Patogeninaktivering! Eller?

Transkript

1 Patogeninaktivering! Eller? Equalis användarmöte Folke Knutson R.N.,M.D.,Ph.D. Klinisk immunologi och Transfusionsmedicin Akademiska sjukhuset Uppsala

2 Hur bedömer vi storleken på en risk? Calman. BMJ 1996;313:

3 2004 Transfusjonsreaksjoner Risiko for alvorlig transfusjonsreaksjon % av risiko Norge DART SHOT 0 Feil blod Akutt reaksj. Smitte Andre TRALI PTP GVHD

4 Är Blodtransfusion farligt? En blodtransfusion har aldrig varit säkrare än vad den är idag Betyder det att den är riskfri? Nej och den kommer aldrig att bli det Vilka är då riskerna?

5 Current Transfusion-Associated Risks to Patients

6 Experience with an re-emerging and emerging pathogens Chikungunya Red newly emerging diseases Blue re-emerging/resurging diseases Adapted from Morens DM. Nature. 2004;430:242 9.

7 Sjukdomsutbrott i Europa Jan Aug 2011 Source: WHO

8 Global Alert and Response (GAR) reports by WHO* 16 August: WNV in Europe (Albania (2 cases), Greece (22), Rumania (1), Russia (11)) 27 May: EHEC in Germany 18 April: Measles outbreaks in 33 EU countries Other outbreaks in 2011: Avian Influenza: Egypt, Indonesia, Cambodia, Bangladesh Yellow fever: Cote d Ivoire, Sierra Leone and Uganda Meningococcal: Chad Wild poliovirus: Cote d Ivoire Ebola: Uganda Poliomyelitis: Pakistan and Chad Cholera: Congo *WHO GAR reporting website WHO. Disease outbreaks per year

9 Transfusion-transmitted infections in UK (SHOT) Viruses (none fatal) HBV 10 HCV 2 HIV 2 HAV 3 HTLV 2 (pre-testing) HEV 1 Malaria 2 (1 fatal) vcjd 4 (all fatal) Bacteria 40 incidents (43 recipients) 33 platelets (9 deaths) 7 red cells (2 deaths)

10 Svårigheter med att detektera bakterier

11 Logarithm of cell numbers Tillväxtkurva för en bakterie population (c) Stationary phase Reproduction = Death (c) Decline phase Reproduction lowest Death highest 1,000, , , (a) Lag phase (b) Logarithmic (log) phase Reproduction highest Death lowest Time

12 Olika bakterier växer olika fort Organism Bacillus cereus Bacillus subtilis Candida albicans Clostridium perfringens Coynebacterium species Escherichia coli Klebsiella oxytoca Propionibacterium acnes Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermis Serratia marcescens Streptococcus viridans Time to detection* All organisms have different growth kinetics *Times to detection for the 10 CFU per ml innoculation experiments; values given as mean±sd h

13 Olika begränsningar när det gäller detektion av bakterier Olika tester har olika begränsningar Detta beror på: När provet tas Volymen av provet Hur fort bakterien tillväxer och hur dess metabolism ser ut Hur ser metodens känslighet ut Är metoden avpassad för just den bakterien När utförs testet Är provet representativt

14 Om man testet är reaktivt, förhindrar det transfusion? Results from the implementation of bacterial detection techniques revealed that only 46.7% of confirmed positive cultures were prevented from being administered to patients 1 Sanquin Blood Bank South West Region, Rotterdam, The Netherlands A four-year review of bacterial screening found that 48% of contaminated platelet units were transfused before they could be recalled 2 Flemish Red Cross 1. Beckers EAM. Slides presented during the Congress of the International Society of Blood Transfusion, Edinburgh, July 2003, P Claeys H, Logghe F, Vandekerckhove B, et al. Slide kit presented at ISBT 2003, P086.

15 Patogenreduktions tekniker Plasma

16 Solvent-detergent Första licens 1985 avseende faktor VIII koncentrat använt av 28 tillverkare av plasma produkter Inaktiverar höljeförsedda virus genom att lösa upp höljet Pooler på 500-1,520 ABO identiska donationer SD tas bort SD plasma är registrerat som läkemedel och finns att köpa (Octaplas) Går ej att användas för cellinnehållande komponenter

17 Methylene-blå behandling Beskrevs först 1991 Phenothiazine färgämne använt för behandling av methaemoglobinaemi, det visade sig att det inaktiverade virus i bla media Binder till DNA och I kombination med ljusbehandling och syre korsbinds detta Går inte att använda för erytrocyter pga att ljuset absorberas av röda blodkroppar, förstör trombocyt funktionen

18 Patogen reduktions tekniker Både Plasma och trombocyter Eller bara trombocyter

19 Intercept/Amotosalen Mechanism of Action Amotosalen (S-59) UVA Illumination DNA or RNA of pathogen Docking Permanent Crosslinking

20 Mirasol/Riboflavin Mechanism of action Normal pathogen DNA Riboflavin binds to DNA Illumination reaction breaks DNA Riboflavin absorbs light in visible and UV region Photolysis through electron transfer and oxidative chemistry DNA/RNA breaks result in inability of pathogen to replicate Ennever et. al., Pediatric Res 1983; 17: 234 Ito et. al., J Biol Chem 1993; 268: 13221

21 Theraflex UVC(Macopharma) Fortfarande i kliniska studier? Vid sökning på deras hemsida finns ingen info så. Endast UVC belysning Inaktiverar höljeförsedda och några icke hölje försedda virus, bakterier och leukocyter Låg toxicitet, cell och protein funktioner sägs vara bibehållna

22 Patogen inaktivering av röda blodkroppar? Platelets and plasma Red blood cells Addition of S-59 Addition of S-303 Removal Removal UVA activation of S-59 ph activation of S-303

23 Vad gör INTERCEPT RBC System Reducerar risken avseende ett stort antal patogener, i vissa fall där det ännu ej finns tester Ersätter gamma strålning 23

24 INTERCEPT RBC: Hur fungerar det S-303 är en alkylerare som går på nukleinsyran och snabbt diffunderar in i virus, bakterier, parasiter och blod celler. Den är konstruerad för att reagera snabbt och brytas ned Glutation (GSH) används för att undertrycka sidoeffekter av effektorn på andra biologiska material Linker Effector Reaction Degradation Anchor Targeting Docking & Permanent Crosslinking (Helical regions of DNA & RNA) 24

25 Strålning vad händer i cellen Joniserad strålning ger olika typer av cellskador på DNA, t.ex. Dubbelt strängbrott Enkelt strängbrott basskador

26 Ytterligare cellskada cirka 70% av strålskador orsakas av fria syreradikaler som produceras genom radiolys av cellulära vattenmolekyler

27 Hur tar vi hänsyn till gamma strålning Erytrocyter till vuxna kan bestrålas upp till 14 dagar efter tappning kan lagras upp till 28 dagar efter tappning Källa: Handbok för Blodcentraler, kap. 4,

28 Leukocyt inaktivering Leukocyt inaktivering evaluerades med First Generation S-303 treatment system 5 logs reduktion av leukocyt inaktivering Antalet S-303/DNA bindningar var 1:29 baspar (eller 34 bindningar per 1000 baspar) 1275 gånger fler strängbrott av nukleinsyra än med 25 Gy gamma strålning (1:37000 baspar) Hanson D, Propst M, et al. (2001). High Titer Leukocyte inactivation in INTERCEPT Red Blood Cells (RBC), Transfusion Clinique et Biologique. 8(S1): 45s.

29 Studie Design 450 ml CPD tappades som vanligt och sedvanlig komponent beredning utfördes ABO matchade par av filtrerade SAGMAN röda blandades och delades (n=12)( någon förstörde en påse så det blev 11 par) D0 placerades en i paret i 4 C och den andra behandlades med S 303 Treatment System för röda (S-303 RBC) D1, gammastrålades den andra i paret med 25 Gy (IR RBC) Prov togs D1, 14, 28 och 42

30 In vitro data som visar.. Tabell borttagen. Får ej publiceras på Equalis webplats.

31 Reduktion av transfusionsreaktioner

32 Impact of Pathogen Inactivation on Transfusion Reactions in a Regional Blood Center: EFS Alsace Before INTERCEPT After INTERCEPT Patients transfused (n) 2,050 2,069 Acute reactions (%) Patients with reactions (%) JP Cazenave et al Canadian Consensus Conference 2007

33 Platelet and RBC Use Before and After INTERCEPT: EFS Alsace, France Before (2003) After (2006) Platelet recipients (n) 2,050 2,069 Total Dose (x10 11 ) / Patient Platelet + RBC recipients (n) 1,715 1,763 RBC Units / Patient JP Cazenave et al 2007, Canadian Consensus Conference

34 Acute Transfusion Reactions: Three Periods of Platelet Transfusion (JP Cazenave, C Waller) PC-PLASMA 1/1/2003 1/07/2003 PC-TSOL 5/9/2005 5/3/2006 PC-INTERCEPT 20/7/ /1/2007 Patients with ATR (n) 40/976 29/ /1122 Acute reactions (n) 40/ / /6718* Acute reactions/1000 PC Patients with reactions 4 % 3 % 2 % *Fever/chills - 7; allergy - 3; others - 11 (9 RBC immunization, 2 volume overload) No TRALI, bacterial sepsis or death. All reactions were grade 1 and 2

35 Transfusionsreaktioner, Uppsala januari-oktober 2006 januari-oktober 2007 Trombocyt antal TR, antal TR, % Trombocyt antal TR, antal TR, % transfusioner transfusioner Bestrålade ,1 Bestrålade ,8 Patogeninaktiverade Patogeninaktiverade ,5 Övriga Övriga Totalt ,1 Totalt ,6 TR= Transfusionsreaktion

36 Transfusionsreaktioner med plasma 36 36

37 Hemovigilance Data from EFS: INTERCEPT Plasma compares favorably to competition Plasma Type Quantity % of Total TRALI /1000bc Severe Allergic Grades 3-4 (Anaphylactic) /1000bc Allergic All grades /1000bc SD Plasma Quarantine Intercept MB Plasma Total

38 Finns det något som talar mot PI trombocyter?

39 HOVON study (Kerkhoffs et al, Br J Haematol 2010;150: Study in Netherlands stopped after interim analysis results presented at AABB Nov 09 3 arms, PC in plasma, in PAS, and in PAS pathogen reduced PI arm mean 1 hour CCI 11.4 vs 17.5 in plasma (P<0.0001) 24 hour mean CCI PI 8 vs 13 in plasma (P<0.0001) Bleeding in 24 patients PI vs 14 in plasma (P=0.045) Independent DMC stopped trial

40 Dubbel dos

41 Minska kostnader En dubbel dos aferes trombocyter och en PI minska kostnaderna Att göra samma sak med BC-trombocyter tog lite längre tid

42

43 Hypotetisk kostnadsberäkning Att skicka prov för odling på alla trombocyter i Uppsala skulle kosta cirka 1,1 million Om vi använder de tidigare presenterade studiedata som visar att man inte kan stoppa alla med växt utan bara 46% Då får vi en hypotetisk kostnad på 2,4 millioner När jag gjorde denna beräkning betalade vi 1,9 millioner för Intercept årligen Räknar man på detta sätt blir det kostnadseffektivt

44 Slutsats PI är en ny teknik Det ökar kostnaden och påverkar logistiken Varje centra måste själv räkna ut sin egen cost/benefit analys för varje komponent För oss i Uppsala tycker vi för tillfället att PI av trombocyter är kostnadseffektivt jämfört med odling PI av röda kan vara en fördel istället för gammastrålning och där är PI en bonus Men situationen avseende patogener kan ändras snabbt så vem vet

45 Om det kommer någon annan patogen som vi måste ta hänsyn till? H 7 N 9??? Eller något vi ännu ej känner till Tack