Föreläsning 1 december 2011 Inbjudan från Positiva Gruppen Syd och Noaks Ark Skåne

Transkript

1 Föreläsning 1 december 2011 Inbjudan från Positiva Gruppen Syd och Noaks Ark Skåne

2 Hiv forskning: tillbakablick på de 30 år som gått Eva Maria Fenyö Medicinska fakulteten

3 för 30 år sedan. Ny sjukdom som drabbade unga vuxna men - uppmärksammad av läkare i USA, sedan i flera Europeiska länder. Troligen infektionssjukdom, troligen virusorsakad, som spred med sex och blodprodukter. Immunbrist hos patienter retrovirus? Ex. kattleukemivirus även orsakar immunbrist

4 Upptäckt av HIV 1983 Grundförutsättning: Spetskunskap om retrovirus Samarbete med läkare som hade hand om patienterna som 25 år senare ledde till Nobelpriset

5 Nobelpriset 2008 Nobelförsamlingen vid Karolinska Institutet har beslutat att tilldela Nobelpriset i fysiologi eller medicin år 2008 till Harald zur Hausen, Françoise Barré-Sinoussi och Luc Montagnier.

6 Nobelpriset 2008 Francoise Barré-Sinoussi och Luc Montagnier upptäckte 1983 humant immunbristvirus, HIV, som orsakar immunbristsjukdomen AIDS. Deras upptäckt har lett till att viruset kunnat diagnosticerats, att smittspridningen begränsats och att antivirala bromsmediciner mot HIV kunnat utvecklas.

7 The early years of HIV research: integrating clinical and basic research F Barré-Sinoussi, Nat Med 2003 De tidiga åren av HIV forskning: integrering av klinisk och grundforskning.

8 Tidiga resonemang Kliniken var given: AIDS patienterna hade knappt några CD4 celler i blodet CD4 celler är målceller för det nya viruset. Vad är det mest optimala provet att undersöka? Prov från patienter i förstadier till AIDS.

9

10 Upptäckt av HIV 1983 Grundförutsättning: Spetskunskap om retrovirus Samarbete med läkare som hade hand om patienterna som 25 år senare ledde till Nobelpriset

11 HIV cytopatogenicitet a. Normal T lymfocyt kultur b. HIV-infekterade T lymfocyter F Barré-Sinoussi, Nat Med 2003

12 Humant immunbrist virus (HIV) Dauguet, 1983

13

14 HIV biologisk variabilitet Rapid/high=snabbreplikerande X4 Använder olika cellytestrukturer (receptorer) för att infektera celler R5 Slow/low = långsamt replikerande

15 Samarbeten i Sverige Linda Morfeldt Eric Sandström Lars-Olof Kallings Jan Olof Morfeldt STU, Nutek

16 Under sjukdomsutveckling byter HIV receptoranvändning i många fall Virus fenotyp Infektion R5 >50% R5 AIDS R5 R5X4

17 X4 HIV-1 markör för progredierande sjukdom Karlsson A 1994

18 Karlsson A 1994 HIV-1 fenotyper visar olika känslighet för behandling (monoterapi) Zidovudine MT-2 negative MT-2 positive No. (%) No. (%) Sensitive (IC 50 <0.1µmol/L) 28 (54.9) 15 (29.4) Not sensitive 23 (45.1) 36 (70.6)

19 De första 10 åren Strålkastarljus på retrovirus Forskningsnisch Acceptans av biologisk variation efter 10 år Dispyt mellan forskare i Frankrike och USA

20 HIV forskning förändrades under åren Fler nätverk EU WHO/UNAIDS BMGF

21 HIV vaccinstudier i nätverk Sida/SAREC samarbete m Guinea-Bissau Europeiska nätverk sedan 2003 NeutNet: Standardisering av HIV neutralisationstester VIAV 5 partner Auto/AlloCell 6 partner EUROPRISE 32 partner NGIN 15 partner

22 NeutNet Standardisation of HIV Neutralisation Assays to be used in Vaccine Research and Clinical Trials Duke, Durham: David Montefiori NYU, New York: Susan Zolla-Pazner Monogram, San Francisco: Terri Wrin HJF, Rockville: Vicky Polonis UoA, Alabama: John Kappes FCSR-Vet, Milan: Gabriella Scarlatti ULUND, Lund: Eva Maria Fenyo ULP, Strasbourg: Christiane Moog UOXF, Oxford: Quentin Sattentau WHO-UNAIDS, Geneve: Saladin Osmanov NIBSC, London: Harvey Holmes, Alan Heath NHRBC, Bangkok: Ruengpung Sutthent FIOCRUZ, Rio de Janeiro: Vera Bongertz NICD, Johannesburg: Lynn Morris ITM, Antwerp: Helen Donners, Leo Heyndrckx ISCiii, Madrid: Jose Alcami AMC, Amsterdam: Hanneke Schuitemaker UniLeipzig, Leipzig: Christian Jassoy UhV-FCSR, Milan: Mauro Malnati Karolinska Institute: Marianne Jansson

23 Samarbete med WHO-UNAIDS Kartläggning av HIV-1 variabilitet världen över sedan Det första nätverket som utförde helhetsstudier av molekylära, biologiska och immunologiska aspekter av HIV-1 infektion. Vårt laboratorium svarade för Biologisk karakterisering av HIV-1; Riktlinjer för HIV isolering och karakterisering samt organisation av laboratoriekurser i Brasilien, Elfenbenskusten och Sydafrika. Denna verksamhet sker numera med stöd från Bill & Melinda Gates Foundation.

24

25 Det aktuella forskningsläget Behandling Förebyggande av HIV infektion

26

27 Env HIVs väg in i celler Virion gp41 gp120 V3 V1/V2 Coreceptor Fusion peptides HIVs membraneprotein (gp120) binder till CD4 Förändring i gp120 konformationen Inbindning till coreceptorn Fusions peptiden når plasmamembranet Fusion mellan virushöljet och cellmembranen Doms et.al.

28 Kemokin receptor 7-transmembranösa passager N-terminal Utanför cellen cell membran a-helix Inuti cellen C-terminal Kopplad till G-protein

29 Bindning av TK-779 till kemokin receptors transmembrana domäner Kondru et al. Mol Pharmacol 2008

30 Vi är på väg mot individanpassad behandling Olika små inhibitor molekyler binder på olika ställen på kemokin receptorer. Inbindningsställe(n) på receptorn varierar även för HIV. Gäller att matcha inhibitor och patientens virus med varandra.

31 Arbete med förebyggande åtgärder Beteende Adherens HIV Biomedicin: mikrobicider vaccin Social

32 Kombination av mikrobicider och vaccin Kanske kan den lokalt eller systemiskt applicerade mikrobiciden fördröja virus replikation tills immunsystemet reagerar. Således kan en högrisk infektion konverteras till en lågrisk infektion med långsam sjukdomsutveckling som följd.

33 Kombination av olika vaccinstrategier RV144 i Thailand: flera olika vaccinformer efter varandra: gav skydd i 60% under första året, sedan avtog skyddet. Allt som allt 30% skydd ( individer). Vaccin bör stimulera både antikroppsproduktion och cellulär immunitet.

34 Lund