Hereditär Hemokromatos av intresse för glesbygdsdoktorn? Hornöberget 26/ Sigvard Olsson Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg

Transkript

1 Hereditär Hemokromatos av intresse för glesbygdsdoktorn? Hornöberget 26/ Sigvard Olsson Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg

2 Storuman Gäddede Lapland Strömsund Jämtland Östersund Hornöberget Funäsdalen Hede Sundsvall

3 Mapping Genetic Disorders in Northern Sweden Elisabet Einarsdottir, Avhandling, Umeå Universitet 2005 AIP NGFB BD IGA

4 LAISÄLVEN HÄLLBACKEN BÅTJAUR Kvinna m hemokromatos Man med AIP

5 Andersson Palm L Göteborg 2000 Sveriges glesbygder 1571 Sveriges befolkning 1571

6 s befolkning 1571 Andersson Palm L rg 2000 Jämtland Härjedalen Norsk provins inv km2

7 s befolkning 1571 Andersson Palm L rg 2000 Jämtland Härjedalen Norsk provins inv km2

8 Jämtlands län Holland Yta km 2 Yta km 2 Pop Pop Östersund Per Axel Heedman Klin Kem Lab Autokemist 1970

9 Autokemisten Gav en bred biokemisk lab.profil, som Inkluderade S-järn och S-TIBC

10 Autokemisten Gav en bred biokemisk lab.profil, som Inkluderade S-järn och S-TIBC Ur kvoten S-järn x100=transferrinmättnad S-TIBC

11 Autokemisten Gav en bred biokemisk lab.profil, som Inkluderade S-järn och S-TIBC Ur kvoten S-järn x100=transferrinmättnad S-TIBC Hög transferrinmättnad >50 % kan tillsammans med högt S Ferritin signalera Hemokromatos

12 Autokemisten Gav oss hjälp med diagnos, men ibland kom den för sent BJ 72 år Med klin Östersunds lasarett 1976

13 Hur ser det ut nu?

14 Fallbeskrivning Aftonbladet 2005 Man 56 år, artist, frånskild, 3 vuxna barn För 10 år sedan debut av oförklarlig smärta i fotleder och en livsgnista som höll på att försvinna Söker husläkare som fann förhöjda levervärden. Alkohol? Konstigt, eftersom jag nästan inte drack något

15 Fall: Man 56 år, forts Tiden gick, ingenting hände, men ledvärken blev kraftigare. Den kom i sällskap med en trötthet han aldrig upplevt tidigare Tappade all livsglädje, blev improduktiv Sexlusten försvann också Efter 10 år ställs diagnosen

16

17 Diagnos: Hemokromatos Behandlingen sattes in direkt. Varje vecka tappades han på en halv liter blod. Redan efter ett par veckor upplevde jag eufori en otrolig livsglädje kom tillbaka. Efter avslutad intensivbehandling skriver Rickfors musik igen. Älskar livet. Det kostade över 30 liter blod Dan Panas, Aftonbladet

18 Hereditär Hemokromatos Den vanligaste ärftliga defekten i den vita befolkningen Orsakas av en mutation, C282Y, av HFE genen, belägen på kromosom 6 Den andra mutationen H63D, kan tillsammans med C282Y ge ett milt järnöverskott

19 Diagnos Mycket enkel (om man tänker på den) S-järn och transferrin mättnad Transferrinmättnad = S-järn x 100 > 50% S-TIBC (TIBC = Total Järnbindande kapacitet) S-Ferritin Vid förhöjda värden: tag HFE genotyp-test

20 Gentestet Innebar att leverbiopsi inte längre var nödvändigt för diagnos

21 Gentestet Innebar att leverbiopsi inte längre var nödvändigt Diagnos, behandling och familjeundersökning kunde väl skötas av intresserad glesbygdsdoktor ( Norbeth Hansson, Symposium, Riks-stämman 1999)

22 Gentestet Innebar att leverbiopsi inte längre var nödvändigt Diagnos, behandling och familjeundersökning kan nu omhändertas av intresserad glesbygdsdoktor ( Norbeth Hansson, Symposium, Riks-stämman 1999) Mera om hemokromatos kan inhämtas på ://internetmedicin.se

23 Hereditär Hemokromatos Alla med hemokromatos blir inte så sjuka som Rickfors trots att de ärvt samma anlag (C282Y/C282Y)

24 Hereditär Hemokromatos Alla med hemokromatos blir inte så sjuka som Rickfors trots att de ärvt samma anlag (C282Y/C282Y) Gendefekten har ofta låg penetrans Alkohol är ett ogynnsamt sällskap

25 Hereditär Hemokromatos Alla med hemokromatos blir inte så sjuka som Rickfors trots att de ärvt samma anlag (C282Y/C282Y) Gendefekten har ofta låg penetrans Alkohol är ett ogynnsamt sällskap, liksom Onödigt järntablettätande

26 Hereditär Hemokromatos Alla med hemokromatos blir inte så sjuka som Rickfors trots att de ärvt samma anlag (C282Y/C282Y) Gendefekten har ofta låg penetrans Alkohol är ett ogynnsamt sällskap, liksom Onödigt järntablettätande S-ferritin >1000 ug/l signalerar risk för allvarlig leverskada

27 Serum Ferritin relaterat till ålder hos 172 män med hemokromatos (C282/C282Y) i Z-län S-FERRITIN Y = -187, ,93 * X; R^2 =,132 ÅLDER

28 Serum Ferritin relaterat till ålder hos 112 kvinnor med hemokromatos (C282Y/C282Y) i Z-län S FERRITIN Y = 80, ,349 * X; R^2 =,101 ÅLDER

29 Hereditär hemokromatos Varför blev genen så vanlig?

30 Prevalens 2-5/1000 Läkartidningen 1980; 77: Är hemokromatos vanligaste ärftliga sjukdomen?

31 Prevalens 2-5/1000 Läkartidningen 1980; 77: Är hemokromatos vanligaste ärftliga sjukdomen? Hereditary hemochromatosis is the most common genetic disorder in whites. Tavill A, N Engl J Med Sept 2, 1999

32 Gav mutationen bäraren fördelar? Kvinnor med mutationen fick ett skydd mot järnbrist och orkade föda flera barn. (Motulsky 1977)

33 Varför blev genen så vanlig? Kvinnor med mutationen fick ett skydd mot järnbrist och orkade föda flera barn. (Motulsky 1977) conventional wisdom (Beutler 2005) Bättre försvar mot infektioner? Moalem S, Weinberg ED, Percy ME. Hemochromatosis and the enigma of misplaced iron: implications for infectious disease and survival. Biometals. 2004

34 Var finns järnet?

35 Andrews N: N Engl J Med ;341(26): gram Hb = 3,4 mg Fe Vuxen man med Blodvolym 5,0 l och Hb 145 g/l, har 145x5,0x3,4= 2465 mg Fe Iron stores in normal men and male blood donors. Acta Med Scand 1972;192:401

36 TIBC S iron 1 mg II 20 mg II II Ferroportin Enterocyt

37

38

39 errireductas DMT-1 Ganz T & Nemeth E 2006

40 - Hemokromatos Högt S-järn Hög Transf.mättn HEPCIDIN + Inflammations- Anemi (ACD) Lågt S-järn Låg Transf.mättn Högre S Ferritin Ganz T. Hepcidin--a regulator of intestinal iron absorption and iron recycling by macrophages. Best Pract Res Clin Haematol Jun;18(2):

41 - Hemokromatos Högt S-järn Hög Transf.mättn Järntom makrofag HEPCIDIN + Inflammations- Anemi (ACD) Lågt S-järn Låg Transf.mättn Högre S Ferritin Ganz T. Hepcidin--a regulator of intestinal iron absorption and iron recycling by macrophages. Best Pract Res Clin Haematol Jun;18(2):

42 Den järntomma makrofagen the lack of iron in macrophages might protect against intracellular infectious agents, such as Chlamydia, Coxiella, Francisella, Legionella, Mycobacterium, Salmonella, and Yersinia (Beutler 2005)

43 Den järntomma makrofagen the lack of iron in macrophages might protect against intracellular infectious agents, such as Chlamydia, Coxiella, Francisella, Legionella, Mycobacterium, Salmonella, and Yersinia (Beutler 2005) Pestbakterien, Yersinia pestis, behöver järn för sin reproduktion

44 Den järntomma makrofagen the lack of iron in macrophages might protect against intracellular infectious agents, such as Chlamydia, Coxiella, Francisella, Legionella, Mycobacterium, Salmonella, and Yersinia (Beutler 2005) Pestbakterien, Yersinia pestis, behöver järn för sin reproduktion. Den järntomma makrofagen dåligt substrat för bakteritillväxt

45 Den järntomma makrofagen vid hemokromatos Skulle därmed ge ett skydd mot infektioner, som pesten?

46 Fanns hemokromatosgenen på 1500 talet? Bland de överlevande efter pesten?

47 Hemokromatosgenen Nedärvs tillsammans med ett DNA, som gör det möjligt att följa dess rörelser. Detta DNA utgörs av HLA kombinationer, s.k. haplotyper

48 Hemokromatosgenen Nedärvs tillsammans med ett DNA, som gör det möjligt att följa dess rörelser. Detta DNA utgörs av HLA kombinationer, s.k. haplotyper Anfadern/-modern som först drabbades av HFE-mutationen hade HLA A3B7 och levde i N Europa för 2000 år sedan

49 HFE genen (Feder 1996)

50

51 Båda föräldrarna från Z-län Inflyttade Ritter B, Avhandling 1985

52 Hemokromatosgenen Fanns i varje älvdal i Jämtlands län

53 Hemokromatosgenen Fanns i varje älvdal i Jämtlands län Ofta med sitt eget DNA = HLA haplotyp

54 Hemokromatosgenen Fanns i varje älvdal i Jämtlands län Ofta med sitt eget DNA = HLA haplotyp A1B8-C+ A3B7-C+ A3B14-C+

55 Genetic Genealogy DNA testing has become the most exciting and fastest growing branch of genealogy

56 Genspårning startas 1996 i Mölndal 26 årig student på Handelshögskolan i Göteborg anmäler sig för blodgivning

57 Genspårning startas 1996 i Mölndal 26 årig student på Handelshögskolan i Göteborg anmäler sig för blodgivning Provtagning visar TS 63%, S ferritin 285 µg/l Remitteras för misstänkt hemokromatos

58 Genspårning startas 1996 i Mölndal 26 årig student på Handelshögskolan i Göteborg anmäler sig för blodgivning Provtagning visar TS 63%, S ferritin 285 µg/l Remitteras för misstänkt hemokromatos Utfrågas om härkomst

59 Kommer från Jämtland! Bredkälens by, nära Strömsund! Farbror har hemokromatos!

60 Har A1B8! 1943 C+ C C+ C A1B8-C+ C+ A30B18-C+ C C+ C-

61 Dr Norbeth Hansson, DL i Strömsund, kontaktas

62 Familjeundersökning Hans faster har järnbrist! Gentest?

63 Familjeundersökning Hans faster har järnbrist! Gentest visar att hon är homozygot, C282Y/C282Y!

64 Familjeundersökning Hans faster har järnbrist! Gentest visar att hon är homozygot, C282Y/C282Y! - -

65 Familjeundersökning forts Norbeth arbetar vidare, föreslår vikariat - - HLA A3 HLA A2 HLA A1B8

66 Familjeundersökning forts Bredkälen familjen - - HLA A3 HLA A2 HLA A1B8

67 Familj från Härjedalen I II III IV V VI VII VIII IX X A3B14 A3B7 + Ritter B och medarb. Hum Genet 1984 (uppdaterad)

68 Familjeundersökning forts Bredkälen familjen - - HLA A3 HLA A2 HLA A1B8

69 Bredkälen: Erik Eriksson A2B15 A3B A2B15 A3B A1B8 A3B A1B8-C+ A19B13H A1B A3B7-C+ A3B14-C A1B8-C+ A3B12-C A1B8 A2B A1B8 A2B A3B7-C+ A2B18-C C+ C C+ A1B8-C+ C- A1B8-C C+ C+ C- H- C+ H A1B8-C+ A1B8-C+ A1B8-C+ A1B8-C+ A1B8-C+ A3B7-C C+ H A3B7-C+ A3B7-C C+ A1B8-C+ H- A3B7-C A1B8-C+ A30B18-C C+ C C+ C A1B8-C+ A10B17-C A1B8-C+ A1B8-C+

70 Genealogiska studier Underlättas om man kan nå 1890 års folkräkning: Därefter använda minesterialregistret, finns i Jämtland på CD (> items) 2008 för hela landet? Anbytarforum Georg Hansson /gh/geha.htm

71 Varning! Det tar tid! Databas Holger 7 Sedan rita släktträd i Cyrillic 2

72 I Anna b 1550? II III IV V VI VII VIII IX X XI XII o + XIII o XIV + XV + + A1B8 n = 29

73

74 År 1750 migrerar A1B8 genen uppströms via sin bärare Seborg Olofsdotter. Familjen blir nybyggare i Frostviken, tillsammans med nybyggare från Norge och bildar stommen i en ung församling, som 1768 växt till 39 personer

75 En stor hemokromatos familj bildas. De flesta ättlingarna bär på A1B8 som importerats från Öhn resp Skjelbred, Norge Anna 1550 Peder f 1655 I Seborg II III IV V VI VII VIII IX + X XI + + A1B8-C+

76 Anna familjen innehöll inte bara A1B8 Innehöll också främmande DNA i form av HLA-A3

77 Anna familjen innehöll inte bara A1B8 Innehöll också främmande DNA i form av HLA-A3 Denna haplotyp synes ha invandrat från Fjällsjö på talet

78 Örjan b 1530 I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII + XIII + + XIV + A3-B7 n =15 A3-B27 n =8 A3-B8 n =1 A3-B35 n =3 A3-B12 n =2 A3-B37 n =1

79 OVE, f 1943 Ormsjö, Dorotea sn 20 år till Volvo 36 år hjärtarrytmi, ledbesvär 38 år ALAT 1,1 45 år ALAT 1,9, alkohol? 46 år minskad libido 49 år orkar ingenting sjukskrives 52 år S ferritin 5800 ug/l Levercirrhos

80 Hur var det med den andra A3- familjen från Härjedalen? I II III IV V VI VII VIII IX X A3B14 A3B7 +

81 I II III IV V VI VII VIII IX X Emerentia + A3B14 A3B7

82 I II III IV V 1885 A19B27 (green) Emfrid Emerentia A3B A3B VI VII VIII

83 Uppdaterad Härjedalsfamilj I Olof 1590 II III Emerentia 1660 IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII + XIV

84 Hemokromatosgenen Fanns i varje älvdal i Jämtlands län Ofta med sitt eget DNA = HLA haplotyp Fanns redan på talet Bevarad intakt över 15 generationer i tre familjer A3B14-C+ A1B8-C+ A3B7-C+

85 Hemokromatosmutationen och rötter i 1500 talet I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV + o o + A3-B14 A3-B7 A1-B8 I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV +

86 Hemokromatos - en glesbygdssjukdom Med variabel penetrans

87 Hemokromatos - en glesbygdssjukdom Med variabel penetrans Glöm inte patienten med ALAT stegring, och oklara ledbesvär

88 Hemokromatos - en glesbygdssjukdom Med variabel penetrans Glöm inte patienten med ALAT stegring, och oklara ledbesvär Diagnosen enkel: järnpaket+hfe genotyp Behandling enkel och billig, känd sedan forntiden

89 Hemokromatos - en glesbygdssjukdom Med variabel förekomst och penetrans Glöm inte patienten med ALAT stegring, och oklara ledbesvär Diagnosen enkel: järnpaket+hfe genotyp Behandling enkel och billig, känd sedan forntiden Glesbygden erbjuder inte bara jaktmarker för älg, utan också för gener

90 Medhjälpare Bernd Ritter, Karin Eriksson, Eva Bygren, Norbeth Hansson, Frants Staugård m fl Många patienter och deras släktingar Undersköterskor och sköterskor på vårdcentraler runt om i länet samt på blodcentralen i Östersund. Släktforskare som Georg Hansson, Curt Malting, Olof Stenum, Stefan Jansson Forskningsanslag från Jämtlands läns landsting

91 Frostviken The F2 population Population n 1500 Pop F Year År

92 Vad återstår? Båda föräldrarna från Z-län Inflyttade Ritter B, Avhandling 1985

93 Vad återstår?

94 A1B8-C+ A19B13H C+ H A1B8-C+ A1B8-C A1B8-C+ A1B8-C A1B8-C+ A1B8-C+

95 ? 1925 A2B15 A3B A2B15 A3B A1B8 A3B A1B8-C+ A3B12-C A1B8 A2B A1B8 A2B15

96 I Anna b 1550 II III IV V VI VII VIII IX X XI XII o + + XIII + o XIV o + XV + A1B8 n =29 A1B37 n = 7 A1B35 n =2 A1B40 n = 5 +

97 11 patienter, varav 1 kv (Piteå, Umeå) 7/11 hade ledsymtom Bjelle A, Bergqvist H, Brunk U, Hassler O, Hagg E, Lindstrom G. Hemokromatosatropati. Översikt och fallbeskrivning. 1984

98 Population 1571 Lapland Finland Norway Sweden Denmark Farmer households around the Fax ( ), Fjällsjö ( ) and upper Ljusnan ( )river valleys. Each dot represents 2 households or 10 persons

99 I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII A3B14-C+ Björkö A3B14-C+ Hönö Björlanda A3B14-C+ Hönö

100 Frostviken 1750 Peder J f 1655 Skjelbred Norge I II III IV V VI VII VIII IX + X XI + +

101

102 I Anna b 1550 II III IV V VI VII VIII IX X XI XII + XIII XIV XV A1-B40 (n=5) A19(32)-B40 (n=4) A1-B37 (n=6)