Hypotyreos typ 2 finns det? Rolf Jansson Medicinkliniken Västerås

Transkript

1 Hypotyreos typ 2 finns det? Rolf Jansson Medicinkliniken Västerås

2 Hypotyreos (nedsatt sköldkörtelfunktion) - en klassisk sjukdom Diagnostik (Gull 1874, Ord 1888) Terapi (Murray 1891) Strumavarianten (Hashimoto 1912) Tyroxin (T4) (Kendall 1914) Trijodtyronin (T3) (Pitt-Rivers & Gross 1952) Autoantikroppar (Roitt & Doniach 1956) Modell för autoimmun sjukdom

3 Remarkabla kliniska effekter med tyreoideahormon 1893

4 Idag vanligen en subtil klinisk diagnos

5 och oftast en laboratoriediagnos

6 Hormonanalyser ett viktigt diagnostiskt hjälpmedel Infördes i rutinbruk i början av 70-talet Dessförinnan bestämning av jodhalten i blodet och mätning av basalmetabolismen Total-T4 och Total-T3 (fritt + proteinbundet hormon) Fritt T4 och Fritt T3 sedan mitten av 80-talet TSH en mycket känslig intern sensor för över- och underfunktion Förenklad och säkrare diagnostik men ibland besvärande gränsvärdestolkningar

7 Klassisk hypotyreos orsakas av autoimmun tyreoidit Tyreoperoxidas/ mikrosomala antikroppar ( TPO-Ak )

8 Autoimmun tyreoidit ( Hashimoto ) Sjukdomen bekräftas med blodprov (TPOAk >95%) eller finnålspunktion (lymfocyter) TPOAk vanligt hos kvinnor (>5% i yngre ålder, % efter menopaus) Många TPOAk-positiva är inte kliniskt sjuka och kommer inte heller att bli det under sitt liv Hypotyreos bara toppen av ett isberg

9 Tyreoideasjukdom vanligt Prevalens av hypotyreos 0,1-2% i befolkningen

10 Diagnostiken av hypotyreos är vanligen lätt men inte alltid? 4,0 Primär hypotyreos Subklinisk hypotyreos TSH, mu/l 0,4 Sekundär hypotyreos 8 16 FT4, pmol/l

11 Subklinisk hypotyreos Lätt TSH-stegring i kombination med T4 (och T3) inom referensområdet Vanligt i den kvinnliga populationen, 4-10% med stigande förekomst fr.a. efter klimakteriet Underliggande autoimmun tyreoidit (en del av isberget ) med positiva TPOAk Ibland vaga ospecifika symptom med tveksamt samband till tyreoideafunktionen Patient och läkare lockas ofta att hitta förklaringen till patientens besvär i de avvikande tyreoideafunktionsvärdena

12 Subklinisk hypotyreos - åtgärder Oklart om hormonbehandling påverkar ev. ogynnsamma parametrar (fr.a. blodfetter) utan att skapa oönskade överbehandlingseffekter (förmaksflimmer, osteoporos) Subklinisk hypotyreos hos personer i åldern 65+ är ingen riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom eller död under en uppföljningstid på 12,5 år Avstå från behandling om TSH <8-10 Om TPOAk föreligger är livslång uppföljning motiverad, årlig risk 5-10%

13 Screening för hypotyreos? Generell screening ej kostnadseffektiv (främst p.g.a. upptäckt av subklinisk hypotyreos) Riktad screening Annan autoimmun sjukdom (ex. diabetes typ 1, RA) Tidigare operation eller radiojodbehandling för giftstruma Tidigare strålning mot halsen Ärftlighet Vissa läkemedel (jod, amiodarone, litium, interferon) Särskild observans i anslutning till graviditet och i geriatrisk vård

14 Glöm inte sköldkörteln!!

15 Många symtom vid hypotyreos Frusenhet Torr hud Klåda Gulblek hud Hudsvullnader Sköra naglar Håravfall Muskelstelhet Kramper Ledvärk Domningar och pirr i fingrar och tår Trötthet Ökat sömnbehov Allmän tröghet Minnessvårigheter Initiativlöshet Depression Yrsel Nedsatt hörsel Heshet Snarkningar Mensrubbning Mjölkbildning Nedsatt sexuell lust Impotens Förstoppning Aptitlöshet Illamående Buksvullnad Viktökning

16 Varför blir man sjuk av sköldkörtelhormonbrist? Sköldkörtelhormon nödvändigt för metabolismen i alla celler och organsystem i vår kropp ämnesomsättningshormon Måste finnas konstant tillgängligt, därför finns stora T4-förråd i sköldkörteln (tyreoglobulin) bundet till äggviteämnen i blodet Om T4 sjunker under en viss nivå (bevakas av hypofysen!) kan inte tillräckligt med T3 bildas intracellulärt vilket leder till klassisk hypotyreos

17 Cirkulerande tyreoideahormoner 90 μg T4 och 30 μg T3 bildas per dygn S-T4 uteslutande från tyreoidea S-T3 endast till en liten del från tyreoidea, i stället enzymatisk dejodinering av T4 till T3 i lever och njure S-T4 femtio gånger högre nivå än S-T3 Merparten av cirkulerande tyreoideahormoner bundna till TBG, transtyretin (prealbumin) och albumin, endast 0,03% av T4 och 0,3% av T3 fritt S-T4 utgör en pool av prohormon

18 Intracellulär reglering av tyreoideahormoneffekter Snabb reglering sker via den extratyreoidala konversionen av T4 till antingen T3 (aktivt) eller rt3 (inaktivt) Varierar mellan olika vävnader och påverkas av exempelvis nutrition, hormoner och sjukdom Vid non-thyroidal illness konverteras T4 till rt3 i stället för T3 (skyddsmekanism?). Lokal reglering av T3 produktion kan vara av särskild betydelse för att motverka hormonbrist i olika vävnader vid hypotyreos

19 T3-fysiologi Ca 80% av T3 bildas extratyreoidalt genom dejodinering av T4 via enzymet T4-5 -dejodinas Den extratyreoidala T3 poolen utgör 50 mikrogram och finns fr.a. intracellulärt (90%) T3 kan lätt passera cellmembran (aktivt och passivt) T3 omsätts mycket snabbare än T4 ca 75% av poolen per dygn

20 Intranukleär reglering av tyreoideahormoneffekter Genomeffekter i cellkärnan via tyreoideahormonreceptorer som T3 binder sig till Receptorerna är av två typer, TR-alfa och TR-beta, med flera varianter och olika vävnadsdistribution TR-alfa finns i hjärnan TR-beta finns i lever, muskler, njure och hypofys

21 Alternativa synvinklar på begreppet hypotyreos

22 Vid stress och sjukdom konverteras T4 till den inaktiva formen rt3 i stället för den aktiva formen T3 Det orsakar en sänkning av kroppstemperaturen och ett antal ospecifika symptom Behandlas med WT3 (Wilson s T3) som är en speciell T3-beredning med hög koncentration Dessutom tillhandahåller dr Wilson speciella ört- och kosttillskott (WTSmed supplements) Inga vetenskapliga belägg finns för detta syndrom (American Thyroid Association, The Endocrine Society)

23 Hypotyreos typ 2 Otillräcklig sköldkörtelhormoneffekt på cellulär nivå (perifert motstånd, resistens ) Normala serumnivåer av T3, T4 och TSH ( subkemisk hypotyreos ) Ingen koppling till autoimmun tyreoidit och klassisk hypotyreos Ärftliga faktorer Symptomen skiljer sig från klassisk hypotyreos med ett flertal symptom från hjärna och nervsystem

24 Vem lider av hypotyreos typ 2 Patienter med sköldkörtelhormonbehandling som inte upplever tillfrisknande (? andel av de 2% av kvinnor som har hypotyreos) Patienter med diffus symptomatologi (kroniskt trötthetssyndrom, fibromyalgi, utbrändhet/utmattningsreaktion, depression m.fl.) trött, nedstämd och frusen med en allmän sjukdomskänsla men frisk som en nötkärna enligt blodprover (

25 Begreppet tyreoideahormonresistens finns men inte som hypotyreos typ 2 Olika påvisade mutationer i TR-beta receptorer Ofta dominant ärftligt Supernormala nivåer av T4 och T3 men normalt TSH (hypofysen styr till en högre set-point) Kliniskt ofta inga symptom Ibland lätta överfunktionssymtom (fr.a. hjärtklappning) Paradoxalt nog leder denna resistens ibland till symptom som är tvärtom mot de förväntade!

26 Tolkning av tyreoidafunktionsprover TSH, mu/l 4,0 0,4 Primär hypotyreos Eutyreoid Tyroxinterapi (tablettintag före provtagning?) Tyreoideahormonresistens TSH-om i hypofys Propranolol, amiodaron Tyreotoxikos (Familjär dysalbuminemisk hypertyroxinemi m.m.) 8 FT4, pmol/l 16 Labmetodinterferens (T4-Ak, heterofila Ak) 26 Rolf Jansson

27 Vad är hypotyreos typ ? En inte ointressant hypotes för vetenskapsmannen Lockelse till alternativmedicinska förklaringsmodeller Skapar förhoppning hos besvikna patienter med eller utan T4-behandling Det saknas metodik som hjälper oss att värdera den cellulära effekten av sköldkörtelhormon Det saknas en bevisat effektiv och biverkningsfri behandling

28 Hypotyreosbehandling Enbart tyroxin (T4) syntetiskt (Levaxin ) Daglig engångsdos, lång halveringstid för T4 Låg initial dos, undvik snabb dosökning Sikta på TSH i normalområdet, på äldre hellre lätt underbehandling än motsatsen Ibland långsam klinisk förbättring (6-12 mån) trots labmässig normalisering Variabel individuell känslighet för dosändringar

29 Få biverkningar men risk för överbehandling med T4 Överbehandling föredras av många patienter för optimalt välbefinnande När det blev möjligt att mäta hormonnivåer visade sig många patienter som fått dosen bestämd utifrån klinisk effekt ha en alltför hög T4-dos I en dubbelblindstudie föredrog de flesta patienterna en T4-dos som var 50 μg högre än den dos som resulterade i normal TSHnivå (Clin Endocrinol 1988;28:325) Psykiskt välbefinnande var högre hos patienter med subnormalt TSH (JCEM 2006;91:3389) Men överbehandling ( subklinisk tyreotoxikos ) ökar risken för förmaksflimmer och osteoporos! Gäller särskilt hos äldre patienter.

30 T3-tillägg till hypotyreos typ 2? T3-tillförsel leder till serumfluktuationer p.g.a. snabb absorption och kort halveringstid (ca 1 dygn) T3-tillförsel kan leda till svårtolkade serumnivåer av sköldkörtelhormoner (bl.a. lågt T4) och därmed till felaktig dosering Metaanalys av 11 studier med totalt 1216 patienter fann ingen positiv klinisk effekt av att kombinera T4 med T3 (JCEM 2006;91:2592) I en studie med positiv respons på T3 hade 54% subnormal TSH koncentration tydande på lätt överbehandling

31 T3-tillägg? (forts.) Men en dansk studie visade att om 50 μg T4 ersattes med 20 μg T3 uppnåddes positiva effekter utan förändring av TSH-nivåerna (Eur J Endocrinol 2009;161:895) Förnyad analys av en negativ studie påvisade polymorfism i dejodinas 2 gen hos 16% och dessa hade en mer positiv respons på T3 än övriga patienter (JCEM 2009;94:1623) Kanske T3 har en plats i behandlingen av vissa patienter utan T3-produktion i sköldkörtel (total strumektomi)?

32 Indikation för Liothyronin (T3) enligt FASS främst vid behov av snabb effekt och omsättning av tyreoideahormon, t.ex. inför scintigrafi efter operation av tyreoideacancer, vid scintigrafi för utredning av autonom tyreoideafunktion, s.k. hämningsprov eller vid utredning av misstänkt tyreoideahormonresistens. I speciella fall kan Liothyronin också ges som tillägg till tyroxin. Det finns inga evidens i form av behandlingsstudier som med dagens krav skulle tillåta behandling!

33 Inte ofarligt med T3-behandling 2002 epidemi i Västerås av kvinnor med konstiga sköldkörtelfunktionsvärden och diverse symptom som vid giftstruma och psykiska besvär

34 Varning för T3-behandling Berodde på intag av ett bantningspreparat med innehåll av en kraftfull T3-analog, tiratricol.

35 Hur ska vi då ställa oss till patienters önskemål om T3? Begreppet hypotyreos typ 2 befinner sig än så länge på hypotesstadiet och har ingen evidensbaserad plats i vår kliniska vardag Många patienter som får tyroxinbehandling (särskilt de med subklinisk hypotyreos ) har haft symptom som inte berott på hypotyreos vilket innebär en stor sannolikhet för att de inte blir nöjda med behandlingen Om symptomen beror på annan sjukdom finns risk för allvarlig diagnosfördröjning Patienter med eller utan hypotyreos som inte känner sig hjälpta av skolmedicinen riskerar att utsättas för potentiellt riskabel alternativmedicinsk hormonbehandling

36 Vad krävs för att vi ska behandla hypotyreos typ 2? Etablerade diagnostiska metoder nödvändiga Kontrollerade behandlingsstudier måste genomföras (som vid all annan läkemedelsbehandling) för att visa effekt och risk Det räcker inte med att patienten och/eller doktorn tror på en behandling