1 LÄKEMEDLETS NAMN Rimactazid Paed 60/60, 60 mg/60 mg, dispergerbar tablett/tuggtablett

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Rimactazid Paed 60/60, 60 mg/60 mg, dispergerbar tablett/tuggtablett 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje tablett innehåller 60 mg rifampicin och 60 mg isoniazid. Hjälpämne: Innehåller aspartam. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Dispergerbar tablett/tuggtablett. Tabletterna är runda, platta med fasad kant och spräckliga i tegelrött och vitt. De är försedda med skåra på en sida. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer För behandling av tuberkulos hos barn enligt WHOs riktlinjer. 4.2 Dosering och administreringssätt Rimactazid Paed 60/60 kan antingen upplösas i lite vatten (5 ml) eller tuggas. Tabletterna skall ges som engångsdos på fastande mage, minst 1 timme före måltid, för att uppnå en hög maximal serumkoncentration. Rimactazid Paed 60/60 tabletter rekommenderas i fortsättningsfasen efter den korta inledande behandlingen av tuberkulos. Under denna fas skall detta läkemedel ges intermittent 3 gånger i veckan i 4 månader. Totalt behövs följande doser: Rifampicin Isoniazid Intermittent 3 gånger per vecka 10 mg/kg (8 12 mg/kg) 10 mg/kg (8 12 mg/kg) En Rimactazid Paed 60/60 tablett innehåller rifampicin (R) och isoniazid (H) i ett sådant förhållande att administering av 10 mg/kg (R) och 10 mg/kg (H) kan uppnås genom att ge 1 tablett per 6 kg kroppsvikt, dvs 1 tablett till barn på 6 kg, 2 tabletter till barn på 12 kg, 3 tabletter till barn på 18 kg, 4 tabletter till barn på 24 kg, 5 tabletter till barn på 30 kg kroppsvikt. Till barn får inte ges mer än 6 Rimactazid Paed 60/60 tabletter per dag.

2 Dagsdosen beräknas från det rekommenderade dagsbehovet ovan och tabletterna kan delas för att bättre anpassa dosen till kroppsvikten. Antal tabletter Till barn med kroppsvikt ½ tablett från 3 kg upp till mindre än 6 kg 1 tablett från 6 kg upp till mindre än 7,5 kg 1,5 tabletter från 7,5 kg upp till mindre än 10 kg 2 tabletter från 10 kg upp till mindre än 15 kg 3 tabletter från 15 kg upp till mindre än 20 kg 4 tabletter från 20 kg upp till mindre än 25 kg 5 tabletter från 25 kg upp till mindre än 30 kg 6 tabletter från 30 kg upp till mindre än 40 kg Direkt observation av behandlingen under en kort period, dvs administrering av tuberkulosmedlen under övervakning, bör övervägas för alla patienter oavsett behandlingsregim. Intermittent behandling, återupptagen behandling efter avbrott När behandlingen tillfälligt avbryts oavsett anledning, inkluderande bristande följsamhet, skall när behandlingen återupptas de två komponenterna, rifampicin och isoniazid ges var för sig, eftersom rifampicin då skall ges i ökande dos (se 4.8. Biverkningar under Rifampicin). Önskad terapeutisk dos bör nås inom 3-4 dagar. Under denna tid skall patientens njurfunktion noga övervakas. Isoniazid skall ges i normala doser från första dagen och framåt. 4.3 Kontraindikationer Känd eller misstänkt överkänslighet mot rifamyciner eller isoniazid eller mot någon av de övriga beståndsdelarna, inkluderande tidigare läkemedelsinducerad hepatit, akut leversjukdom oavsett ursprung och perifer neurit. Rimactazid Paed 60/60 ska inte användas i patienter med kreatininclearance < 25 ml/min. 4.4 Varningar och försiktighet Varningar Vid känd acetyleringsfenotyp bör patienter med extremt snabb respektive extremt långsam acetyleringsförmåga erhålla de två komponenterna separat, för att möjliggöra dosanpassning av isoniazid. Om allvarliga akuta överkänslighetsreaktioner inträffar, som t. ex. trombocytopeni, purpura, hemolytisk anemi, dyspné och astmaliknande anfall, chock eller njursvikt (biverkningar som rifampicin kan framkalla i undantagsfall) skall Rimactazid Paed 60/60 omedelbart utsättas. Patienter som fått sådana reaktioner skall aldrig behandlas med rifampicin igen. Om andra tecken på överkänslighet uppträder, som t.ex. feber eller hudreaktioner, skall Rimactazid Paed 60/60 utsättas. För säkerhets skull skall behandling med rifampicin ej fortsätta. Om kliniska symptom eller tecken på leverskada uppträder ska prover för kontroll av leverstatus tas.

3 Fenylketonuri Rimactazid Paed 60/60 innehåller aspartam som omvandlas till fenylalanin, ekvivalent med 1,6 mg fenylalanin per tablett. Detta skall tas i beaktande hos patienter med fenylketonuri. Försiktighet Försämrad leverfunktion, undernäring, alkoholism Rifampicin och isoniazid metaboliseras i levern. Förhöjda transaminasnivåer, över den övre normala nivån, uppträder ofta. Hepatotoxicitet som kan uppträda under de första få veckorna av behandling återgår vanligen till normala nivåer spontant, utan avbrott i behandling, vanligen under den tredje behandlingsmånaden. Klinisk gulsot eller bevisad hepatit är sällsynta med rifampicin, fastän små förhöjningar av leverenzymer är vanliga. Ett kolestatiskt mönster med förhöjd alkalisk fosfatas gör gällande att rifampicin är ansvarig agens hos patienter som tar både isoniazid och rifampicin, medan en höjning av transaminaser orsakas av isoniazid, rifampicin, eller kombinationen av båda agens. Patienter med försämrad leverfunktion skall behandlas med försiktighet och under noggrann medicinisk övervakning. Leverfunktionen hos dessa patienter skall följas noga, särskilt ALAT i serum (glutaminsyrapyrodruvsyra-transaminas) och ASAT i serum (glutaminsyra-oxalättiksyra-transaminas), dels före behandlingen, dels upprepat varannan till var fjärde vecka under behandlingen. Om tecken på hepatocellulär skada ses skall detta läkemedel utsättas. Måttlig förhöjning av bilirubin- eller transaminasvärdet är inte i sig en indikation för att avbryta behandlingen. Ett sådant beslut skall först tas efter förnyat prov med beaktande av tendens i värdena och patientens kliniska tillstånd. Ett avbrytande av isoniazidbehandling rekommenderas vid klinisk gulsot eller transaminaser över 3 gånger den övre normala nivån. Att sätta ut rifampicin rekommenderas bara om leverfunktionen ej återgår till normal nivå eller om transaminaserna ökar 5 gånger den övre normala nivån. Behandlingen med isoniazid skall noggrant följas hos patienter med pågående kronisk leversjukdom. Allvarlig och ibland fatal hepatit, orsakad av isoniazid, kan inträffa och kan uppträda även efter flera månaders behandling. Hepatotoxicitet i samband med isoniazidbehandling (troligen orsakad av metaboliten diacetylhydrazin) är sällsynt hos patienter upp till 20 års ålder men mera vanligt med ökande ålder och drabbar upp till 3% av patienter över 50 års ålder. Omfattningen av svår hepatotoxicitet kan minimeras genom försiktig övervakning av leverfunktionen. Patienterna skall kontrolleras med avseende på förekomst av prodromala symptom på hepatit, som t.ex. trötthet, svaghet, diffust obehag, anorexi, illamående eller kräkning. Om dessa symptom uppträder eller om tecken på leverskada påvisas, skall behandlingen genast avbrytas. Fortsatt behandling kan ge allvarligare leverskada. Hos patienter med kronisk leversjukdom och vid kronisk alkoholism samt hos undernärda patienter måste nyttan av behandlingen med Rimactazid Paed 60/60 vägas mot de tänkbara riskerna.

4 Om behandling anses nödvändig måste dosen av de två komponenterna reduceras. Denna dosjustering är endast möjligt genom att ge rifampicin och isoniazid var för sig. Till undernärda patienter kan tillägg av vitamin B6 vara av värde eftersom isoniazid i höga doser kan leda till vitamin B6 brist. Nedsatt njurfunktion Vid svår njurinsufficiens kan utsöndringen av isoniazid fördröjas. Blod Blodstatus skall kontrolleras regelbundet vid långvarig behandling och hos patienter med leversjukdom. Om trombocytopeni eller purpura inträffar skall rifampicin utsättas för gott. Porfyri På grund av rifampicins enzym-inducerande effekt skall ytterst stor försiktighet iakttas vid behandling av patienter med porfyri. Detta beror på att aktivering av deltaaminolevulinsyrasyntetas kan medföra en akut manifestation av porfyri. Epilepsi På grund av isoniazids neurotoxiska effekt måste patienter som lider av krampsjukdomar hållas under särskild observation under behandlingen med Rimactazid Paed 60/60. Neuropati Pyridoxin kan användas för att förhindra uppkomst av perifer neurit orsakad av isoniazid och skall då ges i en dos på 10 mg dagligen från behandlingens början. Interaktioner Följande läkemedel skall undvikas i kombination med Rimactazid Paed 60/60: kalciumantagonister, azolantimykotika (förutom flukonazol), proteashämmare (förutom ritonavir), delavirdin, triazolam, midazolam, atovakvon. Warfarin: Vid samtidig behandling med warfarin och Rimactazid Paed 60/60 måste INR noggrant följas under och 2-3 veckor efter avslutad behandling med Rimactazid Paed 60/60 och warfarindosen justeras. Efter avslutad behandling med Rimactazid Paed 60/60 finns risk för svåra blödningar om warfarindosen inte justeras på ett adekvat sätt (se 4.5. Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Rifampicin är en potent inducerare av cytokrom P450-systemet och kan öka metabolismen av samtidigt administrerade läkemedel, vilket kan resultera i subterapeutiska plasmakoncentrationer och brist på effekt. Läkemedel som elimineras genom metabolism ska endast användas samtidigt som Rimactazid Paed 60/60 om plasmakoncentration eller klinisk effekt / biverkingar kan monitoreras och dosen kan ändras på ett tillfredsställande sätt (se 4.5. Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Antikonception För att utesluta en eventuell graviditet under behandling med rifampicin måste ett ickehormonellt preventivmedel användas (se 4.5. Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).

5 Alkohol Patienter skall avhålla sig från alkohol under behandlingen med Rimactazid Paed 60/60. Kontroller Blodkroppsräkning skall göras och leverfunktionstest (ALAT, ASAT) skall om möjligt tas före behandlingen och regelbundet under behandlingen. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Påverkan av andra läkemedel på Rimactazid Paed 60/60 Antacida minskar biotillgängligheten för rifampicin och isoniazid. Rimactazid Paed 60/60 ska intas minst en timme före antacida för att undvika denna interaktion. Påverkan av Rimactazid Paed 60/60 på andra läkemedel Rifampicin är en potent inducerare av cytokrom P450-systemet och kan öka metabolismen av samtidigt administrerade läkemedel, vilket kan resultera i subterapeutiska plasmakoncentrationer och brist på effekt. Isoniazid hämmar metabolismen av vissa läkemedel, vilket leder till ökade plasmakoncentrationer. Dessutom påverkas vissa läkemedel i motsatt riktning av rifampicin och isoniazid, t.ex. fenytoin, warfarin och teofyllin. Nettoeffekten kan inte förutsägas och kan variera med tiden. Läkemedel som elimineras genom metabolism ska endast användas samtidigt som Rimactazid Paed 60/60 om plasmakoncentration eller klinisk effekt / biverkningar kan monitoreras och dosen kan ändras på ett tillfredsställande sätt. Monitoreringen ska utföras ofta under behandling med Rimactazid Paed 60/60 och under 2-3 veckor efter att behandlingen avslutats. Rifampicins enzyminducerande effekt minskar gradvis under 2 eller fler veckor efter avslutandet av rifampicinbehandlingen, vilket måste tas i beaktande om dosen för andra läkemedel ökats under behandling med Rimactazid Paed 60/60. Följande läkemedel skall undvikas i kombination med Rimactazid Paed 60/60: kalciumantagonister, azolantimykotika (förutom flukonazol), proteashämmare (förutom ritonavir), delavirdin, triazolam, midazolam, atovakvon. Flukonazol och ritonavir kan kombineras med Rimactazid Paed 60/60, men den kliniska effekten av flukonazol och plasmakoncentrationen av ritonavir ska monitoreras och dosen ökas. Rifampicin kan minska effekten av orala antikonceptionella medel och patienter som behandlas med Rimactazid Paed 60/60 bör använda annan antikonceptionell metod. Föda innehållande höga mängder tyramin eller histamin ska undvikas. Isoniazid kan hämma monoaminoxidas och diaminoxidas. Intag av föda innehållande tyramin (t.ex. ost, rött vin) eller histamin (t.ex. tonfisk) kan leda till huvudvärk, palpitationer, rodnad etc. 4.6 Graviditet och amning Rifampicin Rifampicin har visat sig vara teratogen hos mus och råtta med en ökad förekomst av spina bifida och gomspalt vid doser överstigande 150 mg/kg dagligen. Ingen teratogen effekt har observerats hos kanin. Hos alla tre djurarterna förekom ospecifika embryotoxiska effekter efter doser överstigande 150 mg/kg.

6 I studier på över 300 kvinnor som exponerats för rifampicin under graviditet, kunde ingen signifikant ökning i frekvens missbildningar hos fostret konstateras. Frekvensen var jämförbar med den normalt förekommande. Administrering av rifampicin under de sista veckorna av graviditeten kan orsaka postnatal blödning hos moder och nyfödd. Behandling med vitamin K är nödvändig i samband med förlossning. Isoniazid Isoniazid har en svag direkt genotoxisk effekt. Kromosomförändringar has inte noterats i lymfocyter från patienter som behandlats med isoniazid emedan en ökad frekvens kromosomförändringar noterats i samband med kombinationsbehandling. Isoniazid har dock befunnits utgöra en relativt liten risk under graviditet hos människa. Medfödda missbildningar har inte visat sig vara fler än vad som kan förväntas i en normal population. Eftersom det är teoretiskt möjligt att läkemedlet kan ge neurotoxiska effekter på barnet rekommenderas att modern tar pyridoxin under graviditeten. Rimactazid Paed 60/60 skall inte ges under graviditet såvida inte den potentiella nyttan för modern bedöms större än den potentiella risken för fostret. Rifampicin och isoniazid passerar över i modersmjölk, men inga negativa effekter har kunnat konstateras hos barn som ammats. Det är därför inte nödvändigt att avvänja barnet. På grund av den teoretiska risken för neurotoxiska effekter av isoniazid, skall dock barn som ammas noggrant övervakas. Profylaktisk administrering av pyridoxin till både moder och barn rekommenderas. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Doser av isoniazid överstigande 10 mg/kg kan ge en negativ effekt på nervsystemet, t.ex. i form av perifer neuropati, och därmed försämra patientens förmåga att köra bil eller handha maskiner. 4.8 Biverkningar Frekvensdefinitioner Vanliga: Mindre vanliga: > 1/100 1/1000 och 1/100 < 1/1000 Biverkningar av rifampicin som kan uppkomma under kontinuerlig daglig eller intermittent behandling Blod: Övergående leukopeni, eosinofili. Trombocytopeni och trombocytopenisk purpura ses oftare under intermittent behandling än vid kontinuerlig daglig behandling där de uppträder endast i mycket sällsynta fall Centrala och perifera nervsystemet: Vanliga: Trötthet, dåsighet, huvudvärk, berusningskänsla, yrsel

7 Ataxi, mental förvirring, muskelsvaghet, synstörningar Endokrina: Menstruationsstörningar (i extremfall amenorré), induktion av kris hos Addisonpatienter (se 4.5. Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner) Gastrointestinala: Vanliga: Anorexi, illamående, buksmärtor, uppblåsthet Kräkning eller diarré, enstaka förekomst av eroderande gastrit och pseudomembranös kolit Hud: Vanliga: Rodnad, klåda med eller utan hudutslag, urtikaria Allvarliga hudreaktioner såsom vid generella överkänslighetsreaktioner t.ex. exfoliativ dermatit, Lyells syndrom och pemfigoida reaktioner Lever: Vanliga: Förhöjda leverenzymvärden utan symptom Hepatit eller gulsot, induktion av porfyri Urogenitala: Förhöjda värden av BUN (blodurinämne) och urinsyra i serum har rapporterats. Hemolys, hemoglobinuri, hematuri, intestinal nefrit, njurinsufficiens och akut njursvikt har noterats Övriga: Vanliga: Ögonrodnad; rödaktig missfärgning av kroppsvätskor och sekret som t.ex. urin, sputum, tårvätska, faeces, saliv och svett. Det kan ge permanent missfärgning av mjuka kontaktlinser Allvarliga symptom, som t.ex. exsudativ konjunktivit Biverkningar av rifampicin som huvudsakligen kan uppkomma under intermittent behandling eller vid återupptagen behandling efter tillfälligt avbrott Hos patienter som inte tar rifampicin dagligen eller som återupptar behandlingen efter ett tillfälligt avbrott kan ett influensaliknande syndrom uppträda. Detta är sannolikt av immunopatologiskt ursprung. Det karakteriseras av feber, frossbrytningar och möjligen huvudvärk, yrsel och muskuloskeletal värk. I sällsynta fall kan detta influensasyndrom följas av trombocytopeni, purpura, dyspné, astmaliknande anfall, hemolytisk anemi, chock och akut njursvikt. Dessa allvarliga komplikationer kan även sätta in plötsligt, utan föregående influensasyndrom, huvudsakligen då behandlingen återupptas efter ett tillfälligt avbrott eller när rifampicin endast ges en gång i veckan i höga doser ( 25 mg/kg).

8 Biverkningar av isoniazid Allmänna: Vanliga: Allergiska och andra reaktioner som läkemedelsexantem och feber Allergiska och andra reaktioner som muntorrhet, halsbränna, miktionssvårigheter, reumatiskt syndrom, lupus erythematosus-liknande symptom, pellagra, gynekomasti, vaskulit, lymfadenopati, hyperglykemi och metabolisk acidos Blod: Agranulocytos, eosinofili, trombocytopeni, anemi (hemolytisk, sideroplastisk) Centrala och perifera nervsystemet: Vanliga: Perifer neuropati (dosberoende och vanligare hos undernärda patienter, alkoholister och diabetiker), vanligtvis föregås detta tillstånd av parestesier i fötter och händer Skador på synnerven, kramper, psykos, yrsel, berusningskänsla, huvudvärk, toxisk encefalopati. Höga doser kan öka krampfrekvensen hos epileptiker Gastrointestinala: Vanliga: Illamående, kräkning, magbesvär Lever: Vanliga: Leverfunktionsstörningar (vanligen liten och övergående förhöjning av transaminasvärdet i serum). De vanligaste prodromala symptomen är anorexi, illamående, kräkning, trötthet, olustkänsla och svaghet. Frekvensen progressiv leverskada ökar med åldern. Denna biverkan är sällsynt hos personer under 20 år men förekommer upp till 3% hos personer över 50 år Hepatit, allvarlig hepatit 4.9 Överdosering Rifampicin Toxicitet: 100 mg/kg till småbarn (1-4 år) gav typiska hudsymtom. 15 g till vuxen gav letal intoxikation. 12 g till vuxen gav måttlig och 60 g till vuxen gav mycket allvarlig intoxikation. Symtom: Gastrointestinala besvär, svettningar, dyspné, kramper njursvikt, leverpåverkan, medvetandesänkning, generell klåda. Rödorange missfärgning av hud och urin, ansiktsödem. Eventuellt lungödem. Behandling: Om befogat ventrikeltömning, kol i upprepade doser. Symtomatisk terapi. Vid njursvikt eventuellt dialys.

9 Isoniazid Toxicitet: Toxiciteten potentieras av alkohol. Letal dos mg/kg kroppsvikt. 5 g till 15- åring gav letal intoxikation. 900 mg till 8-åring gav måttlig intoxikation. 2-3 g till 3-åring gav allvarlig intoxikation. 3 g till 15-åring och 5-7,5 g till vuxna gav mycket allvarlig intoxikation. Symtom: Typiskt är kramper och metabolisk acidos. Dessutom periorbitala myoklonier, yrsel, tinnitus, tremor, hyperreflexi, parestesier, hallucinationer, medvetandesänkning. Andningsdepression, apné. Takykardi, arytmier, blodtrycksfall. Illamående, kräkningar. Feber, rhabdomyolys, DIC, hyperglykemi, hyperkalemi. Leverpåverkan. Behandling: Om befogat ventrikeltömning (förutsatt att patienten ej har kramper), kol. Blodprov skall tas för omedelbar bestämning av blodgaser, elektrolyter, BUN, glukos etc. Vid kramper och metabolisk acidos ges pyridoxin 1 g per g isoniazid. Vid kramper och okänd dos ges 5 g pyridoxin iv. Om kramper ej föreligger ges 2-3 g pyridoxin iv som profylax. Pyridoxin bör spädas för att minska kärlretning och ges under 30 minuter via infusionspump eller motorspruta. Dosen upprepas vid behov. Diazepam potentierar pyridoxinets effekt. Diazepam i hög dos kan också prövas mot kramper om pyridoxin inte finns tillgängligt. I svåra fall respiratorbehandling. Korrektion av metabolisk acidos och elektrolytrubbning. Sörj för god diures. Hemodialys eller hemoperfusion vid mycket svåra förgiftningar. Symtomatisk behandling. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Medel mot tuberkulos. ATC-kod J04AM02. Rifampicin är ett antibiotikum inom rifamycingruppen och isoniazid är ett specifikt tuberkulosmedel. Verkningsmekanism Rifampicin utövar baktericid effekt både in vitro och in vivo på Mycobacterium tuberculosis. Det visar också varierande aktivitet mot andra atypiska arter av Mycobacterium. In vivo sker den baktericida effekten inte endast på mikroorganismer i det extracellulära rummet utan också intracellulärt. Rifampicin har en potent steriliserande effekt. Rifampicin hämmar DNA-beroende RNA-polymeras hos känsliga bakteriestammar utan att påverka motsvarande däggdjursenzym. Isoniazid utövar en stark baktericid effekt huvudsakligen på snabbt växande populationer av Mycobacterium tuberculosis. Dess verkningsmekanism är sannolikt huvudsakligen en hämning av mykolsyrasyntesen. Mykolsyra är en viktig beståndsdel i mykobakteriens cellvägg. Mikrobiologisk sensitivitet I koncentrationer på 0,005-0,2 mikrog/ml hämmar rifampicin tillväxten av M. tuberculosis in vitro. Rifampicin ökar streptomycins och isoniazids, men inte etambutols in vitro aktivitet mot M. tuberculosis.

10 Isoniazid är bakteriostatisk mot vilande bakterier, men baktericid mot snabbt växande mikroorganismer. Minsta tuberkulostatiska koncentrationen är 0,025-0,05 mikrog/ml. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Rifampicin Rifampicin absorberas väl vid intag på fastande mage. Intag av föda sänker både absorptionshastigheten och absorptionsgraden. Maximal serumkoncentration uppnås ca 2 timmar efter administrering. Rifampicin distribueras i hög grad till de flesta kroppsvävnader och vätskor. Koncentrationen i cerebrospinalvätska är dock i regel låg, utom vid meningit. Distributionsvolymen är ca 55 L. Proteinbindningen är hög (80%). Rifampicin deacetyleras till den aktiva metaboliten, desacetylrifampicin. Rifampicin och desacetylrifampicin utsöndras i gallan och rifampicin undergår enterohepatisk cirkulation. Ungefär 10% av dosen utsöndras oförändrat i urin. Eliminationshalveringstiden är initialt 3-5 timmar och minskar till 2-3 timmar vid upprepad behandling. Eliminationshastigheten ökar under de första 6-10 behandlingsdagarna, på grund av autoinduktion av mikrosomala oxidativa enzymer i levern. Efter höga doser kan utsöndringen vara långsammare pga mättning av gallutsöndringen. Isoniazid Isoniazid absorberas snabbt efter oral administrering. Intag av föda sänker både absorptionshastigheten och absorptionsgraden. Maximal serumkoncentration uppnås 1-2 timmar efter administrering. Isoniazid distribueras i hög grad till de flesta kroppsvätskor och vävnader. Distributionsvolymen är ca 43 L. Proteinbindningen är mycket låg, ungefär 0-10%. Isoniazid acetyleras av N-acetyltransferas till N-acetylisoniazid, som metaboliseras till isonikotinsyra och monoacetylhydrazin. Monoacetylhydrazin förknippas med levertoxicitet genom bildning av en reaktiv intermediär metabolit. Acetyleringsgraden är genetiskt bestämd. Långsamma acetylerare har en relativ brist på N-acetyltransferas i levern. Ungefär 50% av kaukasier och afroamerikaner är långsamma acetylerare. Majoriteten av eskimåer och asiater med mongoliskt ursprung såsom japaner, kineser och vietnameser är snabba acetylerare. Halveringstiden är vanligtvis mellan 1 och 4 timmar, men kan variera mellan 0,5 och 6 timmar beroende på acetyleringsgrad. Ungefär 75-95% av dosen utsöndras via njurarna inom 24 timmar, huvudsakligen som de inaktiva metaboliterna N-acetylisoniazid och isonikotinsyra. Särskilda riskgrupper Rifampicin Vid försämrad njurfunktion blir eliminationshalveringstiden förlängd vid doser som överstiger 600 mg dagligen (10 mg/kg). Rifampicin elimineras inte från blod via hemodialys. Patienter med försämrad leverfunktion får högre plasmakoncentrationer och halveringstiden är förlängd. För behandling av patienter med försämrad leverfunktion se 4.4. Varningar och försiktighetsmått. Isoniazid Hos långsamma acetylerare med kraftigt sänkt njurfunktion kan ackumulering av isoniazid förekomma. I dessa fall skall serumkoncentrationen av isoniazid följas noga och dosen vid behov reduceras.

11 Vid försämrad leverfunktion är eliminationshalveringstiden av isoniazid förlängd. För användning i patienter med försämrad leverfunktion se 4.4. Varningar och försiktighetsmått vid användning. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Rifampicin Den karcinogena potentialen av rifampicin är begränsat dokumenterad. Hos honor, tillhörande en musstam känd för att vara mottaglig för hepatom, observerades en signifikant ökning av sådana tumörer efter 1 års behandling med doser motsvarande 2-10 gånger maximal klinisk dos. I mus av annan stam behandlade 1 år och i råtta behandlade 2 år, observerades ingen signifikant ökning av tumörfrekvens. Studier i såväl olika däggdjursmodeller som i bakterier gav ingen antydan till mutagen effekt av rifampicin. Rifampicin tycks inte mutagen i bakterier, Drosophilia melanogaster eller i mus in vivo. Ett ökat antal kromatidbrott noterades i helblodscellodlingar behandlade med rifampicin. Rifampicin har rapporterats ha immunosuppressiv potential i kanin, mus, råtta, marsvin, humana lymfocyter in vitro och i människa. Isoniazid Isoniazid har en svag direkt genotoxisk effekt och är en promutagen genom bildning av de toxiska metaboliterna hydrazin och acetylhydrazin via metabolisk aktivering. Kromosomförändringar har inte noterats i lymfocyter från patienter som behandlats med isoniazid emedan en ökad frekvens kromosomförändringar noterats i samband med kombinationsbehandling. Teratogena effekter har observerats i djurmodeller. Begränsade data visar på att isoniazid administrerat via olika vägar ger lungtumörer hos mus. Tillgängliga humandata tyder inte på att isoniazid är karcinogen hos människa vid de doser som används vid behandling och profylax av tuberkulos. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Kroskarmellosnatrium Natriumstärkelseglykolat, typ A Mikrokristallin cellulosa Povidon K30 Vattenfri kolloidal kiseldioxid Natriumstearylfumarat Sötningsmedel GW500 (aspartam 80%, acesulfamkalium 20%) Lemonadsmakämne (dextrosmonohydrat, vattenfri kolloidal kiseldioxid, naturliga extrakt, propylenglykol, naturidentiska aromämnen: aromatiska alkoholer, estrar) 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant.

12 6.3 Hållbarhet 30 månader. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 30 C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt och ljuskänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Kartong innehållande 20, 50, 56, 84, 120, 200 eller 1000 tabletter i PVC/PE/PVDCaluminiumblister. Vit ogenomskinlig polypropenburk med polyetenlock, innehållande 500 tabletter. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Inga särskilda anvisningar. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Danmark 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE / DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN