställa någon rekommendation för hur stor dosreduktion som behövs hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Data från patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion visar att farmakokinetiken för lamivudin inte påverkas signifikant av leverdysfunktion. Nedsatt njurfunktion: Farmakokinetiska data finns för abakavir och lamivudin var för sig. Abakavir metaboliseras huvudsakligen i levern. Cirka 2% av given dos abakavir utsöndras oförändrad i urinen. Abakavirs farmakokinetik hos patienter med njursjukdom i slutstadiet är likartad den hos patienter med normal njurfunktion. Studier med lamivudin visar att plasmakoncentrationen (AUC) ökar hos patienter med nedsatt njurfunktion på grund av minskad clearance. Dosminskning krävs för patienter med kreatinin-clearance < 50 ml/min. 14

15 Äldre: Farmakokinetiska data saknas hos patienter äldre än 65 år. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Data saknas för effekten av kombinationen abakavir och lamivudin hos djur. Mutagenicitet och karcinogenicitet Varken abakavir eller lamivudin var mutagent i bakterietest, men liksom många nukleosidanaloger påvisades aktivitet i test på däggdjur in vitro så som muslymfomtest. Detta överensstämmer med kända effekter av andra nukleosidanaloger. Lamivudin har inte visat någon genotoxisk aktivitet in vivo i doser som gav omkring gånger högre plasmakoncentrationer än kliniska plasmanivåer. Abacavir har låg potential att orsaka kromosomskador vid höga koncentrationer, såväl in vitro som in vivo. Den karcinogena potentialen för kombinationen abakavir och lamivudin har inte testats. I långtidsstudier med oralt administrerat lamivudin till råttor och möss visade lamivudin ingen karcinogenicitet. Karcinogenicitetsstudier med oralt administrerat abakavir till mus och råtta visade en ökning av incidensen maligna och icke-maligna tumörer. Maligna tumörer inträffade i preputialkörteln hos handjur och i klitoralkörteln hos hondjur av båda djurslagen och hos hanråttor i tyreoidea samt hos honråttor i levern, urinblåsan, lymfkörtlarna och i underhuden. Majoriteten av dessa tumörer inträffade vid den högsta abakavirdosen på 330 mg/kg/dag hos mus och 600 mg/kg/dag hos råtta med undantag av tumörerna i preputialkörteln som uppkom hos möss vid dosen 110 mg/kg. Den systemiska exponeringen vid de högsta dosnivåer då ingen effekt konstaterats hos möss och råttor motsvarade 3 respektive 7 gånger den humana exponeringen vid rekommenderad dosering. Så länge som abakavirs karcinogena potential hos människa är okänd, talar dessa data för att läkemedlets potentiella kliniska fördelar överväger risken för karcinogena effekter hos människa. Toxicitet efter upprepad dosering I toxikologiska studier visades behandling med abakavir öka levervikten hos råtta och apa. Den kliniska betydelsen av detta är inte känd. Från kliniska studier finns inga fynd som visar att abakavir är levertoxiskt. Dessutom har hos människa inte observerats autoinduktion av abakavirs metabolism eller induktion av andra läkemedels metabolism i levern. Mild myokardiell degeneration i hjärtat hos mus och råtta observerades efter administrering av abakavir under två år. De systemiska exponeringarna motsvarade 7 till 24 gånger den förväntade systemiska exponeringen hos människa. Den kliniska relevansen av dessa fynd har inte kunnat avgöras. Reproduktionstoxicitet I reproduktionstoxikologiska studier på djur har lamivudin och abakavir visats passera placenta. Lamivudin var inte teratogent i djurstudier, men det fanns indikationer på en ökning av tidig embryonal död hos kanin vid relativt låga systemiska exponeringar, jämfört med de som uppnåddes hos människa. Liknande effekt sågs inte hos råtta, inte ens vid mycket höga exponeringar. Abakavir visade embryo- och fostertoxicitet hos råtta, men inte hos kanin. Dessa fynd omfattade minskad kroppsvikt och ödem hos fostren, en ökning av antalet skelettförändringar/missbildningar samt ett ökat antal tidiga intrauterina dödsfall och antalet dödfödda djur. På grundval av denna embryonala/fetala toxicitet kan man ej dra några slutsatser avseende abakavirs teratogena potential. 15

16 En fertilitetsstudie på råtta har visat att abakavir och lamivudin inte har någon effekt på fertiliteten hos han- eller hondjur. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Tablettkärna: Magnesiumstearat Mikrokristallin cellulosa Natriumstärkelseglykolat. Filmdragering: Opradry Orange YS A som innehåller: Hypromellos Titandioxid (E171) Makrogol 400, polysorbat 80 Para-orange (E110). 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 3 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 30 C. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 30 tabletter i ogenomskinliga vita (PVC/PVDC/Aluminium) blisterförpackningar och vita (HDPE) burkar med barnsäker förslutning. 6.6 Anvisningar för användning och hantering <samt destruktion> Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Storbritannien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 16

17 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 17

18 BILAGA II A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 18

19 A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Glaxo Operations UK Ltd (trading as Galxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, Storbritannien B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (Se bilaga I: Produktresumén 4.2). ÖVRIGA VILLKOR Innehavaren av godkännandet för försäljning skall underrätta Europeiska kommissionen om marknadsföringsplanerna för detta läkemedel som godkänts genom detta beslut. 19

20 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 20

21 A. MÄRKNING 21

22 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG BLISTERFÖRPACKNING 1. LÄKEMEDLETS NAMN Kivexa filmdragerade tabletter abakavir/lamivudin 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) Varje filmdragerad tablett innehåller: Abakavir 600 mg (som sulfat) Lamivudin 300 mg 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 30 filmdragerade tabletter 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Oral användning 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT Läs igenom bipacksedeln före användning Innehåller para-orange (E110), se bipacksedeln för ytterligare information Riv loss det bifogade varningskortet som innehåller viktig säkerhetsinformation VARNING! Om du noterar något symtom som kan vara tecken på en överkänslighetsreaktion, kontakta OMEDELBART din läkare. Drag här 22

23 8. UTGÅNGSDATUM EXP 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid högst 30 C 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) GlaxoGroup Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel 15. BRUKSANVISNING 23

24 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ TRYCKFÖRPACKNINGAR ELLER STRIPS 1. LÄKEMEDLETS NAMN Kivexa abakavir/lamivudin 2. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Glaxo Group Ltd 3. UTGÅNGSDATUM EXP 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot 24

25 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG BURK 1. LÄKEMEDLETS NAMN Kivexa filmdragerade tabletter 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) Varje filmdragerad tablett innehåller: Abakavir 600 mg (som sulfat) Lamivudin 300 mg 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 30 filmdragerade tabletter 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Oral användning 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT Läs igenom bipacksedeln före användning Innehåller para-orange (E110), se bipacksedeln för ytterligare infoprmation. Riv loss det bifogade varningskortet som innehåller viktig säkerhetsinformation VARNING! Om du noterar något symtom som kan vara tecken på en överkänslighetsreaktion, kontakta OMEDELBART din läkare. Drag här 25

26 8. UTGÅNGSDATUM EXP 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid högst 30 C 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) GlaxoGroup Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel 15. BRUKSANVISNING 26

27 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN BURKETIKETT 1. LÄKEMEDLETS NAMN Kivexa filmdragerade tabletter abakavir/lamivudin 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) Varje filmdragerad tablett innehåller: Abakavir 600 mg (som sulfat) Lamivudin 300 mg 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 30 filmdragerade tabletter 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Oral användning 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT Läs igenom bipacksedeln före användning Innehåller para-orange (E110), se bipacksedeln för ytterligare infoprmation 8. UTGÅNGSDATUM EXP 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR 27