NKOLOGISKT ENTRUM. Västra sjukvårdsregionen OVARIALCANCER

Transkript

1 co OC NKOLOGISKT ENTRUM Västra sjukvårdsregionen OVARIALCANCER Regionalt vårdprogram 1999

2 Beställningsadress: Onkologiskt centrum Sahlgrenska Universitetssjukhuset GÖTEBORG Tfn Fax Onkologiskt centrum i Västra sjukvårdsregionen ISSN Novum Grafiska AB GÖTEBORG 1999

3 INNEHÅLL Inledning...1 Arbetsgruppens deltagare...2 Epidemiologi...3 Ärftlig ovarialcancer...7 Profylaktisk ooforektomi vid gynekologisk operation på benign indikation...11 Var skall patienterna behandlas?...12 Primär kirurgi...13 Preoperativ utredning...13 Kirurgisk teknik...14 Checklista vid operation...18 Stadieindelning...19 Prognostiska faktorer...20 Sekundär kirurgi...22 Handläggning av epitelial borderlinetumör...24 Patologi och cytologi...26 Kemoterapi och strålbehandling...29 Behandlingsschema: Taxol + Paraplatin...32 Behandlingsschema: Paraplatin...33 Rapportering och uppföljning...34 Anmälningsblankett...35 Behandlingsblankett...36 Årlig rapport...37 "Lathund" för provtagning vid ovarialcancer...38 Hantering av prov tagna för onkogenanalyser...38 Remiss för onkogenanalys och FCM...39 Symtomlindring och omvårdnad...40

4

5 INLEDNING Onkologiska centra i landet har som en av sina huvuduppgifter att utarbeta vårdprogram för olika tumörsjukdomar. Ett sådant utgavs för ovarialcancer 1993 i samarbete med Västsvenska Gynekologsällskapet. Syftet då, liksom nu, var att beskriva utveckling av denna cancer och dess naturalhistoria och ge riktlinjer för bästa möjliga handläggning av kvinnor med ovarialcancer i regionen. Ungefär 200 fall av ovarialcancer diagnosticeras varje år i Västsvenska sjukvårdsregionen. Erfarenhet och hög kompetens är viktigt för diagnostik och behandling. I inledningen till vårdprogrammet 1993 angavs att prognosen för kvinnor med ovarialcancer är dålig och har inte nämnvärt förbättrats under de senaste decennierna. Tumörens benägenhet att sent ge symtom och snabbt sprida sig ställer höga krav på tidig upptäckt och behandling. Den senare innebär kirurgi, inte sällan med extensiv tumörreduktion. Hög kompetens av behandlande läkare och övrig personal är nödvändig för att patienten skall få längre överlevnad och god livskvalitet. Vidare påpekades att förutsättningen för att ett vårdprogram för ovarialcancer skall ha framgång var ett samlat ansvar vid varje klinik för dessa patienter. Kontinuitet mellan patient och läkare och annan vårdpersonal poängterades, inte minst för att skapa trygghet och kunna ge hjälp med psykosociala problem under sjukdomen. Allt detta gäller i lika hög grad i dag som för fem år sedan. Nya rön och erfarenheter vad gäller diagnostik och behandling har motiverat en revidering av det tidigare, fem år gamla vårdprogrammet. I det program som nu presenteras har omskrivning eller uppdatering gjorts av samtliga avsnitt. Dessutom har tillkommit kapitel om Ärftlig ovarialcancer och Prognostiska faktorer. Vårdprogrammet är starkt inriktat på rekommendationer för den kliniska verksamheten vid klinikerna. Med förhoppning om att det skall vara till gagn för adekvat diagnostik och terapi och god omvårdnad av patienter med ovarialcancer i Västra sjukvårdsregionen överlämnar arbetsgruppen detta reviderade vårdprogram till regionens läkare, övrig berörd sjukvårdspersonal och andra intressenter. 1

6 Arbetsgruppens deltagare 1999 Göran Rybo, ordförande Håkan Andersson, Enheten för onkologi, SU/Sahlgrenska, Göteborg György Horvath, Enheten för onkologi, SU/Sahlgrenska, Göteborg Magnus Hæger, Enheten för gynekologi, SU/Sahlgrenska, Göteborg Ann-Marie Jacobsen, Laboratoriet för klinisk patologi och cytologi, SU/Sahlgrenska, Göteborg Åke Johansson, KK, Sjukhuset i Lidköping Bo Lindström, KK, NU-sjukvården, NÄL, Trollhättan Janusz Marcickiewicz, KK, Sjukhuset i Varberg Gunnar Paulsson, KK, Kärnsjukhuset, Skövde Walter Ryd, Laboratoriet för klinisk patologi och cytologi, SU/Sahlgrenska, Göteborg Gunnar Silfverstolpe, Enheten för gynekologi, SU/Sahlgrenska, Göteborg Britt-Marie Zetterqvist, KK, NU-sjukvården, NÄL, Trollhättan Margaretha Åkeson, KK, Borås Lasarett Erik Holmberg, Onkologiskt centrum, SU, Göteborg Ulla-Britt Wallgren, Onkologiskt centrum, SU, Göteborg Adjungerade: Kapitlet Ärftlig ovarialcancer Per Karlsson, Enheten för onkologi, SU/Sahlgrenska, Göteborg Arne Wallgren, Enheten för onkologi, SU/Sahlgrenska, Göteborg 2

7 EPIDEMIOLOGI Ovarialcancer är den 5:e vanligast förekommande cancerformen bland kvinnor i Sverige (1995) och utgör knappt 5% av all cancer hos kvinnor. Inom Västra sjukvårdsregionen diagnosticeras årligen cirka 200 nya fall av ovarialcancer. Tabell 1 visar antalet ovarialcancerfall per län och Göteborgs kommun i Västra sjukvårdsregionen för åren Figur 1 visar antalet fall av gynekologisk cancer i Västra sjukvårdsregionen för åren Ovarialcancer förekommer i några fall redan i 20-års åldern men 80% av fallen inträffar efter 50 års ålder. Den ålderspecifika incidensen per kvinnor och 5-årsåldersgrupp visas i figur 2 för ovarialcancer, cervixcancer och corpuscancer. Där framgår att av dessa cancerformer är cervixcancer vanligast upp till 45 års ålder. Mellan 45 och 55 år är ovarialcancer vanligast. Corpuscancer är vanligast efter 55 års ålder. För att studera förändringen av det årliga antalet nya cancerfall åldersstandardiserar man incidensen för att eliminera effekten av förändring av folkmängden. Den åldersstandardiserade incidensen av ovarialcancer under tidsperioden har årligen varit cirka fall per kvinnor i såväl Västra sjukvårdsregionen som i Sverige som helhet, figur 3. För hela riket är trenden en liten men signifikant årlig minskning av incidensen med 0,7%. Prognosen för ovarialcancer är klart sämre än för corpuscancer och cervixcancer. Figur 4 visar den observerade överlevnaden för de tre gynekologiska cancerformerna. Observerad femårs- och tioårsöverlevnad för ovarialcancer är cirka 40% respektive 28%. Motsvarande överlevnadssiffror för corpuscancer är 73% respektive 61% och för cervixcancer 61% respektive 55%. En regional vårdprogramregistrering av ovarialcancer startade i regionen Denna registrering innehåller bl.a. uppgift om stadium vid diagnos. Under perioden fördelade sig stadierna I, II, III och IV procentuellt enligt: 24%, 12%, 51% och 13%. I figur 5 visas den observerade överlevnaden per stadium upp till 3 år efter diagnos. Tabell 1. Antal nya ovarialcancerfall per år i Västra sjukvårdsregionen Område Totalt Norra Hallands län Göteborgs kommun Bohuslandstinget Älvsborgs län Skaraborgs län Hela i regionen

8 Antal fall Ovarium Cervix Corpus 0 År Figur 1. Gynekologisk cancer i Västra sjukvårdsregionen. Antal fall för åren ntal fall per kvinnor Ovarium Cervix Corpus Figur 2. Gynekologisk cancer i Västra sjukvårdsregionen. Årlig medelincidens per kvinnor och 5-års åldersgrupp för perioden Åldersgrupp 4

9 Antal fall per kvinnor Västra sjukvårdsregionen Sverige 0.0 År Figur 3. Ovarialcancer i Västra sjukvårdsregionen jämförd med hela Sverige. Åldersstandardiserad incidens per kvinnor för åren Överlevnadssannolikhet Ovarium Cervix Corpus År efter diagnos Figur 4. Gynekologisk cancer i Västra sjukvårdsregionen. Observerad överlevnad bland inträffade fall under perioden

10 1.0 I Överlevnadssannolikhet IV III II Tid efter diagnos (månader) Figur 5. Observerad överlevnad per stadium för ovarialcancerfall diagnosticerade i Västra sjukvårdsregionen. 6

11 ÄRFTLIG OVARIALCANCER Definition: 1. Nedärvning av anlag/mutation, som ger ökad disposition för ovarialcancer. 2. Förekommer vanligast i familjer där kvinnor också kan drabbas av bröstcancer i låg ålder. 3. Påvisande av mutation i BRCA1 resp. BRCA2-genen hos patient med ovarialcancer. Epidemiologi: I oselekterade serier av kvinnor med ovarialcancer har mutation i BRCA1-genen påvisats i upp till 10%, i vissa fall utan påvisad familjeanamnes. Det vanligaste syndromet vid hereditär ovarialcancer är bröst-ovarialcancer. I många sådana fall kan mutationer i endera av två gener, BRCA1 på kromosom 17s långa arm och BRCA2 på kromosom 13s långa arm, påvisas. Det har ifrågasatts om det finns någon isolerad hereditär form av ovarialcancer som är skild från de hereditära bröst- och ovarialcancersyndromen. Ovarialtumörer förekommer också i ökad utsträckning vid några sällsynta ärftliga syndrom, som domineras av andra tumörlokalisationer. Båda generna är mycket stora. Mutationerna är unika för olika släkter. Det är fortfarande oklart om olika mutationer kan medföra olika sjukdomsbild. Familjer med mutationer i BRCA1-genen har ovarialcancer som ett kardinalsymtom, med upp till 60% risk att utveckla denna sjukdom (penetrans) medan familjer med mutationer i BRCA2-genen anses ha lägre risk för ovarialcancer. Förekomsten av muterade BRCA1 och BRCA2 gener anses vara mindre än 1% i en allmän befolkning men utbredningen av olika mutationer kan sannolikt variera geografiskt. Den grupp av forskare som identifierade BRCA1-genen beräknade att risken för en kvinna med muterad BRCA1-gen att utveckla bröstcancer före 70 års ålder var 70-80% och för ovarialcancer ca 50. Statistiskt är risken för ovarialcancer förhöjd hos en kvinna som har en förstagradssläkting, d.v.s. mor, syster eller dotter, med denna sjukdom. Riskökningen varierar i olika undersökningar. Uppskattningar från litteraturen talar för att 7-16% av kvinnor som själva behandlats för ovarialcancer har en eller flera släktingar med ovarialcancer. En cancerregisterbaserad intervjuundersökning från Ontario, där 16% av kvinnor med ovarialcancer hade positiv familjehistoria, visade att i ca 2/3 av dessa familjer fanns minst tre bröst- och/eller ovarialcancer bland nära släktingar, vilket leder till att andelen ärftlig ovarialcancer kan uppskattas till ca 5-10%. Dessa studier härstammar från tiden innan de två generna hade karakteriserats. Den begränsade penetransen för ovarialcancer liksom nedärvning via män försvårar identifikation av familjer med ärftlig cancer. Det är viktigt att i bedömningen av familjehistorien inkludera förekomst av såväl ovarialcancer som bröstcancer, särskilt fall i åldrar under år. Därför är det viktigt att inte endast undersöka förekomsten av cancerfall bland systrar och moder (förstagradsanhöriga) utan även fall hos faderns systrar och mor (andragradssläktingar). Flera studier har visat att hereditär ovarialcancer inträffar vid lägre ålder, ca 52 år i genomsnitt, jämfört med ca 59 år i sporadiska fall. I Sverige är medianåldern för ovarialcancerinsjuknande ca 64 år. Etiologi och patogenes. Det är okänt på vilket sätt muterade BRCA1- resp BRCA2-gener förhöjer risken för ovarialcancer. Ovarier som profylaktiskt avlägsnats hos kvinnor med förhöjd risk för ovarialcancer förefaller ha en hög frekvens 7

12 patologiska förändringar i jämförelse med kvinnor utan förhöjd risk. Det är oklart hur risken för hereditär ovarialcancer påverkas av riskfaktorer för ovarialcancer i allmänhet. Patofysiologi, tumörbiologi, prognos, symtom och behandling av hereditär ovarialcancer Sjukdomen skiljer sig ej från sporadisk ovarialcancer förutom att insjuknandeåldern är i genomsnitt lägre. Det finns studier både internationellt och från Sverige som talar för att patienter med BRCA1 associerad ovarialcancer har samma prognos som kvinnor med samma cancer i samma ålder med icke hereditär tumörsjukdom. Andra undersökningar talar för att prognosen kan vara bättre även sedan hänsyn tagits till stadiefördelning. Behandlingen sker som vid sporadiskt uppträdande av ovarialcancer. Observera dock att det finns behov av kontroller av brösten. Åtgärder vid hereditär ovarialcancer Prevention Ingen känd metod finns för prevention. Det finns visst stöd för att p-pilleranvändning skulle kunna reducera risken bland individer i familjer med hereditär cancer. I en undersökning fann Narod et al. däremot att risken för ärftlig ovarialcancer inte minskade med ökande paritet till skillnad från sporadisk ovarialcancer men högre ålder vid sista födelsen skyddade. Dessa observationer behöver bekräftas från andra studier. Man kan endast konstatera att det inte är säkert att förhållanden kända från ovarialcancer i allmänhet också är applicerbara på ärftlig ovarialcancer. Screening Det finns ingen etablerad metod för screening för ovarialcancer. I amerikanska rekommendationer föreslås att kvinnor med ärftligt förhöjd risk för ovarialcancer skall undersökas två gånger årligen med ultraljud och CA-125. Dørum och medarbetare redovisar resultaten av en hälsokontrollomgång bland 180 kvinnor med hög risk. Man fann nio fall av ovarialcancer (två dock vid profylaktisk ooforektomi p.g.a. bröstcancer) och sju benigna ovarialtumörer, liksom fyra bröstcancerfall. Som undersökningsinstrument för ovarier utnyttjades palpation, transvaginalt ultraljud och CA-125. Deras slutsats är att denna riktade screening ledde till hög upptäckt av ovarialtumörer. Effekten på överlevnad är oklar. Profylaktisk kirurgi Ovariet är svårare att övervaka än bröstet. Därför torde det vara mer angeläget att genomföra profylaktisk ooforektomi än mastektomi. Flera rapporter finns angående peritoneal carcinomatos med samma histologi som ovarialcancer efter ooforektomi vid familjär ovarialcancer. Piver och medarbetare rapporterade bland 324 kvinnor som genomgått profylaktisk ooforektomi sex fall av peritoneal carcinomatos 1-27 år efter ooforektomin. Struewing et al rapporterade en uppföljning av kvinnor i 12 familjer. Bland 346 förstagradssläktingar till kvinnor med kliniskt hereditär ovarialcancersjukdom (1600 personår) inträffade 8 ovariecancerfall, vilket jämfördes med två fall av peritoneal carcinomatos bland 44 ooforektomerade kvinnor (460 personår). Man jämförde dessa siffror med förväntade antal bestämt från cancerregisterdata och fann att den relativa risken var 24 för de ej ooforektomerade och 13 för de ooforektomerade kvinnorna, d.v.s. risken halverades av den profylaktiska ooforektomin. I många rapporter anges att risken för ovarialcancer efter profylaktisk ooforektomi är ca 50 procent, vilket baseras på dessa två inträffade fall. 8

13 Detta visar hur osäkert kunskapsläget idag är. En prospektiv studie har startats för att studera hur vanlig peritoneal carcinomatos är efter ooforektomi. Förslag till vårdprogram vid hereditär bröst- och ovarialcancer När skall man misstänka att det föreligger hereditär ovarialcancer? Diagnosen baseras på familjeanamnesen, som visar att det föreligger en dominant nedärvning av bröst- och ovarialcancer. Förstagradsanhöriga är mor, dotter, syskon. Andragradsanhöriga är farföräldrar, barnbarn, föräldrarnas syskon. Vid ovarial- och bröstcancer kan ärftligheten gå genom en man och därför kan t.ex. farmor och sondotter med ovarialcancer antyda ett lika starkt samband som mellan mor och dotter. Dørums riskkriterier kan användas. Dessa innebär två förstagrads (eller andragradssläktingar via fädernet) med ovarialcancer eller en med ovarialcancer och en med bröstcancer 60 år, eller en kvinna med både ovarial- och bröstcancer, där bröstcancern diagnosticerats under 60 års ålder. Cancergenetisk mottagning En mottagning för hereditär cancer finns vid enheten för onkologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, som ett samverkansprojekt mellan denna enhet och enheten för klinisk genetik. Vid misstanke om ärftlig ovarialcancer (bröst- ovarialcancer) kan patienten remitteras till mottagningen för bedömning, om detta också är kvinnans önskemål. I första hand baseras denna bedömning på en noggrann släktanamnes, i vilken vi vinnlägger oss om att söka verifiera cancerfallen. Om släktanamnesen talar för en dominant nedärvning kan mutationsscreening av BRCA1- och BRCA2-generna genomföras. Det fordras då att provtagning kan genomföras på ett klart fall, så att en eventuell mutation kan korreleras med förekomst av sjukdomen. Det är viktigt att kvinnan inför en sådan provtagning ges tillfälle att reflektera över vilken konsekvens en eventuell mutation kan få för henne och hennes anhöriga, innan provet tas. Eftersom varje familj med ärftlig cancer kan ha en unik mutation kan det vara ett tidskrävande arbete för laboratoriet vid enheten för klinisk genetik att leta igenom dessa gener. En sådan analys kan därför ta många månader. Om en mutation påvisas är det möjligt att testa om denna mutation förekommer hos andra riskpersoner i släkten, vilket ger möjlighet att bättre precisera deras risk. På grundval av analysen av familjeträdet och eventuell mutationsanalys görs en riskbedömning. Uppföljning av individer med förhöjd risk för ovarial- och eventuell bröstcancer. Efter riskbedömning bör individerna följas upp av bröstkirurg respektive gynekolog. Ett nätverk bör därför etableras i regionen bestående av bröstkirurg och gynekolog vid vart sjukhus. Eventuellt kan ytterligare resurspersoner ingå i teamet såsom kurator. Vårdprogram tas fram i landet för individer med hereditärt ökad disposition för cancersjukdomar med avsikt att sammanfatta det aktuella kunskapsläget. Det är viktigt att beakta psykologiska och etiska faktorer i denna verksamhet. Eftersom det finns bristfällig kunskap om effekten av olika insatser på lång sikt är det viktigt att uppföljningsdata samlas inom regionen för sådana patienter. Nedan finns en skiss av möjligheter för kontroll och åtgärder vid stark misstanke om hereditet för bröst/ovarialcancersjukdom. Endokrin behandling. Ingenting talar idag för att p-piller skulle öka risken att utveckla ovarialcancer hos en mutationsbärare. Däremot tycks P-piller, liksom graviditeter, reducera förekomsten av sporadisk ovarialcancer. Inte heller tycks risken för bröstcancer öka, möjligen med undantag för p-pilleranvändning före den första graviditeten. Efter diagnosticerad bröstcancer undviker man däremot att ge 9

14 p-piller. Hormonell substitution efter ooforektomi (HRT) eller i klimakteriet skulle kunna påverka risken för bröstcancer. Det är dock obekant i vilken utsträckning den ärftliga bröstcancerns penetrans påverkas. Det är rimligt att ge HRT till den premenopausalt ooforektomerade kvinnan fram till en förväntad menopausålder och om profylaktisk mastektomi genomförts även till den postmenopausala kvinnan. Bröst Kontroll och stöd Start ca fem år före yngsta fall eller vid liten familj från ca 30 års ålder Mammografi en gång per år Klinisk undersökning och stöd en gång per år Ultraljud och MRI används i forskningssyfte Profylaktisk kirurgi Aktuellt framför allt vid påvisad mutation innebärande bilateral mastektomi med rekonstruktion Oklar riskreduktion (sannolikt ganska hög) Högt pris för patienten Ovarium Kontroll och stöd Start av ovarialscreening ca fem år före tidigaste fall eller från ca 40 års ålder vid små familjer. Undersökning 1-2 ggr årligen omfattande ultraljud. CA-125 fortfarande experimentellt Det finns idag inga hållpunkter för att hantera användningen av p-piller annorlunda bland kvinnor med ärftligt ökad risk för ovarialcancer än andra kvinnor Profylaktisk kirurgi Efter avslutat barnafödande Risken för ovarialcancer reduceras men kvarvarande risk mycket osäker Hormonsubstitution bör rimligtvis ges till den premenopausala kvinnan fram till menopausålder och om profylaktisk mastektomi genomförts även till den postmenopausala kvinnan Team för information vid cancergenetisk mottagning: genetiker, kirurg, gynekolog, onkolog, psykolog. Vid diskussion angående ev profylaktisk mastektomi även plastikkirurg. 10

15 PROFYLAKTISK OOFOREKTOMI vid gynekologisk operation på benign indikation I Sverige är risken för en kvinna att utveckla ovarialcancer före 75 års ålder 2%. Incidensmaximum ligger mellan år. Skattningar av vinsten av profylaktisk ooforektomi (PO) i faktiskt sänkt incidens av sjukdomen är varierande. Ogynnsamma effekter av tidig ooforektomi Osteoporosprocessen accelereras efter upphörd ovarialfunktion. Benmineralförlusten hos tidigt ooforektomerade kvinnor är mätbar och signifikant i både centralt och perifert skelett redan efter ett år hos icke hormonellt substituerade. Det är välkänt att kvinnor som genomgått tidig ooforektomi (före 45-års ålder) har en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom. Mycket stora prospektiva undersökningar talar för att risken för koronarkärlsdöd i denna kategori är mer än fördubblad. Slemhinneoch hudförändringar, vegetativa besvär, primärt eller sekundärt psykiskt illabefinnande drabbar de tidigt ooforektomerade i något större utsträckning än de kvinnor, som genomgår en naturlig menopaus. Östrogensubstitution eliminerar hos de allra flesta de subjektiva besvär som kan uppstå efter ooforektomi. Vad substitutionen egentligen motverkar av metabola förändringar är fortfarande osäkert. Den intakta endogena situationen måste alltid ses som överlägsen. Ett under senare år mycket diskuterat ämne är ovarialstromaandrogenernas betydelse för allmänpsykologiskt välbefinnande och sexualitet i den perimenopausala perioden. Någon kontrollerad studie, som klarlagt dessa förhållanden, föreligger ej men är pågående i västsvenska regionen. En del, men ej alla retrospektiva undersökningar som föreligger, talar för att stromaandrogenerna perimenopausalt kan ha betydelse härvidlag. När bör profylaktisk ooforektomi övervägas? 1. Hereditet se kapitlet om Ärftlig ovarialcancer 2. Ooforektomi i samband med övrig bäckenkirurgi Perimenopausala kvinnor som genomgår bäckenkirurgi på benign indikation bör informeras om fördelar och nackdelar med en profylaktisk ooforektomi. De flesta bedömare är eniga om att äldre postmenopausala kvinnor bör rekommenderas profylaktisk ooforektomi i anslutning till hysterektomi. Indikationen för profylaktisk ooforektomi ökar hos: Kvinnor som genomgått unilateral salpingooforektomi för benign epitelial neoplasm av mucinös typ. Kvinnor som haft bröst- eller coloncancer. Ungefär 6% av kvinnor som genomgår kirurgi för colorektalcancer får ovarialmetastaser. Vid tarmkirurgi på denna indikation hos perimenopausala kvinnor bör därför PO övervägas. Nullipara (5 x risken jämfört med V- para, 2 x risken jämfört med I-II-para). Allmänna synpunkter Indikation för ensidig profylaktisk ooforektomi föreligger aldrig. Patienten måste alltid lämna sitt medgivande till PO oberoende av ålder. Kvinnor som ooforektomeras premenopausalt bör rekommenderas östrogensubstitution om kontraindikationer ej föreligger. Uterusextirperade kvinnor behöver inget gestagentillägg. 11

16 VAR SKALL PATIENTERNA BEHANDLAS? Ansvaret för forsknings- och utvecklingsarbete inom gynonkologin för Västra sjukvårdsregionen ligger på Enheten för onkologi, sektionen för gynekologisk onkologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset (JK-Gyn). Alla patienter med ovarialcancer bör därför remitteras till JK-Gyn och undersökas där enligt rekommendationer nedan. Samtidigt är det angeläget med en decentralisering av vissa, väl definierade delar av basverksamheten inom gynekologisk onkologi, inklusive kirurgin, både i utvecklingssyfte och av ekonomiska skäl. Den primära operationen vid ovarialcancer kan vara en av de mest krävande inom gynekologisk kirurgi och skall göras där det finns kompetent kirurg, som behärskar operationstekniken (se kapitlet Kirurgi vid ovarialcancer) och som har tillgång till hjälp av urolog och tarmkirurg. Är dessa förutsättningar uppfyllda, kan patienten sålunda opereras på hemortssjukhus men bör annars remitteras till enheten för gynekologi vid SU/S för operation. (Samma förutsättningar gäller för ett eventuellt sekundärt kirurgiskt ingrepp). Om den ansvarige gynonkologen tror, att patienten inte har blivit optimalt kirurgiskt behandlad under primär- eller sekundäroperationen skall denne kontakta inremitterande läkare med frågeställning om operationen kan göras om på enheten för gynekologi, SU/S eller i hemorten. Detta är att betrakta som den ansvarige gynonkologens skyldighet, och en förutsättning för att rekommendationerna med decentralisering skall gälla. Varje kvinnoklinik bör ha en för den onkologiska vården ansvarig kontaktperson, som skall ha väl etablerade kontaktvägar med JK-Gyn. När PAD-svaret har kommit, och diagnosen är helt klar, remitteras patienten till JK-Gyn, där hon genomgår undersökning, definitiv stadieindelning görs och en plan för den fortsatta behandlingen läggs upp. I samband med detta ges första cytostatikakuren. Gynonkologen skickar instruktioner om den fortsatta behandlingen till inremitterande klinik, som ger kur 2-5. Därefter remitteras patienten på nytt till JK-Gyn, där hon genomgår ny undersökning. I samband med detta ges den sjätte och sista planerade behandlingen. Man bestämmer då, om man skall avsluta behandlingen, eller fortsätta med denna i någon form. Ovanstående är standardbehandling och kan komma att modifieras. Om det är aktuellt med sekundär kirurgi under behandlingsperioden tidigareläggs undersökningen på JK-Gyn. Om ytterligare behandling ej ges, kommer patienten senare att bli föremål för kontroller. Om patienten har fått sin huvudsakliga cytostatikabehandling på hemortssjukhuset, sker kontrollerna lämpligen där av samma läkare, som behandlat patienten så att kontinuitet upprätthålls. Första året efter behandling kontrolleras var tredje månad, andra och tredje året var sjätte månad, fjärde och femte året årligen. En rapport skickas till Onkologiskt centrum varje år i samband med någon av kontrollerna. Onkologiskt centrum skickar en kopia till JK-Gyn vid SU/S. Om man vid kontrollerna upptäcker recidiv, skall patienten remitteras till JK-Gyn för ny bedömning och ställningstagande till annan behandling. 12

17 Preoperativ utredning Vid misstanke om ovarialcancer skall utredningen drivas tills diagnosen bekräftats eller uteslutits. Utredning och samlad preoperativ bedömning bör genomföras av den eller de ansvariga läkare som skall utföra den primära operationen. Lungröntgen Preoperativ lungröntgen är obligatorisk. Om pleuravätska föreligger bör pleurocentes utföras för cytologisk undersökning. Ultraljudsundersökning Vaginal- och abdominell ultraljudsundersökning ger till palpationen kompletterande information om tumörens utbredning och utseende. En multilokulär cysta med inslag av solida partier och eventuella bilaterala tumörer stärker misstanken om malignitet, speciellt hos postmenopausala kvinnor. Förekomst av ascites och eventuella metastaser kan också påvisas. Ultraljudsundersökning av njurarna kan också göras för bedömning av eventuell urinvägsstas. Varken dator- eller magnetresonanstomografi användes rutinmässigt. I komplicerade fall kan de ge ökad information om retroperitoneal utbredning, förstorade lymfkörtlar, levermetastaser o.s.v. Palpation i narkos Palpation i narkos möjliggör en noggrann preoperativ kartläggning av tumörens utbredning och är i de flesta fall helt avgörande för operationsplaneringen. Föreligger ascites måste laparocentes utföras före palpationen så att buken är väsentligen tömd på vätska. En Cystofix-kateter kan sättas in med ledning av ultraljud och lämnas kvar för kontinuerligt dränage. Ett annat sätt är att via ett litet växelsnitt öppna peritoneum under ögats kontroll och därefter aspirera med en vanlig operationssug. Lämpligen kvarlämnar man en PRIMÄR KIRURGI Foleykateter. Den senare tekniken kan användas i samband med palpation i narkos. Palpationen ger möjlighet att förutsäga operationens tidsutdräkt, blodåtgång, sannolikheten för att man måste arbeta extraperitonealt, sannolikheten för tarmengagemang, ureterkompression etc. Vid misstänkt tarmengagemang skall rektoskopi göras för att se hur långt upp rektum minst är fri inför eventuell sigmoideum - rektumresektion. Patienten bör sålunda vara förberedd för rektoskopi, som med fördel görs i gynläge under narkosen jämfört med sidoläge och vaken patient. Vid misstänkt utfyllnad även av fossa vesico-uterina bör på motsvarande sätt cystoskopi göras för att utesluta den ovanliga eventualiteten av blåscancer. Den mest avgörande informationen vid palpation i narkos gäller emellertid tumörkonglomeratets rörlighet. Är tumören väsentligen fixerad mot ena eller andra bäckenväggen eller mot sacrum är det sannolikt att den måste lösas ut med ett extraperitonealt arbetssätt med fripreparering av de stora kärlen, uretärerna i hela sin längd samt vid behov körtelutrymning. Vid palpationen och genom sondering av uteruskaviteten kan man få uppfattning om hur stor del av tumörkonglomeratet som kan utgöras av en förstorad, eventuellt myomatös, uterus. Bukpalpation är lika viktig som den bimanuella palpationen och kan avslöja t.ex. tumörgenomväxt oment. En kompletterande undersökning av lymfkörtelstationer bör också göras och suspekta körtlar finspetspunkteras. Punktionsbiopsi av tumör i bukhålan är däremot inte av något värde inför laparotomin. 13

18 Abrasio Abrasio behövs i de fall man vill ha möjligheten att kvarlämna uterus. Om preoperativ abrasio inte utförts och man av tekniska eller andra skäl inte kan genomföra uterusextirpationen, måste uterus abraderas peroperativt, eftersom PAD kan påverka den fortsatta behandlingsplaneringen. Colonröntgen och eventuell coloskopi skall göras om coloncancer eller överväxt på tarmen misstänks. Urografi görs om ultraljudsundersökning ej utförts eller för nivådiagnostik om ultraljudsundersökningen ger anledning misstänka urinvägsstas. RMI Ett risc of malignancy index (RMI) kan användas inför operationsplanering. RMI = pre- eller postmenopausal (1 eller 3) x ultraljudsscore (0, 1 eller 3) x CA 125- värde. Vid värde över 200 kan man förutsäga en stor malignitetsrisk. Ultraljudsscore uträknas med ett poäng för vardera följande karaktäristika: multilokulär cysta, solida partier, bilaterala tumörer, ascites och intraabdominella metastaser. Inget av dessa fynd ger score 0, ett poäng ger score 1 och 2 poäng ger score 3. Postmenopausalt status definieras som ett år av amenorré eller >50 år hos hysterektomerad patient. Premenopausal patient får 1 poäng och postmenopausal patient 3 poäng. Med detta index med gränsvärde på 200 kunde Jacobs konstatera en sensitivitet på 85% och en specificitet på 97%. Kirurgisk teknik Flera undersökningar har visat att den primära kirurgins radikalitet och omfattning är av stor betydelse för överlevnaden vid ovarialcancer, särskilt i avancerade stadier. Strategin vid det primära operativa ingreppet bör sålunda vara aggressiv, även om det föreligger en betydande spridning. Huvudprincipen är att ta bort så mycket tumör som är möjligt, utan att sätta patientens liv i fara. Tack vare moderna cytostatika finns chans till bot, även om ingreppet inte kan göras helt radikalt. Det finns ingen anledning att kvarlämna tumörer, som är mindre än en viss storlek, om de är möjliga att avlägsna. Operationen bör utföras av en vid gynekologisk tumörkirurgi van operatör, som behärskar extraperitoneal dissektionsteknik, och som har tillgång till urologisk och/eller tarmkirurgisk hjälp. Ingreppet kräver uthållighet och envishet från operatörens sida. Även om situationen ser hopplös ut när man börjar operationen, lossnar tumörmassorna ofta förvånansvärt lätt under dissektionsarbetet, särskilt när man arbetar extraperitonealt. Om en ovan operatör finner en patient med avancerad ovarialcancer, är det lämpligare att endast ta ett px för att säkra diagnosen, sluta buken och sedan remittera patienten till gynekologisk tumörkirurg för ett nytt ingrepp kort senare, än att försöka med en icke optimalt utförd operation. Förberedelser Beroende på den preoperativa bedömningen kan patienten ofta behöva tarmrengöring 1-2 dagar före planerad operation då tarmresektion och t.o.m. stomi kan behöva utföras. Hon måste förberedas på denna möjlighet på ett skonsamt sätt. Eventuell urolog och/eller tarmkirurg, som kan behöva delta i operationen, vidtalas också. Preoperativ trombosprofylax ges alltid. Utförande Buken öppnas alltid med ett nedre medellinjesnitt, som vid behov kan förlängas 14

19 ovan naveln. Mängden av eventuell ascites uppskattas. Man gör sedan en omsorgsfull uppskattning av tumörutbredningen. I detta skede har operationen sitt huvudsyfte att fastställa rätt stadium. Buken exploreras lämpligen uppifrån och nedåt enligt särskild checklista (se sid 18). Det är viktigt att operationsberättelsen görs fullständig, och checklistan är bara ett komplement till denna. Levern kartläggs noga genom palpation och inspektion. Vid misstanke om metastasering i denna bör man, där bilden inte är helt entydig, ta px från ytan, respektive finspetspunktion från djupare förändringar, för att försöka få fastställt, om det föreligger levermetastaser eller ej. De subdiafragmala ytorna palperas igenom noga, små metastaser här är vanliga. Om biopsi behöver tas härifrån, kan detta ofta göras med laparoskopinstrument. Om diafragmaytorna ser fria ut, bör ändå utstryk från hela diafragma göras med förslagsvis cytobrush och sändas för cytologisk undersökning. Eventuella metastaser på mjälte, magsäck, njurar och colon transversum kartläggs. Tumörer i omentum majus och minus registreras, peritoneum i para-coliska rännor samt tunntarmsmesenterium och bäckenperitoneum undersöks. I lilla bäckenet kartläggs tumörens utbredning och eventuell överväxt på blåsa, uterus och bäckenväggar noteras. Genom palpation försöker man fastställa, om det finns spridning till lymfkörtlar i lilla bäckenet eller längs aorta. Även i tidiga fall av ovarialcancer, där man inte har någon tydlig spridning (undantag: till uterus), bör man rutinmässigt alltid skölja buken, alternativt skicka eventuell ascites, och ta utstryk från diafragmaytor för cytologisk undersökning, resecera omentum majus infracoliska del, samt ta rutinmässiga px från peritoneum i lilla bäckenet. Syftet med denna noggranna kartläggning är att undvika underklassificering. Man tar då px från peritoneum i fossa vesico uterina något framför cervix, px från peritoneum över rektums framsida i fossa Douglasi samt ett px från peritonealytor i paracoliska rännor på båda sidor. Härefter övergår man till själva tumörextirpationen. Adnexen och uterus skall alltid avlägsnas, utom i de få fall där det finns starka fertilitetsönskemål och där patienten har en till ena ovariet begränsad tumör och det andra ovariet är makroskopiskt helt friskt (stadium Ia). Man kvarlämnar då det ovarium, som ter sig friskt, och utför abrasio av uterus för uteslutande av metastasering dit (om detta ej är utfört tidigare). Beroende på tumörens differentieringsgrad och eventuella aneuploidi göres i en senare seans ytterligare operation och/eller kemoterapi. Se kapitlet om Borderlinetumör, sid 24. I övriga fall bör uterus och adnexa avlägsnas genom att man först delar ligamentum rotundum, öppnar peritoneum mot bäckenväggen över detta ligament och sedan dissekerar sig extraperitonealt längs bäckenväggen upp till ligamentum infundibulo-pelvicum. När ligamentum infundibulo-pelvicum har friats från peritoneum, delas detta högt upp. Uretären identifieras sedan lätt i det mediala bladet av peritoneum och kan skjutas undan nedåt så att man kan avlägsna uterus genom att dela sacro-uterinligament några cm från cervix. Lymfkörtlarna längs iliacakärlen kan också lätt fridissekeras i detta retroperitoneala rum. Är bäckenet "fyllt" med tumörer, är det ofta svårt att se var ett organ börjar och slutar. Den retroperitoneala tillgängligheten är här förutsättning för ett bra resultat. Ligamentum rotundum kan oftast lätt identifieras just där det utgår från inguinalregionen ovanför bäckenbegränsningen. Efter delning av lig. rotundum kan peritoneum öppnas motsvarande fossa vesico-uterina eller högre upp på blåsan, om cancern är spridd till 15

20 blåsperitoneum. Genom att härefter dra i rotundaligamentet mot kontralaterala sidan kan peritoneum lätt öppnas bakåt längs bäckenkanten i riktning mot avgången av lig. infundibulo-pelvicum. Genom att skjuta undan uretärer och fridissekera dessa ned mot blåsan, kan man också excidera stycken av peritoneum perietale i lilla bäckenet, vilket ofta innebär att stora tumörmassor lossnar och följer med. Tumöröverväxt på blåsan är vanlig, men tumören brukar inte växa igenom blåsväggen, och man kan därför ofta excidera tumören mot blåsan utan att gå igenom mucosan. Samma gäller vid överväxt på tarm, där man ofta ser implantationer på tunntarm, vilka lätt låter sig avlägsnas genom att man öppnar serosan. Metastaser växer ofta nära colonväggen i colonmesenteriet och kan avlägsnas på samma sätt som tunntarmsmetastaser. Vid infiltration i tarmväggen kan tarmresektion bli nödvändig. Detta gäller särskilt colon sigmoideum och rektum. Tarmresektion anses dock bara motiverad, om man härigenom kan få en betydlig reduktion av tumörvolymen eller om tumören orsakar en kraftig striktur på tarmen, så att man snart kan förvänta sig stopp. Vid överväxt på tjocktarm i lilla bäckenet blir det ofta lämpligt med resektion av tarm och colostomi, som kan göras permanent eller temporär. Vid carcinos i buken bör man rikta in sig på att avlägsna större tumörknottror, medan de multipla, knappnålshuvudstora förändringarna kvarlämnas. I dessa situationer är större implantationsmetastaser i mesenteriet samt i para-coliska rännor vanliga och brukar kunna avlägsnas. Föreligger patologiskt förstorade lymfkörtlar längs iliaca-kärl är det viktigt att avlägsna dem. Huruvida man skall avlägsna lymfkörtlar längs aorta kan diskuteras; det beror på vilken radikalitet man kan uppnå i övrigt. Kvarlämnas förstorade, suspekta lymfkörtlar längs aorta bör de punktionsbiopseras. Förutom avlägsnandet av metastaser, uterus och adnexa bör oment alltid reseceras. Man resecerar då omentum majus infracoliska del alldeles invid colon transversum. Omentum minus bör noga palperas igenom för uteslutande av metastaser. Som tidigare nämnts, finns inte fog för uppfattningen att tillåta sig att kvarlämna tumörer, som är mindre än en viss gränsstorlek. Principen att så mycket tumörmassa som möjligt skall av lägsnas gäller alltid! Var gränsen går, när man inte kan driva operationen längre p.g.a. risk för komplikationer, får naturligtvis avgöras från fall till fall, men man bör alltid vara medveten om, att det är den radikalitet man kan uppnå vid den primära operationen, som är avgörande för behandlingsresultatet. Ett onödigt kvarlämnande av tumörmassor kan vara ödesdigert för patienten. Om tumören bedöms som helt inoperabel med utbredd metastasering bör man säkra diagnosen med stora px, vilket lämpligen sker genom resektion av omentum majus eller helst avlägsnande av ett helt adnex. Om detta är omöjligt bör px tas från ovariet. Vid mycket stora tumörmassor som ter sig helt fixerade kan grovspetspunktion göras för att få diagnos och därefter kemoterapi ges. Kirurgi utförs i dessa fall först i ett senare skede om kemoterapi gett tumörreduktion och tumören bedöms som resekabel. Som framgått av ovanstående är målsättningen att göra en fullständig staging laparotomi vid alla fall av ovarialcancer. Laparoskopisk kirurgi bör endast i undantagsfall komma ifråga och i så fall hos yngre patienter i stadium I, där man önskar bevara fertiliteten. I dessa mycket 16

21 speciella fall bör multipla px tas för en korrekt stadieindelning och ingreppet utföras av en driven operatör med stor vana av tumörkirurgi. Spill skall undvikas och hela adnexet tas ut och vid behov punkteras i påse så att ej bukväggen eller peritoneum kontamineras. Laparoskopisk kirurgi kommer oftare i fråga vid second look (se Sekundär kirurgi, sid 22). Ovarialcancer kan också vara ett överraskningsfynd vid laparoskopi. Om misstanke på malignitet uppstår vid laparaskopi bör man som regel konvertera till laparotomi. Om detta missas och man först får besked om malignitet via PAD, bör en re-operation med fullständig staging utföras inom två veckor för att minska risken för spridning. Detta innebär att alla PAD-undersökningar vid tveksamma fall bör prioriteras. 17

22 blankett 18

23 STADIEINDELNING Stadieindelningen av ovarialcancer skall baseras på fynden vid klinisk undersökning och kirurgisk kartläggning. Histologisk undersökning för att verifiera spridning utanför ovarierna skall medtagas i bedömningen liksom cytologisk analys av ascites eller sköljvätska. Stadium I Tumörväxt begränsad till ovarierna Stadium Ia Tumörväxt begränsad till ett ovarium med intakt kapsel. Frånvaro av ascites, cytologisk negativ buksköljvätska. Stadium Ib Tumörväxt begränsad till båda ovarierna med intakta kapslar, ingen ascites, negativ cytologi i buksköljvätska. Stadium Ic Tumör i ett eller båda ovarierna med antingen tumör på ovariernas utsida och/eller tumörruptur, spontan eller under kirurgi och/eller cytologisk positiv ascites eller buksköljvätska. Definition: Ascites är vätska i bukhålan vilken enligt kirurgens mening överstiger en "normal mängd". Om stadium Ic grundar sig på enbart positiv buksköljvätska skall detta noteras. Stadium II Tumörväxt involverande ett eller båda ovarierna med utbredning utanför desamma i lilla bäckenet. Stadium IIa Utbredning och/eller metastaser till livmoder och/eller äggledare. Stadium IIc Tumör i enlighet med stadium IIa eller IIb enligt ovan med ascites som innehåller tumörceller. Stadium III Tumör engagerande ena eller båda ovarierna med intraperitoneala metastaser utanför lilla bäckenet eller positiva retroperitoneala lymfkörtlar. Tumör begränsad till lilla bäckenet med histologiskt bekräftad metastas till tunntarm eller oment. Stadium IIIa Mikroskopisk tumörspridning till strukturer utanför lilla bäckenet. Stadium IIIb Metastaser utanför lilla bäckenet med en diameter av mindre än 2 cm. Stadium IIIc Alla andra fall av stadium III med metastaser utanför lilla bäckenet överstigande 2 cm i diameter och/eller retroperitoneala lymfkörtlar med histologiskt påvisad tumörväxt. Stadium IV Tumörväxt engagerande ett eller båda ovarierna med fjärrmetastaser. Parenkymösa levermetastaser ger stadium IV. Om pleuravätska föreligger måste där påvisas positiv cytologi för att hänföra fallet till stadium IV. Stadium IIb Tumörutbredning till andra organ i lilla bäckenet eller peritonealytor utanför inre genitalia. 19

24 PROGNOSTISKA FAKTORER Ovarialcancer resulterar i högre mortalitet än någon annan gynekologisk malignitet och är den sjätte vanligaste orsaken till död i cancer för kvinnor i Sverige. I frånvaro av preventiva åtgärder kombinerat med sen diagnos ligger möjligheten till förbättrad överlevnad i ett optimalt omhändertagande där prognostiska kriterier spelar en avgörande roll vid val av behandling. Prognostiska faktorer vid tidig ovarialcancer Stadium I utgör cirka 25% av epitelial invasiv ovarialcancer. Kvinnor med tumörer innehållande diploid celluppsättning har en femårsöverlevnad på cirka 90% medan andelen patienter, med aneuploida tumörer, som överlever fem år är cirka 70%. Dessa grupper är likstora. Mucinösa tumörer är oftare högt differentierade och diploida medan en viss övervikt finns för extra kapsulär växt bland de serösa. Förutom DNA-ploidi förefaller differentieringsgrad och FIGO stadium vara starka oberoende prognostiska faktorer. En patient med högt differentierad diploid ovarialtumör, stadium I, har en mycket bra prognos. Kvinnor med klarcellstumörer har sämre prognos och här har stadium en större relevans än DNA-ploidi. En tredjedel av högt differentierade tumörer är icke diploida. Fyndet av DNA-ploidi i primärtumörer och deras metastaser är stabilt i kontrast till variationer i den histopatologiska bedömningen. Tumörstadium är den faktor, som används för att planera behandlingen. Ofta föreligger stora skillnader i överlevnaden bland patienter i samma stadium vilket ibland kan förklaras med felaktig stadieindelning. Till detta problem kommer dålig överensstämmelse vid subjektiv bedömning av histologiska preparat. Prognostiska faktorer vid avancerad ovarialcancer De flesta patienter med ovarialcancer stadium III och IV kommer att dö av sin sjukdom och i medeltal överleva månader. Enbart 20-30% kommer fortfarande att leva efter fem år. Två tredjedelar av epitelial ovarialcancer diagnosticeras först i dessa avancerade stadier. Patienter med mucinös ovarialcancer i stadium III och IV har en synnerligen dålig prognos med RR (relativ risk) på cirka 7 i jämförelse med dödlighet i endometroid ovarialcancer där RR är satt till 1. Kvinnor med klarcellscancer har en RR på drygt 4 och resterande histologiska subgrupper ligger på mellan 1 och 2. Patientens ålder, kvarlämnad tumörmängd, differentieringsgrad samt ploidistatus förefaller vara starka oberoende prognostiska faktorer. Nästan hälften av kvinnor under 45 år överlever fem år med avancerad ovarialcancer medan femårsöverlevnaden för kvinnor över 75 år enbart är 10%. Mängden kvarlämnad tumör och dess biologi vid primärkirurgin är en av de viktigaste prognostiska faktorerna och troligen den enda oberoende prediktorn för överlevnad. Differentieringsgraden kan kompletteras med DNA-ploidi. Enbart en fjärdedel av stadium III och IV ovarialcancrar är diploida. Patient med denna typ har emellertid en medianöverlevnad på fem år mot ett år vid aneuploida tumörer. Tumörassocierade antigen CA 125, en tumörmarkör, har ett förhöjt värde ( 35 U/ml) i cirka 80% av alla patienter med ovarialcancer samt 50% i stadium I. Provtagning före operation Provtagning före operation har troligen inget prognostiskt värde. CA 125 kan dock användas för att selektera benign från malign tumör, se RMI-index, sid

25 Provtagning efter operation men före cytostatika Här föreligger en oberoende prognostisk signifikans om man som brytpunkt använder 65 U/ml för patienter som är tumörreducerade under 2 cm. Samtliga med CA 125 över detta värde var döda inom 31/2 år medan hälften av de patienter som låg under 65 U/ml levde efter sex år. På många ställen användes CA 125 som behandlingsmarkör och för att tidigt upptäcka recidiv. Molekylärbiologiska markörer som prognostiska faktorer Genom carcinogenes stimuleras onkogener och därmed uttrycker tumörerna ökad mängd onkoproteiner. Supressorgener är däremot muterade eller ur funktion, vilket innebär att proteiner därmed bildas som inte är funktionsdugliga. Analys av onkoproteiner eller supressorproteiner används genom att mäta deras kvantitativa uttryck som prognostiska faktorer för vissa tumörformer. Bland supressorgenerna är det p53-protein som är mest omskrivet och har en väldokumenterad roll som prognostisk faktor, även för ovarialcancrar. Mutationer i p53- genen resulterar i en ackumulation av p53- protein i cellkärnan. Ökad mängd av detta äggviteämne predikterar för en mer aggressiv utveckling för speciellt tidiga stadier av ovarialcancer. Mutation av p53-genen förekommer i nära hälften av alla tumörer hos människan och är förmodligen den vanligaste genetiska förändringen vid tumörutveckling. Som svar på en DNA-skada indicerar p53 cellcykelblockad i G 1 -fasen och möjliggör nödvändig DNA-reparation innan detta replikeras i S-fasen. Om skadan inte repareras styrs antingen cellen till apoptos eller kan det skadade DNA ändå genomgå replikation och bilda två nya celler med skadade DNA. Därmed ökar tumörheterogeniteten och tumören utvecklas mot en mera aggressiv form. Bland onkogener bör HER2/Neu nämnas. Onkogenet är aktiverat genom mutation som leder till ökat proteinuttryck. Mutation förekommer mellan 20-30% av avancerade ovarialcancrar och det betyder dålig prognos för patienten. Numera finns det mer än 200 kända onkogener och supressorgener. Flera studier pågår för att hitta deras specifika roll i olika tumörformer. Med flera tillgängliga prognostiska faktorer bör det i framtiden bli möjligt att skräddarsy tumörbehandlingen beroende på molekylärgenetiska prognostiska faktorer. 21

26 SEKUNDÄR KIRURGI Det finns tre typer av sekundär kirurgi vid ovarialcancer. Second look-operation, som är ett kartläggande ingrepp efter primärkirurgi och kemoterapi, där patienten är kliniskt och radiologiskt tumörfri (komplett remission). Sekundär tumörreducerande kirurgi, som är en operation efter en ofullständig primäroperation och där kemoterapi ej givit komplett remission. Den tredje principiella gruppen är palliativ kirurgi. Second look laparotomi/skopi Denna operation görs vanligen efter sex månaders cytostatikabehandling, ibland dock senare eller tidigare. Operationen är aktuell för patienter i stadium III och IV med komplett remission och som ger sitt samtycke. Patienter i stadium I och II med optimal primärkirurgi är ej aktuella för second look operation. Second look laparotomin, som introducerades i USA redan på 1960-talet, fick ett mycket kraftigt uppsving under början av 80-talet. Under senare år har emellertid värdet ifrågasatts på många håll, och frekvensen har varit i avtagande. Intresset för second look ingreppet har nu åter ökat fr.a. protokollärt i studier. Den största invändningen är att värdet för den enskilda patienten är litet med dagens kunskap. Studier med konsoliderande kemoterapi pågår. En helt negativ second look operation (både mikroskopiskt och makroskopiskt fri från tumör) innebär att recidivrisken ändå ligger i storleksordningen 5-40% beroende på ursprungsstadium (stadium I: 5%, stadium II: 20%, stadium III och IV: 39%). En patient, som vid second look laparotomi är makroskopiskt fri från tumör men har maligna celler i ascites eller i px, har en mycket hög recidivrisk. För närvarande kan sålunda inte second look laparotomi rekommenderas som en klinisk rutinåtgärd. Second look laparotomin/skopin skall däremot ses som ett instrument att vetenskapligt följa effekten av cytostatikabehandling och är då klart överlägsen sedvanliga metoder såsom palpation i narkos, ultraljudsundersökning, CA 125, scintigrafier och datortomografi. Möjligen kommer utvecklingen av tumörmarkörer att kunna konkurrera med second look operationen men för exempelvis CA 125 gäller vid negativ CA 125 och 6 månaders cytostatikabehandling att man i 50% finner kvarvarande tumör vid second look operation. Vid förhöjd CA 125 finner man i 99% recidiv vid second look operation. Chansen till en negativ second look är dock knutet till utfallet vid primäroperationen. Utförande av second look Laparotomi görs via det tidigare nedre medellinjesnittet. Laparoskopi görs med öppen teknik vid insättande av troakar i naveln. Eftersom huvudsyftet är att fastställa eventuellt kvarvarande tumör, inklusive mikroskopisk sådan, sköljs buken med Ringeracetat eller fysiologisk koksaltlösning, som sedan aspireras för cytologisk undersökning eller skickas eventuell ascites för sådan undersökning. Föreligger inga makroskopiska tecken på kvarvarande tumör tas multipla biopsier från de ställen, där det tidigare har förelegat tumör och från alla suspekta ställen, t.ex. utgångsplats för adherenser, rutinmässigt från peritoneum i fossa Douglasi, blåsan, bäckenväggar och paracoliska rännor. Borstprov från diafragmayta tas. Vid makroskopiska tumörrester eller kvarlämnat oment, uterus eller adnex avlägsnas dessa. Om ingreppet påbörjas som laparoskopi konverterar man i detta läge till laparotomi. Komplikationsfrekvensen vid second look laparotomi uppges vara låg, vilket säkerligen beror på en noggrann selektion av patienter. Patienter, som har fått extern 22