Ansökningsformulär FoU-medel för år 2008

Transkript

1 FoU-centrum Namn: Andreas Mårtensson Ansökningsformulär FoU-medel för år 2008 Projekttitel: PCR genotypning av Plasmodium falciparum malaria i kliniska läkemedelsstudier Sammanfattning av sökt forskningsprojekt: (max 1500 tecken) I detta projekt studerar vi malariaparasiters dynamik och mångfald hos malariasjuka barn i Afrika. Detta görs som ett led i en metodologisk utvärdering av WHO s rekommenderade standardprotokoll för malarialäkemedelsstudier för att se i vilken utsträckning utökad provtagning för genetisk analys av malariaparasiterna samt förlängd uppföljningstid utöver 28 dagar ökar tillförlitligheten i bedömningen av malarialäkemedels effektivitet. De nyvunna kunskaperna appliceras nu i projektets andra fas direkt på en stor randomiserad klinisk prövning omfattande 360 barn med okomplicerad malaria i Afrika, avseende avseende initial och repetitiv behandling med artemetherlumefantrine, vilket anses vara det förnärvarande mest intressanta artemisininbaserade kombinations-preparatet för bred användning i Afrika, administrerat antingen under direkt överinseende av sjukvårdspersonal (efficacy) eller givet i hemmet (effectiveness). Bakgrund: Plasmodium falciparum malaria är en av vår tids viktigaste sjukdomar ur ett globalt perspektiv. Årligen dör ca 2-3 miljon människor i malaria, framförallt barn under 5 års ålder samt gravida kvinnor. Ökad motståndskraft hos malariaparasiten mot klassiska malarialäkemedel som klorokinfostat och sulfadoxin-pyrimethamin (Fansidar ) har medfört att stora delar av Afrika står inför ett paradigmskifte i behandlingen av malaria. För att öka effektiviteten och minska resistensutvecklingen rekommenderar WHO, i linje med erfarenheter från modern HIV- och tuberkulosbehandling, att övergång till kombinationsbehandling skall ske vid malariasjukdom (WHO rapport 2001). De nya läkemedelskombinationerna baseras på det gamla kinesiska naturläkemedlet artemisinin och dess familj av substanser. Artimisinin har en snabb och effektiv verkan också mot annars motståndskraftiga malariaparasiter. Halveringstiden är dock kort, varför det behöver kombineras med minst en partnerdrog med lång halveringstid för att säkerställa en god behandlingseffekt. De nya artemisinin-baserade kombinationspreparaten (ACT) är tyvärr påtagligt dyrare än traditionella malarialäkemedel. Den ökande motståndskraften mot klassiska malarialäkemedel och den stigande behandlingskostnaden vid användande av moderna ACT preparat har gjort behovet av att övervaka och utvärdera effektiviteten hos nya och gamla malarialäkemedel på ett adekvat och kostnadseffektivt sätt allt större. Kungsgatan Eskilstuna Tfn: Fax: fou-centrum@dll.se ORG NR Y:\Ledningsstab\Enheter\\Enheten för FoU\Sektioner\Sektionen för invärtesmedicin\fou-projekt\2008\mårtensson Andreas\FoU-ansökan SID 1(1) omgång I 2008 Andreas Mårtensson.doc Utskriftsdatum: 15:29

2 I kliniska läkemedelsstudier av malaria har effektiviteten traditionellt bedömts med hjälp av mikroskopisk undersökning av blodutstryk under 14 till 28 dagar efter behandling. I länder med hög förekomst av malaria blir människor kontinuerligt utsatta för nya infektioner. Eftersom mikroskopi inte kan särskilja behandlingsmisslyckanden från nya infektioner används idag genetisk analys av parasiterna med så kallad polymeras kedjereaktionsteknik (PCR) från blodprov som ett instrument för att förbättra effektivitetsbedömningen (Snounou G, Beck HP 1998). Ofta bär en malariainfekterad person på flera olika parasitstammar. I studier av symptomfria parasitbärare visar sig inte alltid samtliga parasitstammar samtidigt i blodet, utan deras påvisbarhet med PCR teknik kan variera från dag till dag (Färnert A, et al 1997). Ett enda prov behöver därför inte ge en fullständig bild av hur många olika stammar en individ verkligen är infekterad med. Om detta även gäller symptomatisk malariasjukdom är inte tidigare studerat hos barn i länder med hög förekomst av malaria. WHO rekommenderar att man vid studier av malarialäkemedels effektivitet följer upp patienterna under 28 dagar efter att läkemedel givits. Om malariaparasiter ånyo kan påvisas i blodet under uppföljningstiden utförs genetisk analys av parasiterna med PCR teknik för att bedöma om det rör sig om återfall i ursprungsinfektionen eller en ny infektion. Analyserna utförs på ett blodprov taget under den första behandlingsdagen under studien vilket jämförs med ett blodprov taget den dag då parasiterna åter är påvisbara hos patienten. Vår hypotes är att WHO s standardprotokoll inte ger tillräckligt gott underlag för att särskilja återfall i ursprungsinfektion från ny infektion, då uppföljningstidens längd på 28 dagar understiger tiden för potentiell verkningstid för flera partnerdroger i moderna ACT preparat samt att provtagningen för PCR genotypning inte tar hänsyn till den sannolika dynamiken i påvisbarhet av olika parasitstammar hos malariasjuka patienter. Vi utvärderar därför WHO's rekommenderade protokoll för malarialäkemedelsstudier för att se i vilken utsträckning förlängd uppföljningstid och utökad provtagning för genetisk analys av parasiterna förändrar bedömningen av ett läkemedels effektivitet. Den sistnämnda frågeställning har i en teknisk rapport från WHO utpekats som ett viktigt forskningsområde (WHO rapport 2002). Projektet är det första i sitt slag där utvärdering av WHO's standardprotokoll görs på detta detaljerade vis. Projektet är uppdelat i två faser. I den initiala fasen ingår tre delstudier (se nedan Studie 1-3). Den första delstudien är genomförd och resultaten är publicerade i tidskriften Clinical Infectious Diseases (CID [Impact factor 6.186]) i oktober 2005 (Mårtensson A, et al 2005). Artikeln resulterade även i en ledarkommentar i samma nummer av CID (Whitty JM, Staedke SG 2005). Delstudie 2 slutfördes under år 2006 med stöd från FoU-centrum, Sörmlands läns landsting. Detta arbetete publicerades nyligen i Journal of Infectious Diseases (JID [Impact factor 5.363]) Mårtensson A, et al 2007 [Bilaga 1A]). SID 2(2)

3 Som en spinn-off effekt från delstudie 1 och 2 har ytterligare 5 vetenskapliga artiklar färdigställts med Andreas Mårtensson som medförfattare, varav 4 är publicerade (Bereczky S, Mårtensson A, et al 2005, Sisowath C, Strömberg J, Mårtensson A, et al 2005), (Sisowath C, Ferreira PF, Bustamante LY, Dahlström S, Mårtensson A, et al 2007 [Bilaga 2A]) och (Holmgren G, Johan Hamrin J, Svärd J, Mårtensson A, et al 2007 [Bilaga 3A]). Den femte artikeln har under september 2007 accepterats för publikation i PLoS Medicine (Bhattarai A, Ali AS, Kachur SP, Mårtensson A, et al [Bilaga 4A]). Dessa fem arbeten kommer dock inte att inkluderas i avhandlingen. Under maj-juni 2006 genomfördes fältarbetet till delstudie 3 i Tanzania, varefter PCR genotypningen färdigställts under 2007, allt med stöd av FoU- Centrum, Sörmlands läns landsting. För närvarande pågår resultatbearbetning och skrivande av manuskript. I projektets andra fas (Studie 4) har de nyvunna kunskaperna från den första fasen applicerats direkt på en stor randomiserad studie avseende initial och repetitiv behandling med artemether-lumefantrine, vilket anses vara det förnärvarande mest intressanta ACT preparatet för bred användning i Afrika, administrerat antingen under direkt överinseende av sjukvårdspersonal (efficacy) eller givet i hemmet (effectiveness). I denna studie är uppföljningstiden utökad från 28 till 56 dagar efter initial behandling och i händelse av parasitologiskt återfall och därmed behov av repetitiv behandling från 28 till 42 dagar. En ytterliggare ny aspekt som införs i denna studie är att utvärdera skillnaden i PCR korrigerad effektivitet när preparatet administeras på ett optimalt vis (under överinseende) med hur det används i verkligheten (givet i hemmet utan observation), inte bara efter en behandlingsepisod utan även vid behov av upprepad behandling. Vi bedömer att denna design ger en bättre och mer verklighetsanpassad bedömning av långtidseffektiviteten av läkemedlet. Designen är dessutom unik då den inte tidigare är utvärderad vid behandling av artemetherlumeantrine. Syfte och problemställningar: Problemställning: Är WHO s rekommenderade studieprotokoll för användande av PCR genotypning i kliniska läkemedeslstudier ett tillräckligt känsligt instrument för att skilja mellan behandlingsmisslyckanden och ny infektion? Kan utökad provtagning vid minst två på varandra följande dagar i början av studien samt i samband med parasitåterfall förbättra möjligheten att särskilja återfall från ny infektion? Kan en förlängd uppföljningstid från 28 till 42 (-56) dagar upptäcka ytterliggare behandlingsmisslyckanden och på så vis ge en bättre bedömning av ett läkemedels effektivitet? SID 3(3)

4 Syfte: Syftet med avhandlingsprojektet är: att öka förståelsen för dynamik och mångfald av malariaparasitstammar vid symptomatisk sjukdom och pågående läkemedelsbehandling. att nå fördjupad kunskap om hur protokoll för malarialäkemedelsstudier skall utformas. att applicera nuvunna kunskaper avseende dynamik och mångfald hos malariaparasiterna direkt på en randomiserad klinisk prövning med avsikt att bedöma långstidseffektiviten dag 56 hos ACT preparat i Afrika. Metod och material: Studie 1: Effektivitet av artesunate+amodiaquine (AA) versus artemether-lumefantrine (AL) för behandling av okomplicerad malariasjukdom på Zanzibar. Målsättning: Att utvärdera behandlingseffekten av AA och AL under en förlängd uppföljningstid på 42 dagar före deras introduktion som första- respektive andrahandspreparat för behandling av okomlicerad malaria på Zanzibar. Studiedesign: Öppen, randomiserad klinisk prövning. Studieort: Zanzibar, Tanzania. Materialstorlek: Med 196 patienter i varje behandlingsarm beräknas en positiv behandlingseffekt på 85% kunna påvisas med 95% konfidens intervall vid ett bortfall på 10%. Genomförande: 408 barn med okomplicerad malaria inkluderades i studien under november 2002 till februari Uppföljningstid 42 dagar. Primär endpoint: PCR verifierad behandlingseffekt dag 28 och 42. Resultat: Båda preparaten visade hög effektivitet med PCR Verifierad behandlingseffektivitet dag 42 på 188/206 (91%) för AA och 185/197 (94%) för AL, Odds Ratio 1.48 [95% CI ; p=0.314]. Genom den förlängda uppföljningstiden kunde ett signifikant antal sena behandlingsmisslyckanden påvisas i båda grupperna. Av de totalt 18 patienter med behandlingsmisslyckanden i AA gruppen påvisades 5 mellan dag 29 och 42. Motsvarande siffror i AA gruppen var 7 av totalt 12 stycken barn med behandlingsmisslyckanden. Etiskt godkännande för studien har inhämtats från Zanzibar och KI (Bilaga B). Resultaten är publicerade i CID oktober 2005 (Mårtensson A, et al 2005). SID 4(4)

5 Studie 2: Utvärdering av WHO s standardprotokoll för PCR genotypning vid kliniska malarialäkemedels studier Målsättning: Att utvärdera WHO s rekommenderade studieprotokoll med avseende på användandet av PCR genotypning. Att utvärdera behovet av PCR genotypning från blodprover tagna vid fyra på varandra följande dagar i början av studien samt vid två på varandra följande dagar i samband med parasitåterfall, för att förbättra särskiljandet mellan återfall i ursprungsinfektion och ny infektion. Studiedesign/ Öppen, randomiserad klinisk prövning avseende intervention: behandlingseffektivitet hos sulfadoxin-pyrimetamin (SP) och artemether-lumefantrine (AL) vid okomplicerad P. falciparum malaria hos barn. Studieort: Fukayosi, Tanzania Materialstorlek: Studien bedömes som explorativ (pilotstudie), varför en Matematisk beräkning av materialstorleken ej kan utföras. Genomförande: 106 barn med okomplicerad malaria inkluderades i studien under perioden maj-juli barn randomiserades till SP behandling och 50 till AL. Uppföljningstid 42 dagar. Primär endpoint:pcr verifierad behandlingseffekt vid användande av WHO s standardprotokoll jämfört med ett protokoll med utökad provtagning. Resultat: Resultat visar att dynamiken avseende påvisbarhet av olika parasitstammar var hög. Hos ca 25% av patienterna kunde ytterliggare parasitstammar påvisas i blodet som ej var detekterbara med PCR teknik vid den initiala provtagningen. WHO protokollet påvisade ett färre antal behandlingsmisslyckanden jämfört med protokollet med utökad provtagning, resulterande i en sensitivitet av WHO s standardprotokoll på 82%. Etikgodkännande för studien har givits av både etikprövningsnämnd i Tanzania och på KI (Bilaga B). Resulten är publicerade i JID i februari 2007 (Mårtensson A, et al 2007). Studie 3: Bakgrund/ Dynamik och mångfald av P. falciparum under tidig behandlingsfas klinisk malariasjukdom I delstudie 2 kunde en påfallande dynamik i påvisandet av olika målsättning: parasitstammar ses med provtagning utförd en gång per dag under 4 dagar. På basen av denna nyvunna kunskap har det bedömts betydelsefullt att med hjälp av upprepad provtagning detaljstudera dynamik och mångfald av P. falciparum under den tidiga behandlingsfasen SID 5(5)

6 av klinisk malariasjukdom. Studiedesign/ Öppen randomiserad klinisk prövning avseende initial intervention: behandlingseffekt av artemether-lumefantrine (AL) givet antingen med eller utan samtidigt intag av fettrik mat, vid okomplicerad malariasjukdom. Studieort: Fukayosi, Tanzania. Materialstorlek: Studien bedömes som explorativ (pilotstudie), varför en matematisk beräkning av materialstorleken ej kan utföras. Genomförande: 50 barn med okomplicerad malariasjukdom, 25 i varje behandlingsarm, inkluderades. Barnen lades in på sjukhus för noggrann observation och provtagning 0, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 60 och 72 timmar efter initial läkemedelsbehandling. Primär endpoint: Antalet parasitstammar detekterbara vid första provtagningen (O timmars prov) jämfört med det totala (ackumulerade) antalet stammar påvisade under samtliga 11 provtagningstillfällen. Sek. endpoint: Dynamik vid påvisande av kända genetiska läkemedels- Resistensmarkörer samt DNA clearence mätt med PCR teknik. Resultat: Studien genomfördes i fält under år Behandlingseffekten var god i båda studiegrupperna. PCR genotypningen har under 2007 slutförts vid KI. Resultaten bekräftar fynden från Studie 2, dvs att ett enskilt blodprov inte med nödvändighet ger en fullständig bild av antalet parasitstammar ett malariasjukt barn är infekterat med. Den dynamiska komplexiteten i påvisbarhet av enskilda parasitstammar med PCR teknik var dock större i denna studie när provtagningen utförts med korta intervaller under den tidiga behandlingsfasen jämfört med den dagliga provtagning i Studie 2. Resultatanalys och manuskriptförfattandet pågår för närvarande. Etikgodkännande har inhämtas för studien dels från Regional Etikprövningsnämnd i Sverige dels från Tanzania (Bilaga B). Studie 4: Målsättning: Randomiserad studie avseende effektivitet av initial och Repetitiv behandling med artemether-lumefantrine administrerat antingen under direkt överinseende av sjukvårdspersonal (efficacy) eller givet i hemmet (effectiveness) för behandling av okomplicerad malariasjukdom hos barn med förlängd uppföljningstid Att utvärdera PCR korrigerad effektivitet, med blodprovstagning under två på varandra följande dagar, av initial och repetitiv behandling med artemether-lumefantrine administrerat antingen under direkt överinseende (efficacy) eller givet i hemmet (effectiveness) med en förlängd SID 6(6)

7 uppföljningstid. Studiedesign: Öppen randomiserad klinisk prövning Studieort: Bagamoyodistriktet, Tanzania Materialstorlek: Med totalt 360 barn, 180 i respektive behandlingsarm, har studien 80% power att identifiera en skillnad på 10% i PCR korrigerad behandlingseffektivitet med 95% konfidensintervall vid drop-out på 10%. Genomförande: 360 barn i åldern 6-59 månader med okomplicerad malaria kommer att inkluderas och via randomisering fördelas på de två behandlingsarmarna. Uppföljningstiden är 56 dagar efter initial behandling och 42 dagar i händelse av behov av repetitiv behandling.. Primär endpoint:pcr korrigerad behandlingseffektivitet dag 56 i de respektive behandlingsarmarna. Sek. endpoint: PCR korrigerad behandlingseffektivitet dag 42 efter repititiv behandling. Säkerhet och tolerabilitet samt potentiell selektion av genetiska markörer associerade med läkemedelsresistens efter initial och repetitiv behandling. Studien genomförs förnärvarande i Tanzania. Totalt 240 barn har hittills inkluderats i studien. Preliminära resultat visar en förekomst av parasitåterfall under den förlängda uppföljningstiden efter initial behandling på ca 40% i båda behandlingsgrupperna. Fältstudien beräknas vara slutförd i början av år 2008, varefter PCR genotypning för att särskilja behandlingsmisslyckanden från nya infektioner kommer att utföras. Etiskt godkännande har inhämtats från etikprövningsnämnd (Bilaga B). Genomförande av projektet: Detta projekt representerar i sin helhet Andreas Mårtenssons doktorandstudier vid Karolinska Institutet. De kliniska prövningarna genomförs i nära samarbete med Muhimbili University College of Health Sciences (MUCHS), Dar es Salaam, Tanzania samt Malaria Control Program, Zanzibar, Tanzania. Projektet utförs i enlighet med Good Clinical Practice och Helsingforsdeklarationen. Etiskt godkännande är inhämtat för samtliga delstudier från etikprövningsnämnd. Skriftligt informerat samtycke inhämtas från föräldrar/anhöriga till samtliga potentiella studiedeltagare innan de inkluderas i studien. PCR-genotypning av merozoite surface protein-1 (msp1) och/eller 2 (msp2), vilka anses vara de mest informativa genetiska markörerna för bedömning av muliplicitet av P. falciparum samt för differentiering av behandlingsmisslyckanden från nya infektioner, utförs på Malariaforskningsenheten, Karolinska Institutet (KI), enligt standardprotokoll (Färnert A 2000, Snounou G et al 1999). Data från samtliga delstudier behandlas, valideras och analyseras i SPSS. Intention-to-Treat analys används. Statistiska analyser utförs i nära SID 7(7)

8 samarbete med Enheten för Klinisk Epidemiologi, KI. Resultaten kommer att publiceras i vetenskapliga tidskrifter. Tidsplan: Tidsplan för projektet Förberedelser inkluderande besök hos medarbetare i Tanzania/Zanzibar Studie 1 Studie 2 Studie 3 Studie 4 genomfört Genomfört genomfört genomfört Genomförande av fältstudie genomfört Genomfört genomfört Pågår PCR-genotyping (KI) genomfört Genomfört genomfört 5 Resultatbearbetning + rapport genomfört Genomfört 2 3 TOTALT (månader) =2 = 8 Progress av doktorandprojektet under år 2007 Under innevarande år har jag med hjälp av FoU-centrums generösa stöd givits möjlighet att forska på motsvarande 50% av min kliniska tjänstgöringstid vid Kullbergska sjukhuset. Denna möjlighet att fokusera på avhandlingsarbetet har varit mycket framgångsrik och resulterat i en påtagligt högre vetenskaplig produktivitet under 2007, vilket resulterat i publikation av 3 vetenskapliga artiklar samt ytterliggare en artikel som blivit nyligen blivit accepterad för publikation. Dessutom har jag under januari månad genomfört halvtidskontroll samt både planerat, initierat och följt upp den sista delstudien i doktorandprojektet på plats i Tanzania. Tidsplan för ansökningsåret 2008 Under förutsättning att jag erbjuds motsvarande forskningsstöd under 2008 som under 2007 kommer jag att kunna försvara min doktorsavhandling under höstterminen Följande delmoment i avhandlingsarbetet återstår: - Studie 3: Resultatbearbetning och rapportskrivande pågår. Manuskriptet beräknas vara klart för att skickas in till vetenskaplig tidskrift för publicering i slutet av Studie 4: Fältstudien beräknas vara klar under början av 2008, varefter PCR genotypning och resultatbearbetning kommer att utföras under våren Manuskriptet beräknas vara klart för att skickas in till vetenskaplig tidskrift för publicering under sommaren Disputation: Disputationsförberedelser, inklusive skrivande av avhandlingens så kallade kappa planeras till augusti-oktober 2008, varefter avhandlingen kommer att försvaras under november SID 8(8)

9 Kostnadskalkyl: Projektet ingår som en del av ett SIDA/SAREC sponsrat bilateralt projekt mellan Sverige och Tanzania, vilket dock inte inkluderar de nedan äskade beloppen för resor för doktoranden. I denna ansökan för år 2008 äskas därför anslag för två resor Stockholm-Tanzania, dels i samband med fältstudiens avslutande för genomgång av orginaldata (source data) och påbörjande av bearbetning av dessa (Resa 1), dels i samband med PCR genotypningens avslutande för slutlig sammanställning av resultat och manuskript tillsammans med vetenskapliga samarbetspartners i Tanzania (Resa 2). Ytterligare äskas anslag för att möjliggöra presentation av resultaten, i form av Poster, från den fjärde delstudien vid The American Society of Tropical Medicine & Hygiene s årliga vetenskapliga konferens, som under 2008 går av stapeln i New Orleans under december månad. Flygbiljett Stockholm Tanzania t o r (2 x kr) kr Kost och logi (2x7 dagar á 500 kr) kr Resa Stockholm New Orleans (t o r) kr Konferensavgift kr Kost och logi under konferens (5 dagar á 1500 kr) kr Summa: kr Etisk bedömning: Kliniska läkemedelsstudier vid malariasjukdom genomförs primärt på barn under 5 år pga denna åldersgrupp bär den väsentliga bördan av sjukdomens mortalitet och morbiditet i Afrika. Att delta i de planerade läkemedelsstudierna ger för barnen en garanti till god uppföljning av sjukdomen samt inte minst tillgång till adekvat malariabehandling, vilket långt ifrån alltid är tillgängligt på den afrikanska landsbygden. Dessa fördelar överväger, enligt vår bedömning det ökade besvär som upprepade återbesök och provtagning innebär. Inga humangenetiska analyser är aktuella i projektet, utan enbart parasitgenetiska. Betydelse: En fördjupad kunskap och förståelse för malariasjukdomens dynamik och mångfald samt projektets grundläggande genomgång av metodiken/protokollen för bedömning av malarialäkemedels effektivitet i kliniska prövningar bedömes vara av stor betydelse, eftersom en korrekt bedömning av malarialäkemedels effektivitet är en förutsättning för utarbetande av tillförlitliga nationella behandlingsrekommendationer vid malariasjukdom. SID 9(9)

10 Referenser: Bereczky S, Mårtensson A, Gil JP, Farnert A. Rapid DNA extraction from archive blood spots on filter paper for genotyping of P. falciparum. Am J Trop Med Hyg 72:249-51, Farnert A, Snounou G, Rooth I, Bjorkman A. Daily dynamics of Plasmodium falciparum in asymptomatic children in a holoendemic area. Am J Trop Med Hyg 56(5): , Farnert A. Diversity and dynamics of Plasmodium falciparum malaria Thesis. Karolinska Institutet, Stockholm, Holmgren G, Hamrin J, SvärdJ, Mårtensson A, et al. Selection of pfmdr1 mutations after amodiaquine monotherapy and amodiaquine plus artemisinin combination therapy in East Africa. Infect Genet Evol Mar 31; [Epub ahead of print] Mårtensson A, Strömberg J, Sisowath C, et al. Efficacy of artesunate plus amodiaquine versus that of artemether-lumefantrine for the treatment of uncomplicated childhood malaria in Zanzibar, Tanzania.. Clin Infect Dis 41: , 2005 Mårtensson A, Ngasala B, Ursing J, et al. Influence of consecutive day sampling on PCR adjusted parasitological cure in an antimalarial drug trial conducted in Tanzania. J Infect Dis. 195 : , 2007 Report of a WHO Technical Consultation Antimalarial Drug Combination Therapy WHO/RBM, Report of a WHO consultation Monitoring Antimalarial Drug Resistance WHO/RBM, Sisowath C, Stromberg J, Mårtensson A, Bjorkman A, Gil JP. In vivo selection of P. falciparum pfmdr1 86N coding alleles by Coartem. J Infect Dis 191: , Sisowath C, Veiga I, Mårtensson A, et al. The role of pfmdr1 in Plasmodium falciparum tolerance to artemether-lumefantrine in Africa Trop Med Int Health 12:736-42, Snounou G, Beck H-P. The use of PCR genotyping in the assessment of recrudescence or reinfection after antimalarial drug treatment. Parasitol today 14: , Snounou G, Zhu X, Siripoon N et al Biased distribution of msp1 and msp2 allelic variants in Plasmodium falciparum populations in Thailand. Tran R Soc Trop Med Hyg 93: , Whitty JM, Staedke SG. Artemisinin-based combination treatment for malaria in Africa: No perfect solutions Clin Infect Dis 41: , SID 10(10)

11 Uppgifter om sökanden kortfattad meritförteckning: CURRICULUM VITAE Name Andreas Mårtensson Personal number Qualifications Swedish National Board of Health and Welfare Specialist in Infectious Diseases 1999 Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University Graduate Diploma in Tropical Medicine and Hygiene 1992 The Swedish National Board of Health and Welfare Registered Physician 1992 The Karolinska Institutet University Medical degree 1990 Record of Service Internship, Kiruna and Gällivare Hospital Medical Officer, Bethania Hospital, Sialkot Pakistan Assistant Physician, Norrköping Hospital. Dept. of Infectious diseases 1994 Resident Physician, University Hospital of Lund. Dept. of Infectious diseases Resident Physician, Torsby Hospital, Dept. of Medicine Resident Physician, Central Hospital of Hedmark Childrens Hospital 1999 SID 11(11)

12 Assistant Physician, Torsby Hospital Dept. of Surgery Government Medical Officer, Mnene Hospital, Zimbabwe Emergency Physician, Dept. of Emergency Medicine Kullbergska Hospital PhD-student in Malariology, Karolinska Institutet Publications Msellem IM, Rotllant G, Bhattari A, Strömberg J, Mårtensson A, et al. Rapid malaria diagnostic tests - treatment and health outcome in fever patients, Zanzibar (Submitted) Bhattarai A, Ali AS, Kachur SP, Mårtensson A, et al. Impact of Artemisinin-based Combination Therapy and Insecticide-Treated Nets on Malaria Burden in Zanzibar PLoS Medicine (In Press) Sisowath C, Veiga I, Mårtensson A, et al. The role of pfmdr1 in Plasmodium falciparum tolerance to artemetherlumefantrine in Africa. Trop Med Int Health 2007 Jun;12(6): Holmgren G, Hamrin J, SvärdJ, Mårtensson A, et al. Selection of pfmdr1 mutations after amodiaquine monotherapy and amodiaquine plus artemisinin combination therapy in East Africa. Infect Genet Evol Mar 31; [Epub ahead of print] Mårtensson A, Ngasala B, Ursing J, et al. Influence of consecutive-day blood sampling on polymerase chain reactionadjusted parasitological cure rates in an antimalarial-drug trial conducted in Tanzania. J Infect Dis Feb 15;195(4): Mårtensson A, Strömberg J, Sisowath C, et al. Efficacy of artesunate plus amodiaquine versus that of artemetherlumefantrine for the treatment of uncomplicated childhood malaria in Zanzibar, Tanzania. Clin Infect Dis. 2005; 41(8): SID 12(12)

13 Bereczky S, Mårtensson A, Gil JP, Färnert A. Rapid DNA extraction from archive blood spots on filter paper for genotyping of Plasmodium falciparum Am J Trop Med Hyg. 2005;72(3): Sisowath C, Strömberg J, Mårtensson A, et al. In vivo selection of Plasmodium falciparum pfmdr1 86N coding alleles by artemether-lumefantrine (Coartem) J Infect Dis. 2005;191(6): Ekdahl K, Mårtensson A, Kamme C. Bacteremic pneumococcal infections in Southern Sweden : trends in incidence, mortality, age-distribution, serogroups and penicillin-resitance Scand J Infect Dis.1998;30(3): Bifogade bilagor: A. Publikationer/färdigställda manuskript under år A Mårtensson A, Ngasala B, Ursing J, et al. Influence of consecutive day sampling on PCR adjusted parasitological cure in an antimalarial drug trial conducted in Tanzania. J Infect Dis Feb 15;195(4): A Sisowath C, Veiga I, Mårtensson A, et al. The role of pfmdr1 in Plasmodium falciparum tolerance to artemether-lumefantrine in Africa. Trop Med Int Health 2007 Jun;12(6): A Holmgren G, Hamrin J, SvärdJ, Mårtensson A, et al. Selection of pfmdr1 mutations after amodiaquine monotherapy and amodiaquine plus artemisinin combination therapy in East Africa. Infect Genet Evol Mar 31; [Epub ahead of print] 4A Bhattarai A, Ali AS, Kachur SP, Mårtensson A, et al. Impact of Artemisinin-based Combination Therapy and Insecticide- Treated Nets on Malaria Burden in Zanzibar PLoS Medicine (In Press) 5A Msellem IM, Rotllant G, Bhattari A, Strömberg J, Mårtensson A, et al. Rapid malaria diagnostic tests - treatment and health outcome in fever patients, Zanzibar (Submitted) SID 13(13)

14 B. Etikgodkännande C. Antagningsbesked till forskarutbildning vid Karolinska Institutet D. Individuell studieplan för doktorandperioden E. Handledarintyg, Professor Anders Björkman F. Redogörelse för användande av forskningsanslag 2007, projektnummer De ifyllda anmälnings- och ansökningsblanketterna, tillsammans med övriga handlingar skickade som bifogade bilagor, måste vara FoU-centrum tillhanda som senast den 19 oktober 2007, under adress: SID 14(14)