Psykisk (O)hälsa Stockholm 28 januari, 2015 Hasch Marijuana Hasch-olja. Cannabis-forskning. Cannabis - delta-9-tetracannabinol (Δ9-THC)

Transkript

1 Psykisk (O)hälsa Miljardären, valutaspekulanten och filantropen George Soros har länge finansierat lobbyister för legalisering av marijuana. Hälsoexperten Nora Volkow (NIDA) varnar för hälsoproblem Cannabis sänker IQ Vilka slutsatser kan vi dra av den senaste cannabisforskningen? Cannabis - delta-9-tetracannabinol (Δ9-THC) Psykisk (O)hälsa Hasch Marijuana Hasch-olja Cannabis förekommer i olika beredningar och är även känt som marijuana, eller ganja i växtform och som hasch i kådform. I dessa former finns den aktiva huvudkomponenten delta-9-tetracannabinol (Δ9-THC) i varierande koncentrationer. Cannabis-forskning Före 1990-talet mitt visste vi väldigt lite om hur cannabis påverkar hjärnan både kemiskt och strukturellt (forskningsdata baserade på marijuana med låga THC-halter). Först in på 2000-talet började vi få tillräckliga verktyg att ta reda på detta. 1

2 Vad säger den samlade forskningen idag? THC halten i Marijuana ökar Vad har forskning under de senaste 20 åren visat när det gäller negativa effekter av cannabis? Wayne Hall Addiction Oct 7. SLUTSATS: Den epidemiologiska litteraturen under de senaste 20 åren visar att cannabisanvändning ökar risken för olyckor och kan orsaka beroende av både cannabis och andra droger, och att det finns tydliga kopplingar mellan frekvent cannabisanvändning och försämrad kognition samt mental ohälsa i vuxen ålder. Påverkan Ø Eufori Ø Störd motorik Ø Störd kognition Ø Psykoser Ø Beroende Source: MA ElSohly, NIDA Marijuana Project, POTENCY MONITORING PROGRAM QUARTERLY REPORT NUMBER 119 REPORTING PERIOD: 09/16/ /15/2012 Marijuana krymper hjärnan I områden associerade med kognition minskade antalet nervceller och påverkades i områden för motorik och koordination. Dessutom upptäckte man att nittio procent av de personer med schizofreni i studien som rökt marijuana, började röka cannabis innan den mentala sjukdomen drabbat dem. Detta tyder på att drogen kan vara en av orsakerna som utlöste sjukdomen. Upptäckten av cannabis receptorer i hjärnan har lett fram till ny kunskap Cannabis (THC) aktiverar CB1 receptorer i hjärnregioner associerade med kognitiva funktioner, koordination och motorik, mental health (psychosis) så väl som områden kopplade till beroende, omdöme och beslutsfattande Främre hjärnbarken Hippocampus Amygdala Lillhjärnan M Ellgren 2

3 Försämrad koordination Främre hjärnbarken - frontalloben Utvecklingen av främre hjärnbarken från tonåren till årsåldern utgör skillnaden i mognad mellan barn och vuxna Rose Marie "Rosemary" Kennedy (September 13, 1918 January 7, 2005) Främre hjärnbarken Flera inblandade i två nyzeeländska flygolyckor, 2010 och i januari i år, hade spår av cannabis i blodet. Utredarna kan inte säga att intag av hasch eller marijuana orsakade olyckorna, men uttrycker stor oro. (TT) Marijuana use was a contributing cause to a fatal plane crash in the Northwest Territories 18 months ago, says the Transportation Safety Board. Aktivering av CB1 receptorer i gliaceller (mikroglia) ligger bakom en försämrad funktion i cerebellum (lillhjärnan) som fås vid upprepat intag av cannabis. Laura Cutando et al J Clin Invest 123: Ungdomar kombinerar cannabis med alkohol (CAN, 2014) Cannabis & schizofreni 308 J. Ceccarini et al. / NeuroImage 79 (2013) Svenska mönstringsstudien n mönstrande män följdes upp e=er 15, 25 och 37 år Nästan alla som använt cannabis dricker också alkohol (98 %). n Alkoholkonsumtionen är högre bland de som använt cannabis. n 3 liter bland de som inte använt cannabis n 5 liter bland de som testat cannabis n 13 liter bland de som använt cannabis 20+ ggr n Andelen som använt cannabis ökar inte bland de som inte dricker alkohol. Andreasson S. et al. 1987, Zammit et al 2002, Manrique- Garcia E. et al 2012 Personer som rökt cannabis >50 gånger vid mönstringen löpte tre gånger större risk ah utveckla schizofreni under de närmaste åren än de som inte rökt alls. Andreasson S. et al. Lancet (8574): Fig. 1. Average modified standard uptake value msuv parametric images of global CB1 receptor (CB1R) binding for controls (CON), treated (SCZ-T) and antipsychotic-free (SCZ-F) patients. The color bar indicates [18F]MK-9470 binding (msuv) index. Compared to controls, we found a widespread moderate increase in CB1 receptor binding in the whole group of SCZ patients. This may sug- the NuAc, without dopaminergic participation (Soria et al., 2005). Additionally, we found a relevant CB1 receptor alteration in the ACC of SCZ that the CB receptor is involved in the pathophysiology of SCZ and/ patients. Based on its rich interconnections with prefrontal, limbic and Increased ventral striatalorgestcb-1 binding to negative dopaminergic brain areas, the ACC region is involved in normal cogniin the neuralreceptor mechanisms underlying its symptoms is (Deanrelated et al., ; Newell et al., 2006; Zavitsanou et al., 2004). The upregulation of the CB1 receptor binding was statistically significant in the parietal and mesotemporal lobe, inferior frontal gyrus, and especially in selected mesocorticolimbic brain areas such as the NuAc, insula and ACC. The NuAc is an important key region of the mesolimbic system involved in both psychosis and substance use disorders (Chambers et al., 2001). It has been suggested that dopamine release in the NuAc caused by cannabinoids and other drugs used by patients, is a final common mechanism for the reinforcing effects of psychostimulants and other drugs (Di Chiara and Imperato, 1988). Nevertheless, it is of interest that the antipsychotic effects of the CB1 receptor inverse agonist rimonabant in animal models are due to changes in glutamatergic transmission in tion, particularly in relation to attention and motivation. Impairments of cognitive functioning in these areas have been seen in long-term cannabis users (Solowij et al., 2002) and similar cognitive impairments also resemble core negative/cognitive symptoms of SCZ. Therefore, changes in CB1 receptor in the ACC may be of relevance in SCZ, principally in relation to negative/cognitive symptoms. Our findings are in line with previous reports that in SCZ an increased CB1 receptor binding is observed, either by autoradiography, especially in the cingulate cortex and DLPFC (Dalton et al., 2011; Dean et al., 2001; Jenko et al., 2012; Newell et al., 2006; Zavitsanou et al., 2004), or in vivo where significant elevated CB1 receptor binding of [ 11C]OMAR was found in the pons of SCZ patients (Wong et al., symptoms in drug-free patients with schizophernia (Ceccarini et al., 2013) Fig. 2. Regional differences in CB1 receptor (CB1R) binding between treated (SCZ-T) and antipsychotic-free (SCZ-F) patients and controls (CON). Sup Fr = superior frontal; Inf Fr = inferior frontal; Tp = temporal cortex; Mtp = mesotemporal lobe; Pa = parietal cortex; Oc = occipital cortex; Ins = insula; CC = cingulate cortex; Pu = putamen; CN = caudate nucleus; NuAc = nucleus accumbens; Th = thalamus; Cbl = cerebellum. *p b 0.05 versus CON (post-hoc tests). Error bars represent one SD. 3

4 Stockholm den 28 januari, 2015 Cannabis vs Kognitiva funktioner (IQ) Cannabis påverkar kognition (minne & inlärning) Hjärnan krymps av marijuana: I de områden i hjärnan som svarar för minne och inlärning ser man en minskning av nervceller volymen minskar Stockholm den 28 januari, 2028 Tidigare har man visat att frekvent och långsiktig cannabisanvändning har negativa effekter på tankeförmågan, dvs IQ. Detta bekräftas och förstärks av denna studie. Frekvent användande gav störst skada Madeline H Meier et al., PNAS 2012 Psykisk (O)hälsa Den longitudinella studien i Dunedin Age Year Numbe r Percent Birth , % % % % % % % % % % % % Beror nedsättning av IQ (kognitiv förmåga) på cannabisanvändning eller av andra orsaker än cannabis? En framåtblickande studie av ungdomar (på Nya Zeeland) som följts sedan 3-4 års åldern och sedan c:a vartannat eller vart tredje år har följt upp med intervjuer upp till 38 års åldern. De testades med avseende på IQ i 13-års åldern ( ) och sedan när de fyllt 38 år ( ). Från 18-årsåldern diagnostiserades de för cannabisberoende. Madeline H Meier et al., PNAS 2012 I denna studie har man lyckats sortera bort sådana faktorer (sjuklig sårbarhet, tobak, alkohol, narkotika) 4

5 Stockholm den 28 januari, 2015 Sänkt IQ (8 enheter) hos den som rökt marijuana frekvent under tonåren och fått beroendediagnos redan vid 18 års ålder. - Beror ej på predisposition (att skadan fanns innan) - Beror ej på användning av andra droger - Beror ej på olika sociala situationer - Beror ej på olika utbildningslängd - Kvarstår månader, år efter avslutad användnig Är det särskilda områden i tankeförmågan som störs? Studien pekar på att det är en helhet av IQ som störs, inkluderande arbetsminnet (att i nuet lagra och bearbeta information) hastighet för genomförande av tankeprocesser, varseblivning resonemang verbal fattningsförmåga Psykisk (O)hälsa Ungdomar är mest utsatta De flesta debuterar i unga år Är det särskilt riskfullt att börja i unga år? Studien bekräftar att frekvent användning i unga år (tonåren) ger större risk för framtida IQ-försämring - Större IQ-sänkning hos de som börjar före 18 år - Större IQ-sänkning hos de som före 18 år var beroende % hos vilka ett beroende Debuterar vid en given ålder (enligt DSM-IV) Ålder [NIDA] 5

6 Does Cannabis-Associated Neuropsychological Impairment Translate 2 Diagnoses into Functional Problems in Daily Life? Informant reports of study members neuropsychological functioning were also obtained at age 38 y. Study members nominated people who knew them well. These informants were mailed questionnaires and asked to complete a checklist, including whether the study members had problems with their attention and memory over the past year. Table 5 shows mean informant-reported cognitive problems, adjusted for childhood IQ, as a function of persistent cannabis dependence. Informants reported observing significantly more attention and memory problems among those with more persistent cannabis dependence. 1 Diagnosis Used, Never Diagnosed Never Used, Never Diagnosed Full Birth Cohort (n=874) Excluding Those with Persistent Hard-Drug Dependence (n=7) Excluding Past-24-Hour Cannabis Users (n=38) Excluding Those with Persistent Alcohol Dependence (n=53) Excluding Past-Week Cannabis Users (n=89) Excluding Those with Schizophrenia (n=28) Excluding Those with Persistent Tobacco Dependence (n=126) Fig. 1. Ruling out alternative explanations. Shown is change in full-scale IQ (in SD units) from childhood to adulthood as a function of the number of study waves between ages 18 y and 38 y for which a study member met criteria for cannabis dependence. Change scores are presented for the full birth cohort and the cohort excluding (i) past 24-h cannabis users, (ii) past-week cannabis users, (iii) those with persistent tobacco dependence, (iv) those with persistent harddrug dependence, (v) those with persistent alcohol dependence, and (vi) those with lifetime schizophrenia. Persistent tobacco, hard-drug, and alcohol dependence were each defined as dependence at three or more study waves. IQ decline could not be explained by other factors. Error bars = SEs. Är det inte kortare erfarenhet av studier och utbildning som gör skillnaden i IQ? sizes, representing within-person IQ change as a function of persistent cannabis dependence, remained virtually the same and remained statistically significant (see Table S2 for IQ subtests). Furthermore, a multivariate regression of the effect of persistent cannabis dependence on full-scale IQ decline, controlling for past 24-h cannabis use, persistent substance dependence (the number of study waves for which study members diagnosed with Are Adolescent Cannabis Users Particularly Vulnerable? Adolescentonset users, who diagnosed with cannabis dependence before age 18 y, tended to become more persistent users, but Fig. 2 shows that, after equating adolescent- and adult-onset cannabis users on total number of cannabis-dependence diagnoses, adolescentonset users showed greater IQ decline than adult-onset cannabis users. In fact, adult-onset cannabis users did not appear to experience IQ decline as a function of persistent cannabis use. Because it might be difficult to develop cannabis dependence before age 18 y, we also defined adolescent-onset cannabis use in terms of weekly use before age 18 y [the correspondence between cannabis dependence before age 18 y and weekly use before age 18 y was not perfect (κ = 0.64)]. Results of this analysis (Fig. S1) were similar. persistent users. This effect was concentrated among adolescentonset cannabis users, a finding consistent with results of several studies showing executive functioning or verbal IQ deficits among adolescent-onset but not adult-onset chronic cannabis users (8, 10, 14, 15), as well as studies showing impairment of learning, memory, and executive functions in samples of adolescent cannabis users (11 13, 32). The present study advances knowledge in five ways. First, by investigating the association between persistent cannabis use and neuropsychological functioning prospectively, we ruled out premorbid neuropsychological deficit as an explanation of the link between persistent cannabis use and neuropsychological impairment occurring after persistent use. Second, we showed that the impairment was global and detectable across five domains of neuropsychological functioning. Third, we showed that cannabisassociated neuropsychological decline did not occur solely because cannabis users completed fewer years of education. Fourth, we showed that impairment was apparent to third-party informants and that persistent cannabis use interfered with everyday cognitive functioning. Fifth, we showed that, among adolescentonset former persistent cannabis users, impairment was still evident after cessation of use for 1 y or more. Collectively, these findings are consistent with speculation that cannabis use in adolescence, when the brain is undergoing critical development, may have neurotoxic effects. The study s results must be interpreted in the context of its limitations. First, although we were able to rule out a set of plausible alternative explanations for the association between persistent cannabis use and neuropsychological functioning, such as premorbid neuropsychological deficit and hard-drug and alcohol dependence among persistent cannabis users, our data cannot definitively attest to whether this association is causal. For example, there may be some unknown third variable that could account for the findings. The data also cannot reveal the mechanism underlying the association between persistent cannabis dependence and neuropsychological decline. One hypothesis is that cannabis use in adolescence causes brain changes that result in neuropsychological impairment. Several lines of evidence support this possibility (24 31, 33, 34). First, puberty is a period of critical brain development, characterized by neuronal maturation and rearrangement processes (e.g., myelination, synaptic pruning, dendritic plasticity) and the maturation of neurotransmitter systems (e.g., the endogenous cannabinoid system), making the pubertal brain vulnerable to toxic insult (33). Second, cannabis administration in animals is associated with structural and functional brain differences, particularly in hippocampal regions, with structural differences dependent on age and duration of exposure to cannabinoids (33). Third, studies of human adolescents have shown structural and functional brain differences associated with cannabis use (26, 29, 35). Alternatively, persistent cannabis users may experience greater neuropsychological decline relative to nonusers because they receive less education. Our results suggest that cannabis-associ- tobacco, hard-drug, or alcohol dependence), and schizophrenia remained statistically significant (t = 2.20, P = ). Is Impairment Apparent Even After Controlling for Years of Education? Studien visar att försämringen är oberoende av utbildningslängden The linear effect of persistent cannabis dependence on change in full-scale IQ was significant before controlling for years of education (t = 4.45, P < ; Table 2, top row) and remained Table 4. IQ decline after holding education constant What Is the Effect of Cessation of Cannabis Use? Given that adolescent-onset cannabis users exhibited marked IQ decline and given speculation that this could represent a toxic effect of cannabis on the developing brain, we examined the cessation effect separately within adolescent-onset and adult-onset cannabis users. Fig. 3 shows that, among adolescent-onset persistent cannabis users, within-person IQ decline was apparent regardless of whether cannabis was used infrequently (median use = 14 d) or frequently (median use = 365 d) in the year before testing. In contrast, within-person IQ decline was not apparent among adult-onset persistent cannabis users who used cannabis infrequently (median use = 6 d) or frequently (median use = 365 d) in the year before testing. Thus, cessation of cannabis use did not fully restore neuropsychological functioning among adolescentonset former persistent cannabis users. Personer som känner de utfrågade och hade haft med studieobjekten att göra under en längre tid (t ex lärare) och har ingått i studien och även de har oberoende noterat en försämrad kognitiv förmåga hos de frekventa användarna Discussion Persistent cannabis use over 20 y was associated with neurosom decline, ingick i studien psychological and greater decline was evident for more Table 5. Sample Never used, never diagnosed Used, never diagnosed 1 diagnosis 2 diagnoses 3+ diagnoses Linear trend t test* P Full sample High-school education or less 0.05 (n = 242) 0.03 (n = 59) 0.07 (n = 479) 0.14 (n = 130) 0.11 (n = 80) 0.16 (n = 43) 0.17 (n = 35) 0.25 (n = 20) 0.38 (n = 38) 0.48 (n = 26) < Mean change in full-scale IQ from childhood to adulthood is presented in SD units as a function of the number of study waves between ages 18 y and 38 y for which a study member met criteria for cannabis dependence. These change scores can be interpreted as effect sizes, with values of 0.20, 0.50, and 0.80 reflecting small, medium, and large effects, respectively. Change scores are presented for the full sample and for the sample of study members with a highschool education or less. Persistent cannabis dependence was associated with IQ decline in the full sample and the sample of study members with a highschool education or less. *To test for a dose response effect, we conducted an ordinary least-squares regression, estimating the linear trend controlling for sex. 4 of 8 Meier et al. Informant-reported attention problems Informant-reported memory problems Man såg ingen större skillnad mellan de som hade slutat 24 tim., en vecka, månader eller år Never used, never diagnosed, n = 228 Used, never diagnosed, n = diagnosis, n = 71 2 diagnoses, n = diagnoses, n = 35 Linear trend t test* P < < Shown are informant reports of cognitive problems at age 38 y as a function of the number of study waves between ages 18 y and 38 y for which study members met criteria for cannabis dependence. Scores are standardized means adjusted for baseline (childhood) full-scale IQ assessed before the onset of cannabis use. These means can be interpreted as effect sizes, with values of 0.20, 0.50, and 0.80 reflecting small, medium, and large effects, respectively. Cognitive problems among persistent cannabis users were apparent to the naked-eye. *To test for a dose response effect, we conducted an ordinary least-squares regression, estimating the linear trend controlling for childhood full-scale IQ and sex. Higher score indicates worse everday problems. PNAS Early Edition 5 of 8 Meier et al. Vad händer om man slutar med att använda cannabis? Cognitive problems outside the laboratory Age 38 y informant reports PNAS PLUS significant after controlling for years of education (t = 3.41, P = ). Moreover, although fewer persistent cannabis users pursued education after high school (χ2 = 63.94, P < ), among the subset with a high-school education or less, persistent cannabis users experienced greater IQ decline (Table 4). PSYCHOLOGICAL AND COGNITIVE SCIENCES 3+ Diagnoses Sammanfattningsvis drar forskarna slutsatsen att deras fynd förstärker hypotesen att användning av cannabis under ungdomsåren, när hjärnan inte är färdigutvecklad, kan ge upphov till neurotoxiska effekter. I sin slutkommentar ger de tyngd åt betydelsen av att ge tydlig information om dessa skadeverkningar inte minst när det gäller drogens effekter på neuropsykologiska funktioner som IQ. 6

7 Man märker det inte själv Slutsatserna av Dunedin studien Vilka slutsatser kan man dra? McClure EA, Lydiard JB, Goddard SD, Gray KM. Objective and subjective memory ratings in cannabis-dependent adolescents. Am J Addict Nov 6. Endast 10% uppger att de har allvarliga minnesförluster De som uppgav allvarliga minnesproblem skiljde sig inte i minnestester från de som uppgav inga problem Den THC-halt som fanns i den cannabis som tonåringar rökte på ger upphov till sänkt IQ " Ett antal andra faktorer, som man ofta skyller på (andra droger, predisposition, etc) kunde sorteras bort" Legalisering skulle ta inte bort drogens skade-effekter" Legalisering med åldersgräns (t ex 18 år) skull skapa en ny mycket sårbar målgrupp för den illegala handeln" Legalisering (med ökad tillgänglighet för de yngre) skulle kunna passivisera en hel generation och kapa toppförmågorna" Minnesfunktionen påverkades av cannabis beroende på både dos och tidslängden för användning Vilka är U-FOLD? Hur ser framtiden ut.? 7

8 Miljardären, valutaspekulanten och filantropen George Soros har länge finansierat lobbyister för legalisering av marijuana. Hälsoexperten Nora Volkow (NIDA) varnar för hälsoproblem If Marijuana Were Legal I Would Be More Likely to Use It. (Percent of High School Students Reporting They Agree Strongly or Somewhat, 2012) Agree Somewhat Agree Strongly 100% Percent Agree (Strongly or Somewhat) 78% 80% 65% 60% 20% 0% 67% 38% 40% 4% 16% 12% Never Used Marijuana (n=2,109) 27% 11% Lifetime Marijuana User (n=1,769) Heavy Marijuana User* (20+ per month) (n=270) CESAR FAX Medicinsk marijuana i USA Medicinsk marijuana (Minnesota,. USA) Hur ser det ut för de som får medicinsk marijuana? Individer kan söka medical card (M-card) för att få marijuana förskrivning Oftare intagna till akutmottagningar " De flesta anger att de sökt licens för smärt besvär" Missbruk av andra droger vanligare hos M-card (c:a hälften av patienter med M-card missbrukar andra droger)" Behov och förskrivning av psykofarmaka större hos M-card" " Marijuana förskrivning i Los Angeles: De flesta hade börjat med marijuana i tonåren Nästan hälften hade riskbruk av alkohol Yngre (< 30) rökte tobak mer frekvent Två tredjedelar rapporterad stressymptom under senaste år 8

9 En utmaning för trafiksäkerheten: Marijuana involvement in drivers who died within 1 hour of a crash Patienter med MS som röker cannabis uppvisar en mer påtaglig minnesförsämring än de MS-patienter som inte röker Colorado Non-medical marijuana states Patients with MS who smoke cannabis are more cognitively impaired than nonusers Pavisian B, MacIntosh BJ, Szilagyi G, Staines RW, O'Connor P, Feinstein A:. Neurology May 27;82(21): Stockholm den 28 januari, 2015 Läkemedel mot cannabisskador på gång Hormonet Pregnelolon fungerade som hjärnans eget försvar mot THC (tetrahydrokannabinol) den substans som ger cannabis sin drogeffekt. Salomonsen-Sautel S, Min SJ(2), Sakai JT, Thurstone C, Hopfer C. Trends in fatal motor vehicle crashes before and after marijuana commercialization in Colorado. Drug Alcohol Depend Apr 23. Stockholm den 28 januari, 2015 Läkemedel mot cannabisskador på gång Pregnenolone Can Protect the Brain from Cannabis Intoxication. Forskarna såg dessutom att de möss och råttor som fick extra tillsatt Pregnelolon i kroppen återfick sitt försämrade minne och blev mindre sugna på att få mer droger efter cannabisanvändning. 9

10 Stockholm den 28 januari, 2015 Läkemedel mot cannabisskador på gång Pregnenolone Can Protect the Brain from Cannabis Intoxication. 10