Epiteliala & Mesenkymala uterus tumörer Del 1

Transkript

1 Epiteliala & Mesenkymala uterus tumörer Del 1 April 2014 Anne-Marie Levin Jakobsen MD PhD

2 Histologiska typer-epiteliala WHO 2002 Endometrioid carcinom Varianter av endometrioid carcinom: Med skivepitelmetaplasi Villoglandulär Sekretorisk Cilierad Andra typer cancer Mucinös Serös Klarcellig Blanding av typ1 och typ 2 cancer Carcinosarkom/MMMT Skivepitelcancer Transitional cell carcinom Småcellig carcinom Odifferentierad carcinom

3 Mest vanliga gynekologiska cancer: 10-20/ /år i västvärlden. 5.vanligaste cancer bland kvinnor i världen Symptom: vaginal blödning Typ 1 cancer, endometrioid med varianter ;Endometrioida cancrar, utgör ca 80% av uterus adenocarcinomen Typ 2 cancer, icke-endometrioida: serösa (10%), klarcelliga (5%),skivepitelcancer och odifferentierade Typ 1: Typ 2: associerat med östrogen ökning pre & perimenopausal atypisk hyperplasi tumör: hög differentierat myometrieinvasion: varierar men ofta ytlig prognos 5 year disease free survival rate (Blaustein 6.edition enligt Kurman): 95% for grade 1 with no myometrialinvasion and no LVI. 90% for grade 2 with superficial myometrialinvasion and no LVI. 65% for grade 3 with < 50%myometrialinvasion and LVI. (5 års överlevnad : Typ 1 cancer=85-90%) ingen association med östrogen ökning post menopausal evt EIC, ingen hyperplasi tumör: låg differentierat myometrieinvasion: oftast > 50% prognos: 5 year survival rate between 30-70%

4 MIKROSKOPISKA FYND Endometrioid : Påminnar mer eller mindre om endometrium i proliferationsfas beroende av histologisk grad Mucinös ca har > 50% celler med intracytoplasmatisk slem Serös ca: papiller med avknoppning och proliferent gravt atypiskt epitel; glandulära strukturer förekommer Klarcellig ca: cellerna ordnade i tubulocystisk/papillärt/ solitt mönster med clear/hobnail celler. MMMT: 2 komponenter en epitelial (låg diff endometrioid/serös) och en mesenkymal låg diff. Komponent :homolog eller heterelog. Mixed ca: varje tumör komponent > 10% av total tumörmängd Skivepitel ca : Har enbart maligna skivepitelceller Transitional cell ca: Liknande tumör morfologi som uroepitel ca Småcellig ca : liknar småcellig lungcancer Odifferentierad ca: har ingen differentiering åt något håll

5 ENDOMETRIE CARCINOM Histologisk gradering För typ 1 cancer enligt FIGO International federation of gynecologists & obstetricians Histologisk gradering är korrelerat till andra prognostiska faktorer som ålder, stadium,myometrie invasion. Gäller för endometrioida med undertyper & mucinösa adenocarcinom = TYP 1 cancer Grad 1 <5% solida partier Grad % solida partier Grad 3 >50% solida partier Graderingen av grad 1 och 2 höjes med 1 steg vid uttalada kärnatypier i det atypiska körtelepitelet. För värdering av mängden solida partier- arkitektoniska graderingen, gäller samlat mängd inom tumörmassan. Det är vanligt med blanding av högt differentierade körtelformationer, grad 1, intill solida partier i endometrioid cancer.

6 FIGO gradering fortsatt Kärnatypi Grad 1 kärnatypi: ovala, lätt förstorade, jämnt utbredd fint kromatin Grad 3 kärnatypi: : kraftigt förstorade, pleomorfa med grovt kromatin mönster och tydliga nukleoler. Grad 2 kärnatypi: : mellan grad 1 och grad 3. Solida partier kan vara svårt att skilja från områden med skivepitel- differentiering och morulabildningar -vilka inte räknas som solida partier.(ref: Kapucuoglu 2008)

7

8

9 Histologiska typer-epiteliala WHO 2002 Endometrioid carcinom Varianter av endometrioid carcinom: Med skivepitelmetaplasi Villoglandulär Sekretorisk Cilierad Andra typer cancer Mucinös Serös Klarcellig Blanding av typ1 och typ 2 cancer Carcinosarkom/MMMT Skivepitelcancer Transitional cell carcinom Småcellig carcinom Odifferentierad carcinom

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36 klarcellsolid.jpg

37

38

39

40

41

42

43

44 ER PR p16 p53 Ki67 HNF-1β Napsin A FIGO 1 pos pos fokal&svag fokal&svag <20% neg neg FIGO 3 +/ +/ <10% diffus <20% diffus > 50% neg neg pos pos Serös neg neg pos pos/ null >70% neg neg Klarcellig neg neg 50% fläckigt enstaka pos cirka 50% pos pos pos MMMT neg neg pos i båda >50% neg neg komponenter % under p16 och p53 anger % andel av mängden us. tumörer i olika studier % under Ki 67 anger % andel pos tumörkärnor/celler P16, p53, ER och PR är kärnfärgningar. p 16 och MCEA kan vara pos i skivepitelmetaplasi och ER + PR kan vara neg Napsin A är en cytoplasma färgning Vimentin pos i FIGO1 och MMMT båda epitelial och mesenkymal komponent

45 P 53 inmärkning cut-off nivå, som uttryck för mutation, varierer enligt olika undersökningar. För att vara säker på en mutation vill vi helst se en diffus inmärkning med moderat till stark intensitet eller ingen kärninmärkning= 0 Olika inmärknings mönster: a.70% (diffus) stark inmärkning av tumör kärnor ( p 53 mutationer) b. Total frånvaro av kärninmärkning (p53 deletionsmutation) c.fokal och svag inmärkning eller enbart cytoplasma= ingen mutation d.fokal svag till stark intensitet, i < 30% av tumörceller= ingen mutation.

46 Endometrioida tumörer FIGO grad 1-2 är vanligen negativa för p16-färgning och p53 samt oftast dubbelpositiva för ER och PGR, samt positiva i vimentin Vid endometrioid FIGO grad 3 är p53-positivitet relativt vanligt och ingen bra diskriminator mot serösa och klarcelliga tumörer. Dessutom är p16 ofta positiv, dock vanligen svag och fläckvis, samt ER och PGR-receptor svagare uttryckt.

47 Serösa cancer är vanligen positiva i p53 och då i mer än 75% av cellerna. 10 % av serösa adenocarcinomen är helt negativa pga en mutation som gör att någon bindning av antikroppen ej sker. Serös cancer är ofta dubbelnegativ, för såväl ER som PGR, samt negativ för Vimentin Proliferationsmarkören Ki67/MIB1 visar ofta tecken på hög proliferation med mer än 75% inmärkta tumörceller För p16 krävs generell och stark infärgning, fläckvis färgning är ospecifik. Några få p16-positiva serösa adenocarcinom har testats med PCR för HPV och varit negativa. (Ref. Chiesa-Vottero -2007)

48 Klarcelligt adenocarcinom med klar cytoplasma och grav kärnatypi ofta med lite rynkiga kärnor, och hob-nail celler, samt ofta hyalint stroma i papillerna, motsvarar 1-6% av endometriecancer och har dålig prognos. Immunohistokemi: Klarcellig cancer har lågt uttryck för östrogen- och progesteronreceptorer jämfört med endometrioid cancer samt negativp53-uttryck. Vanligen aneuploida. p53-uttryck. Vanligen aneuploida. Differentialdiagnoser: a.sekretorisk cancer. Denna är högt differentierad med lätt-måttlig kärnatypi och höga cylinderceller, men solida områden förekommer. Aria- Stellas fenom ter sig också klarcelliga, men har låg proliferation, och ofta deciduaförekomst. b.endometrioida cancrar kan ha en uttalad komponent med glykogenrik, klar cytoplasma, ibland i områden med skivepitelmetaplasi, som kan likna klarcellscancer. Foci med skivepitel-differentiering och typiska endometrioida körtlar brukar ses.

49 Immunohistokemi vid differential diagnoser Endocervikal adenocarcinom: högt diff endometriod cancer Pos med monocea &p16, neg med vim, ER och PR. EC patienter, annan klinik, ofta haft endometrie hyperplasi, vesikulära kärnor, skummakrofager i stroma och skivepitel metaplasi. EC pos för ER, PR och vimentin neg för CEA och p16. OBS skivepitelmorula kan vara pos för MCEA. Metastaser: endometriod cancer Vanligast från bröst (lobulär ca) och colon. EC pos med CK7, vimentin,er,pr, PAX8. Neg GATA -3, CK20, mammoglobin, GFCDP-15 Bröst ca pos med mammoglobin, GFCDP-15, GATA-3, CK7, ER, PR. Neg PAX8 Colon ca pos med CK20, CDX2 neg med vimentin, CK7, PAX8

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60 DIFFERENTIALDIAGNOSER Endometrioid cancer Atypisk polypoid adenomyom Endocervikal adenocarcinom Endometrie hyperplasi,atypisk Serös cancer: låg diff endometrioid cancer; FIGO grad 3 Klarcellig cancer: sekretorisk endometrioid cancer Carcinosarkom: låg diff endometrioid cancer; FIGO grad 3 Trofoblast förändringar: låg diff endometrioid cancer; FIGO grad 3 Metastatiska tumörer t ex gastrointestinalkanalen, ovarium, bröst.

61 Endometriehyperplasi: högt diff endometriod cancer Mest användbara tecken är frånvaron av stroma p g a konfluerande/ back to back/villoglandulära eller cribriforma körtlar. 25% av patienter med atypisk hyperplasi i skrap har endometriod cancer (EC) i hysterektomi preparatet. Endocervikal adenocarcinom: högt diff endometriod cancer Pos med monocea &p16, neg med vim, ER och PR. EC patienter, annan klinik, ofta haft endometrie hyperplasi, vesikulära kärnor, skummakrofager i stroma och skivepitel metaplasi. EC pos för ER, PR och vimentin neg för CEA och p16. OBS skivepitelmorula kan vara pos för MCEA.

62 Serös cancer: papillära strukturer, grav atypi, diffus pos för p53, pos för p16, Ki 67>70%. Svårast att skilja från FIGO grad 3, som kan vara båda p53 och p16 pos samt ha en hög Ki67. Klarcellig cancer (CCC): skivepitel och sekretoriska förändringar inom EC kan se klarcelliga ut men i CCC ses höggradig cell atypi. Sammantagna morfologiska bild och IHC kan hjälpa till att differentiera. Carcinosatkom: bifasisk mönster, med tydlig sarkomatös komponent och eventuella heterologa komponenter talar för denna tumör. Metastaser: vanligast är från bröst (lobulär ca) och colon. Morfolpgi och IHC hjälper. EC pos med CK7, vimentin,er,pr, PAX8. Neg GATA -3, CK20, mammoglobin, GFCDP-15 Bröst ca pos med mammoglobin, GFCDP-15, GATA-3, CK7, ER, PR. Neg PAX8 Colon ca pos med CK20,CDX2, neg vimentin, CK7 och PAX8

63 CARCINOSARKOM/MMMT Ursprung dedifferentierat carcinom (immunohistokemi,em och genetikdata stödjer detta)eller pluripotent cell. De flesta av dessa tumörer har monoklonalt ursprung. KLINIK : Postmenopausala patienter, förstorad uterus, vaginal blödning, samma riskfaktorer som vid endometrie cancer: obesitet, ökat cirkulerande östrogen, tamoxifen, nullipara.vanligasta av Mixed Müllerian Tumors. PROGNOS : For alla stadier är 5 års överlevnad 5-35%. I upp till 2/3 är tumör i stadie III- IV (utanför uterus)vid diagnostillfället. Recidiv frekvens cirka 55%. Carcinomdelen är den del av tumören som oftast recidiverar. Större risk för metastasering om carcinom delen är serös eller klarcellig. En heterolog sarkomatös komponent kan påveka prognosen. Tumör stadie enskilda viktigaste faktor för överlevnad. BEHANDLING : Total abdominal hysterektomi med bilat SOE; lymfkörtelutrymning av alla bäcken och paraaortala körtlar. Omentektomi och buksköljvätska för cytologi.

64 MIKROSKOPISKA FYND Blanding av låg diff. Endometrioid/serös/klarcellig och malignt stroma. I endometriet intill ses i 50% av tillfällen hyperplasi med atypi/ intraepitelial carcinom/endometrioid cancer Homolog eller heterolog sarkom komponent. Den homologa komponenten t ex endometrie stroma sarkom, leiomyosarkom, malignt fibröst histiocytom eller odiff sarkom. Heterolog t ex rhabdomyosarkom, benigt och malign brosk, liposarkom. IMMUNOHISTOKEMI Cytokeratin, EMA, vimentin positivitet i den epiteliala komponent. Ibland också i den stromala komponent. Neuroendokrina markörer kan vara positiva i den epiteliala komponent Vimentin, glatt muskel cell aktin, positiva i den stromala komponent CD10, CD34 kan vara positiva i den stromala komponent. P53 positiv i båda komponenten.

65

66

67

68

69

70

71

72 DIFFERENTIALDIAGNOSER Sarkomatoid endometrioid carcinom: inga heterologa komponenter och övergång av områden med typisk körtelbildande ca i områden med spolformiga celler. Endometrioid carcinom med heterologa element: helt typisk endometrioid corpus cancer med små foci av benignt fett, brosk eller ben. Odifferentierad endometrie sarkom/adenosarkom med sarkomatös överväxt/sarkom med heterolog bild: kan vara svårt att skilja dessa från MMMT om man inte ser någon epitelial komponent. Bädda mer och använd eventuellt IHC för att utesluta carcinomatös komponent.

73 Prognostiska faktorer Histologisk typ; serös,klarcellig & MMMT sämre prognos Histologisk FIGO grad vid endometrioida FIGO stadium för alla uterus cancrar Infiltrationsdjup i myometrium Spridning till cervix,adnexa och serosa Spridning till lymfkörtlar Lymfovaskulär spridning DNA ploidi, p53

74 ENDOMETRIE CARCINOM Tumörsjukdomens utbredning, d.v.s. stadium, är den viktigaste prognostiska faktorn och starkt styrande för de behandlingsrekommendationer som ges. På biopsi material och skrap kan man bestämma morfologisk typ, FIGO grad och DNA ploidi På operations preparatet gör man FIGO gradering och stadieindelning Postoperativ lågrisk: Stadium Ia, grad 1 eller 2,ingen LVI medelhögrisk: stadium Ib/ FIGO grad 3/nondipoloidi högrisk: endometrioid med minst 2 av följande: stadium Ib/FIGO grad3/nondipoloidi

75 Rekommenderade klassifikationssystem Sveriges gynekologer och gynonkologer planerar sin behandling efter FIGOs rekommendationer gradering resp. stadieindelning. Denna stadieindelning appliceras på alla endometrie cancrar i uterus

76 FIGO stadieindelning 2009 I Tumor enbart i uterus IA: <50% av myometrium IB: 50% av myometrium II Tumor växer ned i cervix tumor infiltrerar cervikalt stroma III Tumor växer utanför uterus IIIA: Växer i serosa, och/eller adnexa IIIB: Växt ut i vagina eller metastaser till vagina, parametrium IIIC: metastasering till pelvina och/eller paraaortala lymfkörtlar IV IVA: Tumor infiltrerar blåsslemhinna och /eller tarmslemhinna IVB: Fjärn metastaser; icke vagina, pelvis, serosa eller adnexa

77 Djupväxt För optimal djupbedömning rekommenderas en transmural bit i kanten på tumören vid övergång mot icke-engagerad slemhinna för jämförelse med en transmural bit där tumören växer som djupast. Mäta tumörens invasionsdjup i % av myometriets tjocklek, Carcinom i adenomyos räknas inte som invasion. (Ref: Ali 2007, Silverberg ). Uterushörn Tumörväxt i uterushörnen är svårbedömt och dessa skall följaktligen inte användas vid bedömning av invasionsdjup. Vid invasion i myometriet ses stroma reaktion/desmoplasi med inflammation,men inte alltid.

78 Behandling Postoperativ lågrisk: Stadium Ia, grad 1 eller 2,ingen LVI Medelhögrisk: stadium Ib/ FIGO grad 3/nondipoloidi Högrisk: endometrioid med minst 2 av följande: stadium Ib/FIGO grad3/nondipoloidi Alla paienter som bedöms vara operabla opereras primärt med laparoskopisk hysterektomi således: Hysterektomi, SOE bilateralt, kartläggning av utbredning och vid tumör utanför uterus maximal tumörreduktion. Lymfkörtelstatus skall bedömas peroperativt. Lymfkörtelutrymning för stadieindelning bör göras endast i högriskgruppen

79

80

81

82

83

84

85

86 Endometrie carcinom KVAST DOKUMENT Finns på Svensk förening för patologi s hemsida från 2012

87 Lena Philipsson s bidrag till melodifestivalen 1988?

88 Mest vanliga gynekologiska cancer: 10-20/ /år i västvärlden. 5.vanligaste cancer bland kvinnor i världen Symptom: vaginal blödning Typ 2: ingen association med östrogen ökning post menopausal evt EIC, ingen hyperplasi tumör: låg differentierat myometrieinvasion: oftast > 50% prognos: 5 year survival rate between 30-70% mutationer: p53, LOH vid olika foci. Typ 1 cancer, endometrioid med varianter ;Endometrioida cancrar, utgör ca 80% av uterus adenocarcinomen Typ 2 cancer, icke-endometrioida: serösa (10%,klarcelliga (5%),skivepitelcancer och odifferentierade Typ 1: associerat med östrogen ökning pre & perimenopausal atypisk hyperplasi tumör: hög differentierat myometrieinvasion: varierar men ofta ytlig prognos 5 year disease free survival rate (Blaustein 6.edition enligt Kurman): 95% for grade 1 with no myometrialinvasion and no LVI. 90% for grade 2 with superficial myometrialinvasion and no LVI. 65% for grade 3 with < 50%myometrialinvasion and LVI. (5 års överlevnad : Typ 1 cancer=85-90%) mutationer: PTEN, mikrosattelit instabilitet, K-ras

89 MIKROSKOPISKA FYND Endometrioid : Påminnar mer eller mindre om endometrium i proliferationsfas beroende av histologisk grad Mucinös ca har > 50% celler med intracytoplasmatisk slem Serös ca: papiller med avknoppning och proliferent gravt atypiskt epitel; glandulära strukturer förekommer Klarcellig ca: cellerna ordnade i tubulocystisk/papillärt/ solitt mönster med clear/hobnail celler. MMMT: 2 komponenter en epitelial (låg diff endometrioid/serös) och en mesenkymal låg diff. Komponent :homolog eller heterelog. Mixed ca: varje tumör komponent > 10% av total tumörmängd Skivepitel ca : Har enbart maligna skivepitelceller Transitional cell ca: Liknande tumör morfologi som uroepitel ca Småcellig ca : liknar småcellig lungcancer Odifferentierad ca: har ingen differentiering åt något håll

90 ENDOMETRIE CARCINOM Histologisk gradering För typ 1 cancer enligt FIGO International federation of gynecologists & obstetricians Histologisk gradering är korrelerat till andra prognostiska faktorer som ålder, stadium,myometrie invasion. Gäller för endometrioida med undertyper & mucinösa adenocarcinom = TYP 1 cancer Grad 1 <5% solida partier Grad % solida partier Grad 3 >50% solida partier Graderingen av grad 1 och 2 höjes med 1 steg vid uttalada kärnatypier i det atypiska körtelepitelet. För värdering av mängden solida partier- arkitektoniska graderingen, gäller samlat mängd inom tumörmassan. Det är vanligt med blanding av högt differentierade körtelformationer, grad 1, intill solida partier i endometrioid cancer.

91 FIGO gradering fortsatt Kärnatypi Grad 1 kärnatypi: ovala, lätt förstorade, jämnt utbredd fint kromatin Grad 3 kärnatypi: : kraftigt förstorade, pleomorfa med grovt kromatin mönster och tydliga nukleoler. Grad 2 kärnatypi: : mellan grad 1 och grad 3. Solida partier kan vara svårt att skilja från områden med skivepitel- differentiering och morulabildningar -vilka inte räknas som solida partier.(ref: Kapucuoglu 2008) Endometrioida cancrar, utgör ca 80% av uterus adenocarcinomen FIGO grad 1 ca 50%, FIGO grad 2 ca 35% och FIGO grad 3 ca 15%. (ref. Rosai and Ackerman s Surgical Pathology, Ninth Edition, 2004.)

92 Endometrioida tumörer FIGO grad 1-2 är vanligen negativa för p16-färgning och p53 samt oftast dubbelpositiva för ER och PGR, samt positiva i vimentin Vid endometrioid FIGO grad 3 är p53-positivitet relativt vanligt och ingen bra diskriminator mot serösa och klarcelliga tumörer. Dessutom är p16 ofta positiv, dock vanligen svag och fläckvis, samt ER och PGR-receptor svagare uttryckt.

93 Serös cancer har dålig prognos. TYP 2, högrisk Risk för spridning finns trots frånvaro av infiltration i myometriet EIC- intraepitelial ca Differentiering mellan endometrioid och serös cancer kan vara svår. Vid uttalade cellatypier skall serös cancer övervägas. Serös ca kan uppträda med glandulärt växtsätt (Ref. Horn 2007, Clement and Young ) Serösa tumörer är vanligen positiva i p53 och då i mer än 75% av cellerna. 10 % av serösa adenocarcinomen är helt negativa pga en mutation som gör att någon bindning av antikroppen ej sker. Proliferationsmarkören Ki67/MIB1 visar ofta tecken på hög proliferation med mer än 75% inmärkta tumörceller Serös ca ofta p16 diffus pos. = generell och stark infärgning. Några få p16-positiva serösa adenocarcinom har testats med PCR för HPV och varit negativa. (Ref. Chiesa-Vottero -2007) För p16 krävs generell och stark infärgning, fläckvis färgning är ospecifik. Några få p16-positiva serösa adenocarcinom har testats med PCR för HPV och varit negativa. (Ref. Chiesa-Vottero -2007) Serösa tumörer är ofta dubbelnegativa, för såväl ER som PGR, samt negativa för Vimentin, och aneuploida.

94 Klarcelligt adenocarcinom med klar cytoplasma och grav kärnatypi ofta med lite rynkiga kärnor, och hob-nail celler, samt ofta hyalint stroma i papillerna, motsvarar 1-6% av endometriecancer och har dålig prognos. TYP 2, högrisk. Immunohistokemi: Klarcellig cancer har lågt uttryck för östrogen- och progesteronreceptorer jämfört med endometrioid cancer samt negativ p53-uttryck. Vanligen aneuploida. HNF1-β och Napsin A pos. Differentialdiagnoser: a.sekretorisk cancer. Denna är högt differentierad med lätt-måttlig kärnatypi och höga cylinderceller, men solida områden förekommer. Aria- Stellas fenom ter sig också klarcelliga, men har låg proliferation, och ofta deciduaförekomst. b.endometrioida cancrar kan ha en uttalad komponent med glykogenrik, klar cytoplasma, ibland i områden med skivepitelmetaplasi, som kan likna klarcellscancer. Foci med skivepitel-differentiering och typiska endometrioida körtlar brukar ses.

95 Immunohistokemi vid differential diagnoser Endocervikal adenocarcinom: högt diff endometriod cancer Pos med monocea &p16, neg med vim, ER och PR. EC patienter, annan klinik, ofta haft endometrie hyperplasi, vesikulära kärnor, skummakrofager i stroma och skivepitel metaplasi. EC pos för ER, PR och vimentin neg för CEA och p16. OBS skivepitelmorula kan vara pos för MCEA. Metastaser: endometriod cancer Vanligast från bröst (lobulär ca) och colon. EC pos med CK7, vimentin,er,pr, PAX8. Neg GATA -3, CK20, mammoglobin, GFCDP-15 Bröst ca pos med mammoglobin, GFCDP-15, GATA-3, CK7, ER, PR. Neg PAX8 Colon ca pos med CK20, CDX2 neg med vimentin, CK7, PAX8

96 Prognostiska faktorer Histologisk typ; serös,klarcellig & MMMT sämre prognos Histologisk FIGO grad vid endometrioida FIGO stadium för alla uterus cancrar Infiltrationsdjup i myometrium Spridning till cervix,adnexa och serosa Spridning till lymfkörtlar Lymfovaskulär spridning

97 98% sporadisk EC. Denna typ EC har 17-23% mutation i mismatch repair gener fram för allt inaktivering av MLH1, på epigenetisk bas EC vanligsta gyn cancer associerat med HNPCC= Lynch II syndrome, 40%- 70% av pat med HNPCC utvecklar EC, år yngra än vid sporadiska EC. 4% av pat diagnosticerat med EC <50år har Lynch sydrom Lynch/MLH1, MSH2, MSH6 och PMS2; MSH6 är den mismatch repair gene mest vanlig i EC. Familiär EC pat har hög frekvens av mutation i mismatch repair gener som är inaktiveade i HNPCC

98 CYTOGENETIK EEC mutationsprofil: måttlig- hög frekvens av mutationer i PTEN, ARID1A, PIK3CA, CTNNB1, med högre frekvens av mutationer i PTEN, ARID1A, PIK3CA,KRAS, PPP2R1A och TP53 i G3EEC. Liknande mutationsprofil i G1,2EEC och G3EEC men vanligare med TP53 i G3EEC. Endometrioid genotyp: PTEN och/eller ARIDA1 med och utan TP53 + MSI 40% i G1,2EEC, 62% i G3EEC SC genotyp: TP53. Inga mutationer i PTEN och ARIDA1 Carcinosarkom: Mutationer i PTEN, ARID1A, PIK3CA, PPP2R1A och TP53. To mutationsprofiler: En endometrioid mutationer i PTEN och ARIDA1 En serös, PPP2R1A och TP53 Via EMT (Epitelial mesenkymal transition)? EC transformation till CCS EMT =transient presence in myometrial invasion in conventional EC, CCS har permanent expression of EMT features(prat)

99 Epiteliala & Mesenkymala uterus tumörer Del 2 April 2014 Anne-Marie Levin Jakobsen MD PhD

100 Blandade epitelial & mesenchymala tumörer/mixed Müllerian Tumors WHO 2002 Adenofibrom Adenosarkom Carcinosarkom homolog/heterolog Carcinofibrom Adenomyom Atypisk polypoid adenomyom

101 ADENOSARKOM KLINIK: vaginal blödning, anamnes med recidiverande endometriepolyper, postmenopausala patienter (58 år), hos yngre patienter utgår dessa tumörer från cervix Utgör 8% av alla uterus sarkom PROGNOS: 80-90% överlevnad. Bättre än för LMS och MMMT. Dålig i fall den recidiverar. lokal recidiv i vagina och lilla bäckenet i 25-40% 70% av recidiv är sarkom Djup myometrie invasion och sarkomatös överväxt (=MASO) är de viktigaste prognostiska faktorer MASO även i stadium I är förknippat med djup myometrie invasion,recidiv, metastaser och dödsfall. BEHANDLING: Total abdominal hysterektomi och bilat SOE. Lymfkörtelutrymning och bäcken strålning vid stadium I och II MASO

102 MIKROSKOPISKA FYND 1. Tubulära dilaterade eller klyft liknade körtlar. Som en konsekvens av intraglandulär polypoida projektioner. Epitelet är benignt med metaplasi evt. 2. Hypercellulärt stroma som manchetter kring körtlarna 3. Detta stroma uppvisar atypi. 4. Mitotic rate >2mitoser /10HPF 5. Sarkomatös överväxt (MASO), när: 25% av tumör utgörs av sarkomdelen. MASO oftast high grade sarkom komponent 6. Heterologa mesenkymala komponenter ses i 20-30% av adenosarkom, oftast rhabdomyosarkom 3) och 4) kan variera mycket. Mycket av båda eller lite av båda! Stromat är oftast homologt endometriestroma / fibrös utssende.

103 IMMUNOHISTOKEMI Vimentin, WT1, CD10, ER och PR positiva i stroma komponent. Keratin, aktin kan vara positiva CD10, ER och PR negativa i områden med sarkomatös överväxt (MASO)

104 DIFFERENTIALDIAGNOSER Cellulär endometrie polyp, här är stromat delvist fibröst, mitoser, centrala kärl, periglandulär cuffing, saknar adenosarkomets arkitektur Müllersk adenofibrom, fibröst stroma, ej cellulärt, periglandulär cuffing Atypisk polypoid adenomyom, fibromatöst stroma i denna tumör och skivepitelmetaplasi i körtlar. Carcinosarkom, sarkom delen vanligen mer atypisk än i adenosarkom, malignt epitel; vanligast av mixed müllerian tumors Endometrie stromacell sarkom med körtlar, ingen periglandulär cuffing, och körtlarna ser inte ut som i adenosarkom Odifferentierad sarkom vs MASO, svårt att differentiera IHC ej till hjälp Embryonal rhabdomyosarkom i cervix

105

106

107 ADENOMYOM ADENOMYOS Adenomyom är en fokal avgränsbar adenomyos tumor i motsats till adenomyos Etiologi? Överlappar med LM KLINIK: samma som för LM PROGNOS : 100% överlevnad BEHANDLING:samma som för LM MIKROSKOPISKA FYND: Adenomyom en avgränsat förändring samma bild som vid adenomyos MAKRO vanligvis intramural förändring. Kan vara submukös och likna endometriepolyp

108 Atypisk polypoid adenomyom KLINIK: fertila kvinnor, vaginal blödning, polypös massa ur cervix extern os/cervix mynning, utgången från nedre del av uterus eller cervix PROGNOS: 100% överlevnad BEHANDLING: Tas bort in toto och i så fall med uppföljning, eller enkel hysterektomi. Inte ovanligt med recidiv i fall där är konservativt behandlat (45%). Viktigt att leta efter endometrie hyperplasi i den del av uterus som ikke är engagerat av förändringen om enbart skrapning är gjort som behandling. MIKROSKOPISKA FYND: ganska välavgränsad, epitelial komponent (oftast endometrioid) jämte stromal; den epiteliala komponenten uppträder som t ex komplex hyperplasi med atypi, mer sällsynt med endometrioid cancer. Stroma komponenten med bunter av glatta muskelceller blandat med myofibroblaster. Stroma komponenten uppvisar på sin höjd lätt atypi och 2-3 mitoser /10HPF.

109 Atypisk polypoid adenomyom fortsatt IMMUNOHISTOKEMI:glatt muskelcell aktin positiv i den stromala komponenten, desmin och CD34 kan vara positiv i den stromala komponenten; AE1/AE3, CAM5.2, ER och PR positiva i epitelet. DIFFERENTIALDIAGNOSER: endometrioid cancer, hög differentierad adenosarkom

110

111

112

113

114

115 KODNING (WHO & KVAST) Topografikoder T Uterus (alltid vid hysterektomipreparat) T Portio, cervix T Endometrium (vid biospsier, skrap m.m.) T Myometrium (ex. vid lokal resektion av myom, adenomyos m.m.) T Oment T Lymfkörtlar (alt.t pelvina lgl m.m.) TY 4100 Region buk TY 4220 Region navel TY 4500 Peritoneum TY 4600 Retroperitoneum Morfologikoder Cancer (alt. 5:e siffra: 1 - misstanke på, 2 - in situ, 6 - metastas av, 7 - recidiv, 8 - ca med met) (6:e siffra för differentieringsgrad, ffa för endometrioid cancer, mucinös cancer och adenocarcinom. Serös och klarcellig cancer är högrisktumörer oavsett differentieringsgrad) M Skivepitelcancer M Adenocarcinom M Endometrioidt adenocarcinom M84413 Seröst (cyst)adenoca M Mucinös cancer M Klarcellscancer M Odifferentierad cancer M Carcinosarkom M Småcellig cancer (M Blandat (mixed) adenocarcinom - alla har inte denna kod) Nyckeltal T82 hysterektomi Totalt antal. Dessutom totalt antal med tumörer (M8*) jämfört med antal (och %) med: M Adenocarcinom (endast för oklassificerbara fall) (<5 %) M Endometrioidt adenocarcinom (75-80 %) M Seröst (cyst)adenoca (5-10%) M Mucinös cancer (1-9 %) M Klarcellscancer (1-6 %) M Carcinosarkom <5 %

116 Referenser Bartosch C, Manuel Lopes J, Oliva E. Endometrial carcinomas: a review emphasizing overlapping and distinctive morphological and immunohistochemical features. Adv Anat Pathol Nov; 18(6): Review. PubMed PMID: Blaustein s Pathology of the Female Genital Tract, 6th edition Garg K, Soslow RA. Strategies for distinguishing low-grade endometrioid and serous carcinomas of endometrium. Adv Anat Pathol Jan;19(1):1-10. PubMed PMID: Lewin SN. Revised FIGO staging system for endometrial cancer. Clin Obstet Gynecol Jun; 54: McCluggage W. Glenn, Problematic areas in the reporting of endometrial carcinomas in hysterectomy specimens, Diagnostic Histopathology, 2009 Dec;15(12): Nucci M, Oliva E. Gynecological Pathology; Foundations in diagnostic Pathology. Churchill Livingstone Soslow R et al. Mullerian Adenosarcomas: An Immunophenotypic Analysis of 35 Cases. Am J Surg Pathol 2008;32: Tafe LJ, Garg K, Chew I, Tornos C, Soslow RA. Endometrial and ovarian carcinomas with undifferentiated components: clinically aggressive and frequently underrecognized neoplasms. Mod Pathol Jun;23(6): Epub 2010 Mar 19. PubMed PMID: WHO classification. Tumors of the Breast and Female Genital organs, IARC press 2002 Crum, Nucci, Lee. Diagnostic Gynecologic and Obsteric Pathology, 2. edition. USCAP 2014, Immunohistochemistry in Gyn. Pathology, Carmen Tornos, Stony Brook Hospital, NY Ester Oliva, Mass General Hospital; MA