Department of Mathematics Uppsala University

Transkript

1 Bootstrapvalidering av konfidensintervall för ett standardiserat mått för att jämföra behandlingsbenägenhet mellan sjukhus Trude Warner UUDM Project Report : Examensarbete i matematisk statistik, poäng Handledare: Johan Lindbäck, UCR, Uppsala universitet Examinator: Dag Jonsson Oktober Department of Mathematics Uppsala University

2 Sammanfattning RIKSHIA är ett nationellt kvalitetsregister för hjärtintensivvården i Sverige Det omfattar samtliga patienter som vårdas på deltagande sjukhus hjärtintensivvårdsavdelning Av Sveriges sjukhus deltar idag stycken I och med registret är det lätt att följa upp hur sjukhusen behandlar sina patienter Trots att Socialstyrelsen har gett ut nationella riktlinjer för vård av hjärtpatienter har det observerats skillnader mellan sjukhus För att ta reda på vad dessa skillnader beror på gjordes en registerstudie på åren Man kom fram till att när det gäller relativt nya behandlingar och behandlingar som kräver en viss utrustning som inte finns tillgänglig överallt, så skiljer sig sjukhusen åt I den statistiska analysen gjordes vissa antaganden för att ta fram variansen av ett mått på sjukhusens behandlingsstrategi Man tog även fram konfidensintervall för detta mått Syftet med denna uppsats var att testa hur bra skattade dessa konfidensintervall och varianser är För att göra det använde vi oss av den statistiska metoden Bootstrap, som går ut på att man genererar många stickprov utifrån ett enda genom att dra observationer slumpmässigt med återläggning Det vi kom fram till var att de approximativa konfidensintervallen är goda skattningar Alla antaganden som gjordes för att ta fram en variansformel för måttet på sjukhusens behandlingsstrategi visade sig dock inte stämma lika bra Trots det ger variansformeln för måttet relativt goda skattningar då felen till stor del tar ut varandra

3 Förord Först vill jag tacka min handledare Johan Lindbäck för att du med mycket engagemang och pedagogik hjälpt mig med stora och mindre stora frågor Jag vill också tacka Lars Berglund och Dag Jonsson för stor hjälp och goda råd Till sist vill jag framföra tack till alla på UCR som har hjälpt mig med detta arbete, speciellt Kalle Spångberg och Manuela Zamfir i statistiker gruppen, Sören Gustafsson och Pär Lundqvist i ITgruppen, Jörgen Cronblad, monitor och RIKSHIAexpert samt Matts Högberg Ni har varit mycket hjälpsamma och engagerade

4 Innehållsförteckning INLEDNING BAKGRUND DATAKONTROLL OCH SAKNADEVÄRDENMÖNSTRET TEST AV ANTAGANDEN BOOTSTRAP KONFIDENSINTERVALLEN VAR[LN(STR JT )] VAR[O JT ] VAR[E JT ] COV(O JT,E JT ) DISKUSSION REFERENSER BILAGOR BILAGA KONFIDENSINTERVALL BILAGA FÖRDELNINGEN ÖVER LN(STR JT *) BILAGA PROGRAMKOD I SAS

5 Inledning I Sverige uppgår varje år vården av patienter med hjärtinfarkt eller hotande hjärtinfarkt till en kostnad av miljarder kronor Till det kommer kranskärlsingrepp eller ballongvidgning för en kostnad av miljard årligen [] RIKSHIA är ett nationellt kvalitetsregister för hjärtintensivvården sedan första januari och står för Register of Information and Knowledge about Swedish Heart Intensive care Admission Registret omfattar samtliga patienter som vårdas på hjärtintensivvårdsavdelning på deltagande sjukhus, som idag är uppe i stycken av Sveriges Registret skapades av professor Lars Wallentin, Akademiska sjukhuset i Uppsala och Ulf Stenestrand, kardiolog på Linköpings Universitetssjukhus Det drivs och utvecklas idag av UCR med ekonomiskt stöd från Socialstyrelsen och Landstingsförbundet samt i samarbete med Svenska Kardiologföreningen Syftet med registret är att utveckla den akuta hjärtsjukvården genom ökad kunskap om vårdbehov, vårdinsatser och behandlingsresultat [] Registret består av fyra dataformulär; ett för personuppgifter, ett för intagning, där bla mediciner och EKG vid ankomst förs in, ett för vårdförlopp och slutligen ett för fortsatt vård och utskrivning, där bla mediciner och EKG vid utskrivning förs in Varje vårdtillfälle utgör en post så samma patient kan förekomma flera gånger Uppföljning av registreringen görs genom att en monitor åker ut till sjukhuset och jämför ett slumpmässigt urval av poster i registret med respektive journal Det förekommer att värden saknas i registret och saknade värden såväl som fel ifyllda värden kan påverka kvaliteten Andelen saknade och fel ifyllda värden i RIKSHIA är dock ganska låg, ca % Trots de nationella riktlinjerna som Socialstyrelsen har gett ut om vård av hjärtpatienter har man observerat skillnader mellan sjukhus i andelen patienter som får en viss behandling För att ta reda på om detta kan bero på skillnad i patientkaraktäristika eller behandlingsstrategi gjordes under en registerstudie på RIKSHIA av UCR och Universitetssjukhuset i Linköping [] Studien omfattade patienter som fått diagnosen hjärtinfarkt och som vårdats på sjukhus med minst patienter under Totalt var det sjukhus och registreringar Det man kom fram till var att när det gäller de väletablerade behandlingarna med säkra bevis för effektivitet så har sjukhusen liknande behandlingsstrategier Däremot skiljer de sig åt när det gäller behandlingar med nya eller osäkra indikationer för effektivitet och för behandlingar som inte finns tillgängliga på alla sjukhus

6 I den statistiska analysen gjordes en del antaganden och syftet med denna uppsats är att testa rimligheten i dessa samt att titta på mönstret hos de saknade värdena Bakgrund I registerstudien jämfördes användandet av fyra akuta behandlingar, två undersökningsmetoder och fyra mediciner vid utskrivning (se Tabell ) Dessa tio behandlingar var responsvariabler i studien En responsvariabel kallas också för en beroende variabel då dess värde antas bero av värdet på en eller flera förklarande eller oberoende variabler För att korrigera för skillnader i patientkaraktäristika inkluderades oberoende variabler i analysen (se Tabell ) Dessa valdes ut av Ulf Stenestrand och Lars Wallentin och är vad de anser att en läkare tar hänsyn till när denne bestämmer vilken behandling patienten ska få För var och en av de tio responsvariablerna räknades ett så kallat propensity score ut för varje patient I denna studie är det sannolikheten att få behandling beroende av vad man har för vektor av förklarande variabler,x ij, men oberoende av vilket sjukhus man vårdas på För mer detaljerad läsning om propensity score hänvisas till Rosenbaum & Rubin [] Sannolikheten skattades genom att använda logistisk regressionsanalys Låt Y ijt = om patient i på sjukhus om patient i på sjukhus j j får behandling t ej får behandling t i=,,,n j, j=,,,, t=,,, Om alla sjukhus har samma behandlingsstrategi gäller att Y ijt X ij Bernoulli(π ijt ) och Var[Y ijt X ij ]= π ijt (π ijt ) Här är π ijt = propensity score = sannolikheten att patient i på sjukhus j får behandling t Förväntat antal behandlade patienter på varje sjukhus ges då av och observerat antal ges av E jt = n j i= π ijt

7 n j Y ijt i= O jt = Om man vidare antar att Y ijt X ij och Y i jt X ij är oberoende för varje i i gäller att n j Var[O jt ] = Var[ Y X ] = Var[ Y X ] = π ( π ) () i= ijt ij n j i= ijt ij n j i= ijt ijt För att jämföra observerat antal behandlade patienter med förväntat beräknades i registerstudien statistikan STR (standardised treatment ratio) som är kvoten av de två O STR jt = E jt jt () När STR jt =, behandlar sjukhuset lika många patienter som förväntat utifrån hur deras patienter ser ut Är STR jt < behandlar de färre och är STR jt > behandlar de fler än förväntat Eftersom det förekommer slumpmässig variation togs inte bara en punktskattnig av STR jt fram utan även ett konfidensintervall För att beräkna ett approximativt konfidensintervall för en kvot är det oftast praktiskt att först logaritmera Man minskar dessutom skevheten i fördelningen O jt ln( STR jt ) = ln = ln( O jt ) ln( E jt ) E jt () Väntevärde och varians för detta uttryck skattades med Gauss approximationsformler [] O Låt g(x)=ln E jt jt O jt E[ O jt ] där X= och låt A=E[X]= E jt E[ E jt ] Taylorutveckling av g(x) kring A ger T g( X) g( A) g'( A) *( X A) R = + +, där R är resttermen som antas vara försumbart liten Väntevärdesbildning av det som är kvar ger

8 E[ O ] T jt E[ g( X)] g( A) + g'( A) *( A A) = g( A) = ln = ln(e[ Ojt ]) ln(e[ Ejt ]) E[ E jt ] Vidare blir T Var[ g( X)] g'( X) *Var[ X]* g'( A) g = O g E jt E[ Ojt ] jt E[ Ojt ] E[ Ejt ] E[ Ejt ] Var[ Ojt ] Cov( Ojt, E Cov( O, ) Var[ jt Ejt E jt ] jt g O ) g E jt jt E[ O jt ] E[ E jt ] E[ O jt ] E[ E jt ] g =Var[O jt ]* O jt E[ O jt ] E[ E jt ] +Var[E g g jt]* E[ O ] E +*Cov(O jt,e jt )* jt jt E[ ] O * g jt O jt E E[ O ] jt jt E[ E jt ] E[ E jt ] E[ E jt ] =Var[O jt ]* E[ O jt ] +Var[E jt]* +*Cov(O E[ E jt ] jt,e jt )* E[ O jt ] * E[ E jt ] = Var[O jt ]* E jt +Var[E jt ]* *Cov(O jt, E jt )* E jt () E jt I registerstudien antogs att alla π ijt var bestämda med tillräcklig hög precision för att kunna sägas vara fixa Det skulle i sin tur leda till att E jt = π är fix och följaktligen att n j i= ijt Var[Ejt]=, samt att Cov(O jt,e jt )= Då skulle () bli Sammanfattningsvis blir då Var [ g( X)] = Var[ Ojt ]* E jt E[ln(STR jt )] ln(e[o jt ])ln(e[e jt ]) och Var[ln(STR jt )] E jt n j n j *Var[O jt ]= π ijt * π ijt ( π ijt ) () i= i= Ett (α)*% approximativt konfidensintervall ges nu av:

9 ln( STR ) ± * Var[ln( STR )], () jt λ α / jt där λ α/ är α/ percentilen i en standardiserad normalfördelning Det huvudsakliga syftet med denna uppsats är att testa rimligheten i ovanstående konfidensintervall () och därmed även rimligheten i antagandena () och ()

10 Datakontroll och saknadevärdenmönstret Innan rimligheten i antagandena testades, kontrollerades datat För responsvariablerna tog vi för varje behandlingsvariabel fram hur många som fått respektive behandling och hur många saknade värden respektive behandlingsvariabel har Samma sak gjordes för de oberoende variablerna Tabell Responsvariablerna med antal och andel behandlade samt antal och andel saknade värden på respektive variabel Andel behandlade är uträknad innan korrigering gjorts för saknade värden Responsvariabel Antal (%) N= Antal saknade (%) Akuta behandlingar: Intravenös nitroglycerin () () vidgar blodkärlen Intravenös βblockerare () () sänker hjärtfrekvens och blodtryck Intravenös heparin () () förhindrar blodkoagulation Akut reperfusionbehandling () () återupprättandet av blodflödet i hjärtmuskulaturen Undersökningsmetoder: ekokardiografi () () ultraljudsundersökning av hjärtat koronarangigrafi () () kranskärlsröntgen Utskrivningsmediciner: ACEhämmare eller AIIblockerare () () blodtryckssänkande och kärlvidgande Acetylsalicylsyra eller antikoagulantia () () minskar benägenhet för blodpropp βblockerare () () se ovan lipidsänkare () () sänker kolesterolhalten i blodet

11 Tabell Oberoende variabler För ålder redovisas medianåldern samt den :e och :e percentilen För variabeln kön är det antal och andel män som redovisas För övriga är det antal och andel som fått behandling Dessutom redovisas antal och andel saknade värden för respektive variabel Oberoende variabler Antal(%) Antal saknade(%) Ålder, median (:e, :e) (,) () Kön (män) () () Rökare () () Tidigare reperfusionbehandling () () Tidigare hjärtinfarkt () () Hjärtsvikt på avdelning(lungrassel) () () Diabetes () () Högt blodtryck () () Cirkulationsstillestånd som intagningsorsak () () Importerade från andra register: Huruvida patienten lider/har lidit av Stroke () () Njursvikt () () Kronisk obstruktiv lungsjukdom () () Demens () () Cancer de senaste tre åren () () Hjärtsvikt () () Mediciner vid ankomst: ACEhämmare el AΙΙblockerare () () Antiarytmika () () Reglerar hjärtrytmen Antikoagulantia () () Acetylsalicylsyra () () βblockerare () () Kalciuminhibitorer () () kärlvidgande Digitalis () () Motverkar hjärtsvaghet och sänker hjärtfrekvensen Diuretika () () vätskedrivande Långtidsverkande nitrater () () Vidgar vener och artärer Lipidsänkare () ()

12 För att se om det finns något mönster hos de saknade värdena för de oberoende variablerna summerades antalet saknade värden för dessa Hur detta antal fördelade sig visas i histogrammet nedan FREQUENCY Figur Fördelning över antal saknade värden hos varje observation Xaxeln visar antal saknade värden Y axeln visar antal observationer i varje grupp av saknade värden NMISS Variablerna stroke, njursvikt, kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), demens, cancer de senaste tre åren och tidigare hjärtsvikt är importerade från andra register Antingen finns patienten med i respektive register eller inte, så dessa variabler har inte ett enda saknat värde Utöver dessa är det bara variablerna kön och cirkulationsstillestånd som intagningsorsak som inte har något saknat värde Variabeln cirkulationsstillestånd fås ur variabeln intagningsorsak i RIKSHIA Denna variabel måste fyllas i för att komma vidare i dataformuläret och det förklarar varför den inte har några saknade värden Då återstår variabler som har saknade värden Det som är anmärkningsvärt i histogrammet ovan är pucklarna vid och För att se vad de kunde bero på plockades alla observationer som har saknade värden ut Av dessa hade % sina saknade värden på de tio ankomstmedicinerna Alla ankomstmediciner fylls i

13 på samma ställe i RIKSHIA och fattas det uppgift om en av dessa så fattas det ofta uppgift om alla Sedan plockades de observationer som har saknade värden ut och av dessa hade % sina saknade på de tio ankomstmedicinerna plus variabeln för hjärtsvikt på avdelning Av de variabler som hade saknade värden hade % dem på de tio ankomstmedicinerna, tidigare reperfusionsbehandling, tidigare hjärtinfarkt, högt blodtryck, diabetes och rökare Alla observationer med saknade värden hade dessa på ovanstående plus hjärtsvikt på avdelning Detta kan förklaras av att i de fall med saknade värden har registreringen, utöver personnummer, inte genomförts alls Det kan tex ha visat sig att patienten inte led av en akut hjärtsjukdom som misstänktes från början Ålder och kön är variabler som fås från patientens personnummer och ska aldrig vara saknade Ålder saknas i två fall och i dessa saknas även alla övriga variabler vilket förklarar stapeln vid Utöver de variabler som aldrig ska vara saknade återstår stycken och därför den relativt stora stapeln där Man skulle kunna tänka sig att andelen saknade värden skulle vara beroende av hur stort sjukhuset är; att ett större sjukhus skulle ha bättre resurser eller rutiner för att fylla i registret För att kontrollera detta beräknades medelvärdet av antalet saknade värden för varje sjukhus och plottades mot antalet patienter under på respektive sjukhus medelvärdet av antal saknade värden,,,,, Nr Nr antal vårdade hjärtpatienter under Figur Relationen mellan medelvärdet av antal saknade värden hos varje observation och antal vårdade hjärtpatienter under för varje sjukhus

14 Inget samband mellan sjukhusstorlek och antal saknade värden kan utläsas ur plotten Det är två sjukhus som utmärker sig; de som i studien har nummer och För att se om det finns någon relation mellan de två åren plottades medelvärdet av antal saknade värden mot medelvärdet av antal saknade värden medelvärdet av antal saknade värden år Nr Nr medelvärdet av antal saknade värden år Figur Relationen mellan år och när det gäller medelvärdet av antal saknade värden Man kan se att det finns en relation De sjukhus som ligger lågt det ena året ligger även lågt det andra och tvärtom Ett undantag är sjukhus nummer, som ligger ovanligt högt år men normalt året därpå Sjukhus nummer ligger ovanligt högt båda åren Eftersom orsakerna till att värden saknas är beroende mellan vissa av variablerna är det svårt att imputera värden, uteslöts alla observationer som hade något saknat värde på de beroende och oberoende variablerna i den fortsatta studien Av den anledningen uteslöts ( %) observationer

15 Test av antaganden För att testa antagandena behöver vi någonting att jämföra dem med Låt oss säga att vi har ett stickprov, x=(x, x,, x n ), från en okänd fördelning F Vi är intresserade av en statistika θ=t(f) och skattar den med θ =t(x) Ibland kan det vara svårt eller tom omöjligt att analytiskt bestämma fördelningen eller variansen för den statistikan Med hjälp av en statistisk metod som kallas Bootstrap kan man dock ta reda på dessa och det är den metoden vi har använt oss av Bootstrap Bootstrap introducerades som en datorbaserad metod att skatta standardavvikelsen för θ En bra introduktion till metoden ges av Efron & Tibshirani [] Namnet kommer från uttrycket to pull oneself up by one s bootstrap som tros komma från baron Münchhausens äventyr Bootstrap går ut på att man genererar flera stickprov utifrån det stickprov man har Detta görs genom att dra med återläggning från stickprovet Om vi tar vårt stickprov, x=(x, x,,x n ), så generar vi ett bootstrapstickprov, x*=(x *, x *,, x n *), där tex x *=x, x *=x, x *=x, x *=x,, x n *=x Dvs i varje bootstrapstickprov kan samma individ förekomma en gång, flera gånger eller inte alls För att ta fram bootstrapskattningen av standardavvikelsen för θ gör man på följande vis: Man generar B stycken oberoende stickprov x *, x *,, x B * genom att dra med återläggning bland de värden man har I varje stickprov beräknar man fram den statistika man är intresserad av θ * =t(x *), θ * =t(x *),, θ B* =t(x B *) B Sedan beräknas standardavvikelsen enligt: ( ˆi* * ˆ θ ) B i= θ, där θˆ * = B i= θˆ B i* En illustration av metoden ges i Figur

16 Ô Var(Ô) Bootstrap Genererar nya stickprov genom att dra med återläggning från originalet Ô * Ô * Ô * Ô * Ô n * Figur En illustration av hur Bootstrap fungerar Var(Ô * ) Vi valde att testa antagandena om konfidensintervallen, Var[O jt ] samt Var[ln(STR jt )] för tre av de tio responsvariablerna De tre som valdes var intravenös βblockerare, ACEhämmare som utskrivningsmedicin och acetylsalicylsyra eller antikoagulantia som utskrivningsmedicin Variationen av andelen patienter som får respektive behandling är högst hos intravenös β blockerare och lägst hos acetylsalicylsyra eller antikoagulantia som utskrivningsmedicin, dvs det är en markant skillnad mellan sjukhusens behandlingsstrategier när det gäller den förra, men knappt någon när det gäller den senare För behandlingen ACEhämmare som utskrivningsmedicin ligger skillnaden någonstans mittemellan Observerat och förväntat antal redovisas i figur

17 a) intravenös betablockerare, andel,,, sjukhus sorterade efter observerad andel b) ACEhämmare som utskrivningsmedicin, andel,,, sjukhus sorterade efter observerad andel andel c) acetylsalicylsyra eller antikoagulantia som utskrivningsmedicin,,,, sjukhus sorterade efter observerad andel Figur Observerad(staplar) och förväntad(linje) andel patienter som fått de olika behandlingarna

18 Konfidensintervallen Ett konfidensintervall för ln(str) togs fram mha bootstrap och jämfördes med () Detta gjordes genom att bootstrapstickprov drogs från varje sjukhus I varje stickprov beräknades ln(str * jt )=ln(o * jt )ln(e * jt ) inom varje sjukhus E * jt erhölls genom att i varje stickprov räkna ut nya propensity score som summerades Stickproven sorterades sedan efter stigande värde på ln(str * jt ) inom varje sjukhus För att alla konfidensintervall tillsammans skulle täcka det sanna värdet med önskad konfidensgrad justerades intervallen med en Bonferroni korrigering och ett värde, α just, erhölls Denna fås ur formeln α=(α just ) k, där α är önskad konfidensgrad och k är antalet intervall som här också är antalet sjukhus Sedan togs den *(α just /):e och den *((α just )/):e percentilen i den empiriska fördelningen fram inom varje sjukhus För varje sjukhus beräknades dessutom medelvärdet av ln(str * ) De skattade konfidensintervallen beräknade på originalstickprovet jämfördes med bootstrapkonfidensintervallen Se fig nedan och bilaga Konfidensintervallen överensstämmer relativt väl I vissa fall är bootstrapintervallen bredare, i andra smalare Vid beräkningen av konfidensintervallen antogs att ln(str jt ) är normalfördelat Detta kontrollerades genom att rita upp fördelningen av ln(str jt *) från de stickproven för varje sjukhus och behandling I bilaga visas ett urval av dess fördelningar Normalfördelningsantagandet ser ut att stämma för de flesta sjukhus De sjukhus som inte visar på en normalfördelning är små sjukhus Även om konfidensintervallen ser ut att stämma bra kan det vara över och underskattningar som tar ut varandra Därför går vi nu vidare och tittar på de övriga antagandena Vi börjar med att titta närmare på antagandet om Var[ln(STR jt )] Tanken var att vi skulle ha stickprov, men pga en miss i programkoden sparades inte det först dragna stickprovet Eftersom det går lika bra med stickprov drogs inget extra

19 a) intravenös betablockerare ln(str),,,,, sjukhus b) ACEhämmare som utskrivningsmedicin ln(str),,,,,,,,, sjukhus c) acetylsalicylsyra eller antikoagulantia som utskrivningsmedicin ln(str),,,,,,,,, sjukhus Figur Konfidensintervall för ln(str jt ) Det första i varje par är beräknat enligt formel (), det andra är genererat mha bootstrapsjukhus (ej, och )

20 Var[ln(STR jt )] I studien antogs att ln(str jt ) är normalfördelat samt att Var[ln(STR jt )] n j i= π ijt n j * π ( π ) i= ijt ijt Normalfördelningsantagandet är kommenterat i föregående stycke och det stämmer för de flesta sjukhus Då återstår att testa det andra antagandet I de bootstrapstickprov som drogs för att ta fram konfidensintervall beräknades även variansen för ln(str * jt ) inom varje sjukhus Denna jämfördes med variansen för ln(str jt ), beräknad enligt () på originalstickprovet En jämförelse gjordes genom att standardavvikelserna plottades mot varandra För att få en bättre överblick av hur mycket det skiljer beräknades även kvoten av standardavvikelsen från bootstrapstickprovet genom den beräknade standardavvikelsen på originalstickprovet Vi ser att variansen för ln(str jt ), beräknad enligt (), stämmer väl överens med bootstrapvarianserna Inte helt oväntat eftersom konfidensintervallen stämmer så pass bra Variansformeln med vilken variansen av ln(str jt ) beräknas ser ju ut som Var[ln(STR jt )]= nj nj π ( π ) * π ijt ijt ijt i= i= = Var[O jt ]* Nu vill vi titta närmare på antagandet om Var[O jt ] E jt

21 a) intravenös betablockerare, beräknad standardavvikelse,,,,,,,,,,,,,,, Bootstrapstandardavvikelse b) ACEhämmare som utskrivningsmedicin, beräknad standardavvikelse,,,,,,,,,,,,,,, Bootstrapstandardavvikelse c) acetylsalicylsyra eller antikoagulantia som utskrivningsmedicin, beräknad standardavvikelse,,,,,,,,,,,,,,, Bootstrapstandardavvikelse Figur Bootstrapstandardavvikelse och beräknad standardavvikelse för ln(str)

22 a) intravenös betablockerare, kvot,, sjukhus sorterade efter kvot b) ACEhämmare som utskrivningsmedicin kvot,,,,,,, sjukhus sorterade efter kvot c) acetylsalicylsyra eller antikoagulantia som utskrivningsmedicin kvot,,,,,,, sjukhus sorterade efter kvot Figur Kvoten mellan bootstrapstandardardavvikelsen och beräknad standardavvikelse av ln(str jt )

23 Var[O jt ] Som vi tidigare beskrivit bygger variansformeln för O jt dels på antagandet att sannolikheterna, π ijt, är bestämda med tillräcklig hög precision för att dessa ska kunna sägas vara fixa, och dels på antagandet att behandlingsvariablerna Y ijt och Y i jt är oberoende för varje i i' Vi tog fram bootstrapvariansen av O jt genom att i var och ett av de tidigare dragna stickproven summera antalet behandlade patienter inom varje sjukhus så att vi erhöll O jt *, O jt *,O jt *,, O jt * j=,,, t=,, Därefter beräknades variansen för O * jt inom varje sjukhus och denna jämfördes med variansen för O jt beräknad enligt () Jämförelsen gjordes genom att de båda standardavvikelserna plottades mot varandra För att få en bättre överblick beräknades som tidigare kvoten mellan standardavvikelsen i bootstrapstickprovet och standardavvikelsen i originalstickprovet De bägge varianserna överensstämmer väl För behandlingarna intravenös βblockerare och acetylsalicylsyra eller antikoagulantia som utskrivningsmedicin blir den beräknade variansen ibland större, ibland mindre än bootstrapvariansen För behandlingen ACEhämmare som utskrivningsmedicin blir dock den beräknade variansen mindre än bootstrapvariansen för alla sjukhus utom ett

24 a) intravenös betablockerare beräknad standardavvikelse Bootstrapstandardavvikelsen b) ACEhämmare som utskrivningsmedicin beräknad standardavvikelse Bootstrapstandardavvikelse c) acetylsalicylsyra eller antikoagulantia som utskrivningsmedicin beräknad standardavvikelse Bootstrapstandardavvikelse Figur Bootstrapstandardavvikelsen av O jt * och beräknad standardavvikelse av O jt

25 a) intravenös betablockerare,, kvot,,, sjukhus sorterade efter kvot b) ACEhämmare som utskrivningsmedicin,, kvot,,,, sjukhus sorterade efter kvot c)acetylsalicylsyra eller antikoagulantia som utskrivningsmedicin kvot,,,,,,, sjukhus sorterade efter kvot Figur Kvoten mellan standardavvikelsen av O jt * och standardavvikelsen av O jt, beräknad med den antagna formeln

26 Var[E jt ] Hela variansformeln för ln(str jt ) ser ut som: Var[O jt ]* E jt +Var[E jt ]* *Cov(O jt, E jt )* E jt I studien antogs att både Var[E jt ] och Cov(O jt,e jt ) var noll så att vi fick den förenklade variansformeln () För att kontrollera antagandet om att Var[E jt ]= summerades alla propensity scores inom sjukhus i var och ett av de dragna stickproven så att vi erhöll E jt E jt *, E jt *,E jt *,, E jt * j=,,, t=,, Sedan beräknades variansen över E b* jt inom varje sjukhus Variansen av E jt behöver inte vara exakt noll, bara den är tillräckligt mycket mindre än variansen av O jt för att kunna bortses från i variansformeln () Vi gjorde en jämförelse mellan bootstrapvarianserna av O jt * och E jt * genom att de plottades i samma graf för varje sjukhus Dessutom beräknades kvoten av standardavvikelsen av O jt * genom standardavvikelssen av E jt * I de allra flesta fall är Var[E jt *] större än noll, den är dock alltid mindre än Var[O jt *] Standardavvikelsen av O jt * är som minst runt två gånger så stor som standardavvikelsen av E jt * Det betyder att variansen som minst är runt fyra gånger större

27 a) intravenös betablockerare varians sjukhus bootstrapvariansen avojt* bootstrapvariansen av Ejt* b) ACEhämmare som utskrivningsmedicin varians sjukhus bootstrapvariansen av Ojt* bootstrapvariansen av Ejt* c) acetylsalicylsyra eller antikoagulantia som utskrivningsmedicin varians sjukhus bootstrapvarians av Ojt* bootstrapvarians av Ejt* Figur Var[O jt *] och Var[E jt *] för sjukhus (ej,,,, och )

28 a) intravenös betablockerare kvot sjukhus sorterade efter kvot b) ACEhämmare som utskrivningsmedicin,, kvot,, sjukhus sorterade efter kvot c) acetylsalicylsyra eller antikoagulantia som utskrivningsmedicin kvot sjukhus sorterade efter kvot Figur Kvoten mellan standardavvikelsen av O jt * och standardavvikelsen av E jt * Alla sjukhus

29 Tabell Kovarianser mellan observerat antal behandlade och förväntat antal behandlade för de tre olika behandlingarna och för av de sjukhusen Sjukhus Cov(O jt *, E jt *), t=intravenös Cov(O jt *, E jt *), t=ace Cov(O jt *, E jt *), βblockerare hämmare som t=acetylsalicylsyra eller utskrivningsmedicin antikoagulantia som utskrivningsmedicin Cov(O jt,e jt ) För att testa antagandet om att Cov(O jt,e jt )=, summerades i de stickproven propensity scoren till E jt b * och behandlingsvariablerna till O jt b *, där t=,, b=,,, Sedan

30 beräknades kovariansen dem emellan för varje behandling och sjukhus För en del sjukhus och behandlingar är kovariansen i princip noll, men för de allra flesta är den betydligt skiljd från noll I tabell visas ett urval av sjukhus Diskussion Syftet med denna uppsats var främst att testa rimligheten i beräknade konfidensintervall genom att jämföra dem med konfidensintervall framtagna med hjälp av bootstrap Det visade sig att de stämde relativt väl Vi gick ändå vidare i analysen och tittade närmare på uttrycket för variansen, Var[ln(STR jt )], och den del som detta uttryck till stor del består av, Var[O jt ] Som väntat stämde dessa också väl För behandlingen ACEhämmare som utskrivningsmedicin var bootstrapvariansen av O jt * för alla sjukhus utom ett större än variansen beräknad med formel () För behandlingarna intravenös βblockerare och acetylsalicylsyra eller antikoagulantia som utskrivningsmedicin var variationen större mellan sjukhusen avseende skillnaden mellan varianserna för O jt * och O jt Vi tittade även på de uttryck som antogs vara noll och som vi bortsåg från i formel (), Var[E jt ] och Cov(O jt,e jt ) Resultaten visade på att Var[E jt ] inte är noll, men ändå tillräckligt mycket mindre än Var[O jt ] för att man ska kunna bortse från denna i () Utan ovanstående antaganden ser variansformeln ut som: Var[ln(STR jt )]= Var[O jt ]* +Var[E jt ]* E jt *Cov(O jt, E jt )* E jt E jt En jämförelse gjordes mellan det första uttrycket och summan av de andra två genom att för sjukhus stoppa in respektive bootstrapvarianser Istället för E jt tog vi fram, b E jt dvs inom varje sjukhus beräknade vi medelvärdet av E b jt, där b=,,, (se figur ) Vi kan se att term ett är större än termerna två plus tre genomgående och bidrar alltså mer till Var[ln(STR jt )] Så trots att varken Var[E jt ] eller Cov(O jt,e jt ) är noll som antogs i studien så verkar det vara i sin ordning att utesluta dem Var[E jt ] är ungefär lika stor som *Cov(O jt,e jt ) och eftersom det är ett minustecken framför *Cov(O jt,e jt ) tar uttrycken ut varandra

31 a) intravenös betablockerare bidrag till Var[ln(STRjt)],,,,,,, sjukhus term två plus tre term ett b) ACEhämmare som utskrivningsmedicin bidrag till Var[ln(STRjt)],,,, sjukhus term två plus tre term ett c) acetylsalicylsyra eller antikoagulantia som utskrivningsmedicin bidrag till Var[ln(STRjt)],,,,,, sjukhus term två plus tre term ett Figur Term två plus term tre = Var[E jt ]* E jt *Cov(O jt, E jt )* och term ett=var[o jt ]* E jt E jt

32 Referenser Socialstyrelsen, RIKSHIA, Stenestrand, U, Lindbäck, J & Wallentin, L Reasons for variations in treatment of acute myocardial infarction between different hospitals within one country based on observations in a large prospective cohort Inskickad Rosenbaum, PR & Rubin, DB(), The central role of the propensity score in observational studies for casual effects, Biometrica,, sid Blom, G(), Sannolikhetsteori med tillämpningar, Studentlitteratur, Lund, sid Efron, B & Tibshirani, R J(), An introduction to the Bootstrap, Chapman & Hall, USA

33 Bilagor Bilaga Konfidensintervall a) intravenös betablockerare ln(str),,,,, sjukhus b) ACEhämmare som utskrivningsmedicin ln(str),,,,,,,, sjukhus c) acetylsalicylsyra eller antikoagulantia som utskrivningsmedicin ln(str),,,,,,,,,,, sjukhus Figur Konfidensintervall över ln(str jt ) Det första i varje par är beräknat enligt formel och det andra är bootstrapintervallet Sjukhus (ej, och )

34 a) intravenös betablockerare,, ln(str),, sjukhus b) ACEhämmare som utskrivningsmedicin,,, ln(str),,,, sjukhus c) acetylsalicylsyra eller antikoagulantia som utskrivningsmedicin ln(str),,,,,,,,, sjukhus Figur Konfidensintervall över ln(str jt ) Det första i varje par är beräknat enligt formel och det andra är bootstrapintervallet Sjukhus (ej,, och )

35 a) intravenös betablockerare ln(str),,,,, sjukhus b) ACEhämmare som utskrivningsmedicin, ln(str),,, sjukhus c) acetylsalicylsyra eller antikoagulantia som utskrivningsmedicin ln(str),,,,,,,, sjukhus Figur Konfidensintervall över ln(str jt ) Det första i varje par är beräknat enligt formel och det andra är bootstrapintervallet Sjukhus, (ej )

36 Bilaga Fördelningen över ln(str jt *) SJUKHUS= FREQUENCY Z_i be MIDPOINT SJUKHUS= FREQUENCY Z_ibe MIDPOINT SJUKHUS= Z_ibe MIDPOINT Figur Fördelningen för ln(str jt * ) där j=,, och t=intravenös βblockerare

37 SJUKHUS= FREQUENCY Z_uac MIDPOINT SJUKHUS= Z_uac MIDPOINT SJUKHUS= FREQUENCY Z_uac MIDPOINT Figur Fördelningen för ln(str jt * ) där j=,, och t=acehämmare som utskrivningsmedicin

38 SJUKHUS= FREQUENCY Z_asa MI DPOI NT SJUKHUS= FREQUENCY Z_asa MIDPOI NT SJUKHUS= FREQUENCY Z_asa MIDPOI NT Figur Fördelningen för ln(str jt * ) där j=, och och t=acetylsalicylsyra eller antikoagulantia som utskrivningsmedicin

39 Bilaga Programkod i SAS Libname Trude 'm:\my SAS Files'; option nonotes; data str_ett; set Trudeasakoapro; if first sjukhus then n=; else n+; i=; *Tar ett dataset med propensity scores; *för acetylsalicylsyrabara eller; *antikoagulantia som utskrivnings; *medicin och nummrerar observationerna; *inom sjukhus, i skapas enbart för proc; *proc multtest; data TrudeSTR; *skapar ett tomt dataset som ska fyllas; *på Blir här bara en tom rad; /***********************************/ /******* drar stickprov ************/ /***********************************/ %macro str(repl); %do i= %to &repl; *när macrot anropas anges hur många; *gånger dosatsen ska köras; proc multtest data=str_ett noprint nocenter outsamp=str_tva nsample= bootstrap; *med proc multtest och valet bootstrap; *dras ett stpr med återläggning från; class n; *varje sjukhus,n:en dras; test mean(i); *proc multtest kräver att ett test; *genomförs; data str_tva; set str_tva; rename _obs_=n; proc sort data=str_tva; by sjukhus n; *n:en som dras får i det nya stpr; *namnet _obs_,här får de namnet n igen; *det dragna stpr sorteras efter n inom; *varje sjukhus; data str_tre; *och slås samman med ett dataset som; merge str_tva Trudea; *innehåller alla oberoende variabler; by sjukhus n; *de matchas efter sjukhus och n; if _sample_= then delete; proc sort data=str_tre; by sjukhus n; *sorterar det sammanslagna datasetet; *efter n inom varje sjukhus; proc logistic descending data=str_tre noprint; model asakoany=alder kon acirk dm hyperton smoker tinfarkt tptcabg aacei aantiary aantiko aasa abetabl acah adigital adiureti alipids anitro sviktar kom_stro kom_njur kom_kol kom_deme kom_canc kom_hsvi; output out=pred_asa p=phat_asa;*med proc logistic beräknas; *sannolikheten att få behandling; *beroende av vilket värde de oberoende; proc means data=pred_asa noprint;*variablerna har; By sjukhus; *med proc means summeras dessa;

40 var phat_asa asakoany; *sannolikheter & även; output out=str_asa sum=sphat_asa sasak n=n;*behandlingsvariabeln; *så att O & E erhållshär får de namnen; *sphat_asa och sasak; data str_asa; set str_asa(keep=sjukhus sasak sphat_asa n); *behåller önskade variabler:sjukhus,o&e; proc sort data=str_asa; *sorterar detta dataset efter sjukhus; proc logistic descending data=str_tre noprint; model uaceiny=alder kon acirk dm hyperton smoker tinfarkt tptcabg aacei aantiary aantiko aasa abetabl acah adigital adiureti alipids anitro sviktar kom_stro kom_njur kom_kol kom_deme kom_canc kom_hsvi; output out=pred_uac p=phat_uac; *gör här samma sak för ACEhämmare; proc means data=pred_uac noprint; By sjukhus; var phat_uac uaceiny; output out=str_uac sum=sphat_uac suacei n=n; data str_uac; set str_uac(keep=sjukhus suacei sphat_uac n); proc sort data=str_uac; proc logistic descending data=str_tre noprint; model ibetablny=alder kon acirk dm hyperton smoker tinfarkt tptcabg aacei aantiary aantiko aasa abetabl acah adigital adiureti alipids anitro sviktar kom_stro kom_njur kom_kol kom_deme kom_canc kom_hsvi; output out=pred_ibe p=phat_ibe; *och för intravenös betablockerare; proc means data=pred_ibe noprint; By sjukhus; var phat_ibe ibetablny; output out=str_ibe sum=sphat_ibe sibeta n=n; data str_ibe; set str_ibe(keep=sjukhus sibeta sphat_ibe n); proc sort data=str_ibe; data str_ihop; merge str_ibe str_uac str_asa; *slår ihop dataseten med O och E för; Z_asa=log(sasak/sphat_asa); *de tre olikabehoch beräknar ln(str);

41 Z_uac=log(suacei/sphat_uac); *för varje behoch sjukhus; Z_ibe=log(sibeta/sphat_ibe); data TrudeSTR; set TrudeSTR str_ihop; %end; %mend; %str(); *allt matas in i TrudeSTR; *slut på dosatsen; *slut på macrot; *macrot anropas gånger; proc sort data=str(where=(sjukhus ne )); *tar bort tomma raden från TrudeSTR; *och sorterarefter sjukhus; data konf_str_asa; *spar sjukhus och Z för resp behi; set TrudeSTR(keep= sjukhus Z_asa);*varsitt data set; *för att ta fram konfinterv; data konf_str_uac; set TrudeSTR(keep= sjukhus Z_uac); data konf_str_ibe; set TrudeSTR(keep= sjukhus Z_ibe); /**********************************************/ /********* tar fram std av STR ****************/ /**********************************************/ proc means data=trudestr noprint;*beräknar mha proc means stdavvikelsen; *för ln(str)=z för varje beh och; var Z_asa Z_uac Z_ibe; *inom sjukhus; output out=trudestd_str std=std_asa std_uac std_ibe; *vill nu ta fram den beräknade variansen på originalstpr; data var_asa; set Trudeasakoapro; *här acetyl; varians=phat*(phat); proc means data=var_asa noprint; *summerar ovanstående varians för att få; var varians phat; *Var[O] & alla propscores för att få E; output out=var_asa sum=svar sphat; data var_asa; set var_asa; std_asa_org=sqrt((/(sphat**))*svar); *detta är formeln för Var[ln(STR)]; data var_ibe; set Trudeibetablpro; varians=phat*(phat); *gör samma sak för intrav betabl;

42 proc means data=var_ibe noprint; var varians phat; output out=var_ibe sum=svar sphat; data var_ibe; set var_ibe; std_ibe_org=sqrt((/(sphat**))*svar); data var_uac; set Trudeuaceipro; varians=phat*(phat); *och för ACEhämmare; proc means data=var_uac noprint; var varians phat; output out=var_uac sum=svar sphat; data var_uac; set var_uac; std_uac_org=sqrt((/(sphat**))*svar); data TrudetempvarZ; merge var_asa(keep=sjukhus std_asa_org) var_ibe(keep=sjukhus std_ibe_org) var_uac(keep=sjukhus std_uac_org); *behåller det intressanta och slår ihop; *alla beräknade std för de olika beh; data Trudestr; *slår ihop datasetet med bootstrapstd; merge Trudestd_STR(drop= _type freq_) Trudetempvarz; *och datasetet med varianserna beräknade; *enligt formel; /****************************************/ /***** tar fram bootstrapintervall ******/ /****************************************/ proc sort data=konf_str_uac; *Tar datasetet med de Zvärdena; by sjukhus Z_uac; *och sorterar efter Z inom varje sjukhus; *här beh uacei=acehämmare; data konf; set konf_str_uac; if first sjukhus then n=; else n+; passa=; *numrerar Z inom sjukhus; *passa används senare; data konf; set konf end=final; *Tar här fram en variabel som är; if n= then count+; *antal sjukhus och en som är; if final then do;antsj=count; antboot=n; end ; *antal stpr; data konf;

43 set konf(keep=antsj antboot); passa=; *får här en rad med antsj antboot och; if antsj ne then output; *och passa; data konf(drop=passa); merge konf konf; by passa; *slår ihop de numrerade Z:na med antsj; *och antboot; data konf; set kon f; ajust=()**(/antsj); *det bonferroni korrigerade alfat; a=; aaa=antboot*(ajust/); *tar fram den nedre gränsen i intervallet; if n=round(aaa,) then output;*rundar av lite; rename Z_uac=lowerz; *döper om det Z som utgör den nedre gränsen; data konf; set kon f; ajust=()**(/antsj); a=; aa=antboot*((ajust/)); *Tar här fram den övre gränsen; if n=round(aa,)+ then output; rename Z_uac=upperz; data konf; merge konf konf; *slår ihop dataseten innehållandes; *nedre och övre gräns; data konf; *behåller det intressanta; set konf(keep=sjukhus lowerz upperz); proc means data=trudestr noprint; *tar fram medelvärdet av Z=ln(STR) från; var Z_asa Z_uac Z_ibe; *bootstrapstickproven inom varje sjukhus; output out=y mean= mean_asa mean_uac mean_ibe; data konf; merge konf y(keep=sjukhus mean_uac); *slår ihop datasetet med övre & nedre gräns; *med datasetet innehållandes medelvärdet; data trudekonf_str_uac; set konf; rename lowerz=b_lowerz; gränser; rename mean_uac=b_mean; rename upperz=b_upperz; *döper om så jag ska veta att det är boot /********************************************/ /** tar fram konfintervall på orgstpr ***/ /********************************************/ data plotz;

44 set Trudeuacei(drop=_type freq_); Z= log(suacei/e_uacei); *För beh uacei=acehämmare; *Tar fram Z=STR; data konfstr; merge Trudetempvarz(keep=sjukhus std_uac_org) plotz; var_uac=std_uac_org**; *Lägger till variansen; data konfstr; set konfstr; lowerz=z(*sqrt(var_uac)); upperz=z+(*sqrt(var_uac)); *Tar fram nedre och; *övre gräns; data Trudekonfstr; *har nu ett dataset med Z,nedre,; set konfstr(drop=var_uac e_uacei suacei std_uac_org); *&övre gräns för Z från originalstpr; /****************************************/ /********* tar fram std för Ojt *********/ /****************************************/ proc means data=trudestr noprint; var sasak suacei sibeta; *tar fram std för Ojt* för varje; output out=std_o std=std_o_asa std_o_uac std_o_ibe; *beh inom sjukhus; data varo_uacei; set Trudeuaceipro; var_uac=phat*(phat); obs; *i Trudeuaceipro finns prop score; *för alla obs för ACEhämmare; *tar här fram variansen för varje proc means data=varo_uacei noprint; var var_uac; *summerar varianserna för att få Var[Ojt]; output out=varo_uacei sum=varo_uac; data varo_uacei; set varo_uacei; std_o_uac_org=sqrt(varo_uac); *tar fram std; data Trudejmfvouac; merge varo_uacei(keep=sjukhus varo_uac) std_o(keep=sjukhus std_o_uac); *slår ihop bootstd med beräknad; /******************************************/ /******** tar fram std för Ejt ************/ /******************************************/ proc means data=trudestr noprint; var sphat_asa sphat_ibe sphat_uac;

45 output out=std_e std=std_asa std_ibe std_uac; *tar fram std för E=sphat inom varje sjukhus; /******************************************/ /********* tar fram kovariansen ***********/ /******************************************/ data p; set TrudeSTR; *plockar ut sjukhus; if sjukhus= or sjukhus= or sjukhus= or sjukhus= or sjukhus= or sjukhus= or sjukhus= or sjukhus= or sjukhus= or sjukhus= or sjukhus= or sjukhus= or sjukhus= or sjukhus= or sjukhus= or sjukhus= or sjukhus= or sjukhus= or sjukhus= or sjukhus=; proc corr cov data=p outp=e; var suacei sphat_uac; data W; set E(drop=e); if _type_='cov' and _name_='e'; rename o=cov; *tar fram kovariansen mellan; *O & E inom sjukhushär för; *beh uacei=acehämmare; *fix och trix för att enbart; *behålla kovariansen; data Trudecov_uac; set W(keep=sjukhus cov);