Behandling av gikt. Bakgrund

Transkript

1 Reumatologi Utvidgade terapiråd Behandling av gikt Giktincidensen ökar. Behandlingen sköts företrädesvis utav primärvårdsläkare. Akut gikt behandlas med COX-hämmare (NSAID). Alternativ när behandling med COX-hämmare inte är lämpligt är perorala kortikosteroider eller kolkicin (licensläkemedel eller extempore beredning). Vid gikt i enstaka led kan intraartikulär kortisoninjektion ges efter att septisk artrit uteslutits. Upprepade giktattacker eller kronisk tofös gikt förebyggs i första hand med allopurinol. Målet är att sänka serumurat och det är viktigt att följa upp behandlingsresultatet. Lätt förhöjda uratnivåer utan påvisad gikt skall inte behandlas med allopurinol. Bakgrund Giktartrit uppstår då urinsyrakristaller faller ut i ledvätska och triggar immunkompetenta celler att reagera och släppa ut proinflammatoriska cytokiner såsom interleukin 1β (IL- 1β). Följden blir en eller flera inflammerade leder och inte sällan en påtaglig inflammatorisk reaktion, feber och förhöjt CRP. Detta sker snabbt, inom loppet av 1-2 dagar, för att sedan spontant lägga sig över dagar. Uratkristaller kan bildas då nivåer överstiger löslighetsgränsen i plasma, cirka 350 mmol/l. Ökade urinsyranivåer ses vid ökad tillförsel (ex vis proteinrik kost), minskad utförsel (ex vis njursvikt, alkohol, fruktosintag, läkemedel) och vid tillstånd med ökad cellomsättning (t.ex. cancer, cellgiftsbehandling). Urinsyra är slutsteget i purinmetabolismen hos människa. Flera andra däggdjur har enzymet uricas som bryter ned urinsyra till det mindre immunogena allantoin. Diagnosen giktartrit baseras på typiska kliniska symtom, vanligtvis förhöjt serumurat, förekomst av tofi, ledvätskeanalys med påvisande av uratkristaller och ibland typiska röntgenförändringar. Akutbehandling COX-hämmare (NSAID) är förstahandsval för anfallskupering om patienten bedöms tolerera sådana (1). Kliniskt finns erfarenhet av god smärtlindring, men begränsat med studier (2). Perorala glukokortikoider (t.ex. prednisolon 30 mg x 1 i fem dagar) kan också prövas som anfallskupering och utgör ett bra alternativ vid intolerans eller kontraindikation för COX-hämmare. Nyligen genomförda dubbelblinda kontrollerade prövningar talar för att perorala glukokortikoider, eventuellt med tillägg av paracetamol, är lika effektiva som COX-hämmare (3,4). Terapigrupp Reumatologi,

2 Lokal injektion med glukokortikoid i den drabbade leden fungerar erfarenhetsmässigt mycket väl, dock saknas kontrollerade prövningar. Sålunda är det vetenskapliga underlaget svagt vilket också konstateras i en ny Cochranerapport (5). Det finns dock okontrollerade studier som visatgod smärtlindring och att behandlingen tolererades väl(6). Kolkicin har under lång tid använts för behandling av gikt, men detta till trots finns det begränsat med studier (7). I och med introduktionen av COX-hämmare minskade användningen av kolkicin. Kolkicin har traditionellt givits i förhållandevis höga doser (0,5 1 mg per timme tills smärtfrihet uppnås eller gastrointestinala besvär uppkommer, maxdos 4-6 mg/dygn) (8). Kolkicin har ett relativt smalt terapeutiskt intervall. Kräkningar och diarré är mycket vanliga biverkningar som ofta begränsar behandlingen (9). I den enda publicerade studien av akut gikt var medeldosen kolkicin 6,7 mg och alla patienter drabbades då av diarré efter i medeltal 24 timmar efter tablettintag (7). På senare år har betydligt lägre doser föreslagits och använts, exempelvis max 0,5 mg x 3 under ett dygn, som ett sätt att ge mindre biverkningar med bibehållen terapeutisk effekt. Några kliniska prövningar av effekt vid denna dos finns inte publicerade i nuläget (1). Allvarligare biverkningar har också rapporterats och preparatet är kontraindicerat vid bland annat allvarliga kardiella, gastrointestinala och renala sjukdomar samt vid levereller blodsjukdom enligt ATL-information (produktinformation) från Apoteket (8). Vid lätt till uttalad njurfunktionsnedsättning rekommenderas dosreduktion, exempelvis enligt nedanstående tabell (10). Kreatininclearance Kolkicin dos (ml/min) 50 0,5 mg x ml/min 0,5 mg x ml/min 0,5 mg varannan alt var tredje dag < 10 Kontraindicerat Kolkicin interagerar med flera vanligt förekommande läkemedel och allvarliga reaktioner såsom njur- och hjärtskada har beskrivits vid samtidig administrering av bland annat ciklosporin, makrolidantibiotika och statiner. Kolkicin à 0,5 mg tillhandahålls som licensläkemedel. I andra hand kan också Kolcicin 0,25 mg förskrivas som ex tempore beredning. Båda preparaten innehåller laktos. För uppgift om tillgänglighet samt aktuell prisuppgift kontakta ett apotek. Prisexempel Colchicine Tablets BP 500 mikrog (ASTIMEX pharma), 100 st (licensläkemedel): 704,00 kr ( , Apoteket AB). Kolkicin 0,25 mg kapsel, 100 st (ex temporeberedning, APL): 489,00 kr ( , Apoteket AB). IL-1-blockad har visat god effekt vid behandling av giktartrit (11-14). Det har nyligen registrerats en IL-1(β) blockerare med indikation behovsstyrd behandling av akut giktartrit, kanakinumab (Ilaris). Effekt har visats i randomiserade studier på akuta giktattacker (14). Läkemedlet ges som subkutan injektion och nedsatt njurfunktion är ingen kontraindikation. Det bör noteras att kostnaden för läkemedlet är mycket hög.

3 Anakinra (Kineret) är en IL-1 (α och β) blockerare med indikation reumatoid artrit som har prövats med god effekt i en liten studie på akut gikt (11). Förebyggande behandling Vid recidiverande giktattacker, tofibildning eller erosiva förändringar på röntgen skall förebyggande behandling övervägas. Det finns dock en ökad risk för giktattacker då farmakologisk urinsyrasänkande terapi inleds och attackprofylax i form av t ex COXhämmare kan prövas. Patienten bör uppnå symptomfrihet (inga fler giktattacker) och urinsyranivån normaliseras. Behandling kan ske med allopurinol (rekommenderat läkemedel) och vid intolerans kan probenecid prövas. Behandlingen bör monitoreras genom att värdera klinisk effekt och kontrollera s-uratnivåer och öka dosen tills behandlingsmål är uppnått. God följsamhet från patientens sida är också viktigt. Allopurinol minskar bildningen av urinsyra. Kan förvärra en akut giktattack och man ska därför vänta tills anfallet lagt sig innan man startar behandling med allopurinol. Försiktighet vid nedsatt njurfunktion. Observera risken för interaktion vid samtidig behandling med azatioprin och/eller merkaptopurin då detta kan leda till allvarliga biverkningar pga. förhöjda serumnivåer av de senare medlen. Var god se FASS. Probenecid påskyndar utsöndringen av urinsyra och är ett andrahandsalternativ som kan bli aktuellt vid intolerans mot allopurinol. Halveringstiden för COX-hämmare (NSAID) och paracetamol förlängs. En studie på friska försökspersoner visade 50 % högre plasmakoncentrationer av naproxen vid samtidig behandling med probenecid (15). Den kliniska betydelsen av dessa interaktioner är oklar men om indikation för samtidig behandling med probenecid och paracetamol eller COX-hämmare föreligger, ska dosen av de senare reduceras (16). Febuxostat (Adenuric) är ett urinsyrasänkande läkemedel som registrerades i slutet av Det finns för närvarande inte tillgängligt på den svenska marknaden men kan på särskild begäran anskaffas av apotek. Observera att preparat innehållande febuxostat inte ingår i läkemedelsförmånen och att kostnaden är hög. För uppgift om tillgänglighet samt prisuppgift kontakta ett apotek. Prisexempel: Adenuric, tabletter 120 mg, 28 st 775,00 kr, ( , Apoteket AB). Behandling med febuxostat kan påbörjas när den akuta giktattacken avklingat helt men attackprofylax i form av t ex COX-hämmare rekommenderas i minst sex månader. Febuxostat sänkte serumurat mer än allopurinol 300 mg i två fas III-studier. Låga serumuratnivåer var här korrelerade med färre giktattacker. I fas III-studier där febuxostat jämfördes med allopurinol drabbades 3 febuxostatbehandlade patienter av kardiovaskulär död, jämfört med 0 allopurinolbehandlade patienter. Motsvarande siffror för icke dödlig hjärtinfarkt var 5 respektive 1. Dessa skillnader var inte statistiskt signifikanta men är ett observandum och har resulterat i att febuxostat inte rekommenderas till patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller kronisk hjärtsvikt. Febuxostat är också kontraindicerat till patienter som behandlas med merkaptopurin/azatioprin (17,18). Rekombinant uricas, pegloticase, föreligger som läkemedel i USA. Det är ett enzym som bryter ned urinsyra till det betydligt mindre immunogena allantoin. Behandlingsstudier

4 med pegloticase har visat god effekt på sänkning av urinsyranivåer, minskning av tofistorlek och över tid minskat antal giktattacker (19). Pegloticase är godkänt av EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, januari 2013 men finns inte ännu registrerat i Sverige. Utöver farmakologisk förebyggande behandling skall givetvis kostråd ges, påtalas att övervikt ökar risken och om möjligt bör predisponerande läkemedel utsättas (20). Exempel på kost som bedöms öka risken för gikt är alkohol, kött, skaldjur, dryck med fruktos och socker (21-23) medan C-vitamin och kaffe bedöms kunna minska risken (24, 25). En alkalisering av urinen är positivt för exkretion av urinsyra och detta kan uppnås via ökad mängd frukt och grönsaker i kosten. En strikt purinfri kost ger effekt på urinsyranivåer men torde vara svår att hålla över tid. Intag av körsbär har visat ge minskad frekvens av giktattacker (26). Referenser 1. Zhang W, Doherty M, Bardin T, Pascual E, Barskova V, Conaghan P, Gerster J, Jacobs J, Leeb B, Liote F, McCarthy G, Netter P, Nuki G, Perez- Ruiz F, Pignone A, Pimentao J, Punzi L, Roddy E, Uhlig T, Zimmermann- Gorska I 2006 EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 65(10): Sutaria S, Katbamna R, Underwood M 2006 Effectiveness of interventions for the treatment of acute and prevention of recurrent gout--a systematic review. Rheumatology (Oxford) 45(11): Janssens HJ, Janssen M, van de Lisdonk EH, van Riel PL, van Weel C 2008 Use of oral prednisolone or naproxen for the treatment of gout arthritis: a double-blind, randomised equivalence trial. Lancet 371(9627): Man CY, Cheung IT, Cameron PA, Rainer TH 2007 Comparison of oral prednisolone/paracetamol and oral indomethacin/paracetamol combination therapy in the treatment of acute goutlike arthritis: a double-blind, randomized, controlled trial. Ann Emerg Med 49(5): Mihir D Wechalekar, Ophir Vinik, Naomi Schlesinger, Rachelle Buchbinder, 30 APR 2013 Intra-articular glucocorticoids for acute gout, Published Online 6. Fernandez C, Noguera R, Gonzalez JA, Pascual E 1999 Treatment of acute attacks of gout with a small dose of intraarticular triamcinolone acetonide. J Rheumatol 26(10): Ahern MJ, Reid C, Gordon TP, McCredie M, Brooks PM, Jones M 1987 Does colchicine work? The results of the first controlled study in acute gout. Aust N Z J Med 17(3): Apoteket 2007 ATL-information Kolkicin kapsel 0,5 mg. 9. Terkeltaub RA 2008 Colchicine Update: Semin Arthritis Rheum. 10. Terkeltaub RA 2003 Clinical practice. Gout. N Engl J Med 349(17): So A. A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout. Arthritis Research & Therapy 2007, 9:R28 (doi: /ar2143)

5 12. Terkeltaub R The IL-1 inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis Ann Rheum Dis 2009: Schumacher HR Jr Placebo-controlled study of rilonacept for gout flare prophylaxis during initiation of urate-lowering therapy. Arthritis Rheum 2009:60:LB4 14. So A. Canakinumab (ACZ885) vs. triamcinoloneacetonidefor treatmentof acute flares and prevention of recurrent flares in gouty arthritis patients refractory to or contraindicated to NSAID and/or colchicines. Arthritis Rheum. 2009;60:LB4 15. Runkel R, Mroszczak E, Chaplin M, Sevelius H, Segre E 1978 Naproxenprobenecid interaction. Clin Pharmacol Ther 24(6): SINX interaktionsdatabas Läkemedelscentrum vid Stockholms läns landsting. 17. EMEA 2008 Produktresumé Adenuric (febuxostat). 18. Läkemedelsverket 2008 Monografi Adenuric (febuxostat). 19. Schlesinger N, Yasothan U, Kirkpatrick P, Pegloticase. Nature Reviews 2011 Jan; (10): Choi HK Obesity, weight change, hypertension, diuretic use, and risk of gout in men: the health professionals follow-up study. Arch Intern Med 2005;165: Choi HK Purine-rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men. N Engl J Med 2004;350: Choi HK Alcohol intake and risk of incident gout in men: a prospective study. Lancet 2004;363: Choi HK Soft drinks, fructose consumption, and the risk of gout in men: prospective cohort study. BMJ 2008;336: Choi HK Vitamin C intake and the risk of gout in men: a prospective study. Arch Intern Med 2009;169: Choi HK Coffee consumption and risk of incident gout in men: a prospective study. Arthritis Rheum 2007;56: Zhang Y, Neogi T, Chen C, Chaisson C, Hunter DJ, Choi HK, Cherry consumption and decreased risk of recurrent gout attacks, Arthritis Rheum Dec;64(12):