En litteraturstudie om Tyramin

Transkript

1 En litteraturstudie om Tyramin Rachelle Abdallah Biologiskt Aktiva Naturprodukter i Läkemedelsutveckling HT 2011

2 Sammanfattning Tyramin är en substans som är vida förekommande i växter, djur, bakterier och svampar. Exempel på föda som är rik på tyramin är ost, rödvin, fermenterad mat som korv samt kakaoprodukter som choklad. Mjölksyrebakterier som har fått en utbredd popularitet den senaste tiden för sina goda hälsoeffekter genererar en ökad mängd tyramin vilket gör aminens roll i magtarmkanalen och dess omkringliggande kärl mycket intressant. Ett flertal metoder har utvecklats för analys av biogena aminer t.ex. tunnskiktskromatografi (TLC), gaskromatografi (GC), kapillärelektrofores (CE) och högupplösande vätskekromatografi (HPLC). Tyramin har tidigt kopplats till sjukdomar som Parkinson och schizofreni och även kopplats till huvudvärk och högt blodtryck. Molekylen är en underklass till de biogena aminerna, och hör till trace aminerna (TA). Dessa förekommer i lägre koncentrationer i det centrala nervsystemet än de klassiska biogena aminerna men överlappar med dessa med avseende på struktur, metabolism och subcellulära lägen. Syntes av TA i vertebrater sker i presynaptiska terminaler av CNS neuron och effekterna av tyramin medieras via TAARs (Trace Amine-Associated Receptors). Med hjälp av den nya syntetiska agonisten RO kan funktionen av TAAR 1 studeras in vitro och in vivo. Resultaten antyder att TAAR 1 med stor sannolikhet påverkar neurotransmissionen av DA och 5 HT. TAAR 1 har en stark koppling till den monoaminerga aktiviteten i CNS vilket gör denna receptor till ett lovande läkemedelsmål mot neurologiska sjukdomar. 1

3 Innehållsförteckning 1. Historisk bakgrund Biogena aminer Förekomst i naturen Tyramin och forskning Livsmedel Probiotika Huvudvärk Blodtrycksökning Toxicitet i naturen Metodbeskrivning för t.ex. extraktion och isolering av substansen Viktiga analysmetoder och isolering av tyramin från risvin Beskrivning av biologisk aktivitet Kemiska egenskaper...7 Figur 1. Strukturformel för tyramin (4-(2-aminoetyl)fenol) Distribution Biologisk funktion Effekter av tyramin Läkemedelsutveckling Klinisk effekt och användning Referenslista...9 2

4 1. Historisk bakgrund Redan på 1920 talet visste forskare att monoaminoxidas (MAO) inte var det enda enzymet som hade en inverkan på katekolaminer men det var inte förrän på slutet av 50 talet då man fick en ökad molekylär förståelse för den roll MAO verkligen har i nedbrytningen av katekolaminerna som man upptäckte tre viktiga MAO substrat: metanefrin, normetanefrin och 3 metoxytyramin. Dessa upptäckter banade vägen för ytterligare två substanser: tyramin och octopamin. Tidigt visste man att tyramin och octopamin förekom i däggdjursceller om än i små mängder. Större mängder hittades i leddjur och blötdjur (Blaschko, 1974). På 1980 talet växte intresset för tyramin på grund av den heterogena anatomin, dess subcellulära distribution i hjärnan hos däggdjur, dess extremt korta t 1/2 (30 sekunder (Maguire et al., 2009)) och dess förmåga att påverka den synaptosomala transporten av de klassiska neurotransmittorerna. Tyramin har tidigt kopplats till sjukdomar som Parkinson (Berry, 2004) och schizofreni (Orikasa et al., 1980), relaterats till huvudvärk och högt blodtryck. De första observationerna på ökat blodtryck som ett utfall av höga tyraminvärden gjordes av en neurolog på 50 talet som märkte att hans fru led av massiv huvudvärk vid intag av ost under behandling med MAO hämmare. Detta kallas än idag ostsyndromet trots att all tyraminrik föda kan orsaka samma syndrom (Herbert et al., 2008) Biogena aminer De klassiska biogena aminerna är serotonin, noradrenalin, adrenalin, dopamin och histamin. En obalans i mängden biogena aminer är starkt kopplat till ett flertal patogena neurologiska tillstånd och därför är det viktigt dels att ha en balans i syntes och lagring av dessa, dels att bevara balansen också vid nedbrytning och återupptag. En underklass till de biogena aminerna, de så kallade trace aminerna (TA) är p tyramin, b fenyletylamin, tryptamin och octopamin. Dessa förekommer i lägre koncentrationer i det centrala nervsystemet än de klassiska biogena aminerna men överlappar med dessa med avseende på struktur, metabolism och subcellulära lägen (Lindemann och Hoener, 2005). I ryggradslösa djur är dessa aminer de huvudsakliga neurotransmittorerna men i vertebrater har deras mekanismer inte blivit ordentligt utredda eftersom de funnits i så låga koncentrationer, där av namnet trace amines (TA). Länge ansågs TAs som tyramin endast vara biprodukter av tyrosindekarboxylering men deras roll i kroppen tycks vara betydligare än så (Herbert et al., 2008). Ett sätt att studera tyramin och andra TAs och deras receptorer är genom analys av Caenorhabditis elegans vars nervsystem regleras av just tyramin med flera TAs. Denna nematod har ett sekvenserat och välstuderat genom som gör den till en bra modell för biologiska studier (Komuniecki et al., 2004) Förekomst i naturen Tyramin är en substans som är vida förekommande i växter, djur, bakterier (Andrea et al., 2003; Herbert et al., 2008) och svampar (Broadley et al., 2009). Exempel på föda som är rik på tyramin är ost, rödvin, fermenterad mat som korv samt 3

5 kakaoprodukter som choklad. Aminen intas alltså via födan eller syntetiseras endogent i cellerna. (Andrea et al., 2003; Herbert et al., 2008; Broadley et al., 2009). Tyramin förekommer i vin och andra ölsorter i halter som rör sig om 5 50 mg per liter (Alko, 2011). Förekomsten av tyramin i livsmedel beror delvis på aminosyra - dekarboxylerande mikrober. I icke fermenterade födoämnen produceras tyramin av oönskade mikroorganismer och aminen kan därför bidra till tidig förruttnelse (Muñoz-Atienza et al., 2011). Tyramin framställs inte bara av mikroorganismer som kontaminerar våra livsmedel utan produceras även som nämnts ovan endogent av växter som t.ex. banan där aminen fungerar som ett naturligt toxin. Sådana fytoalexiner framställs hos växter bland annat som skydd mot svampar, insekter och mindre organismer vilket innebär att halten av dessa är låga per mg per kg kroppsvikt hos en människa (SLV, 2011). 2. Tyramin och forskning 2.1. Livsmedel Trots tyramins fysiologiska funktion i levande celler så kan förekomsten i livsmedel utgöra en hälsofara på grund av förgiftningsrisk. Trots att det ännu inte finns vetenskapliga studier som stödjer detta tros gränsen för tyraminkonsumtion ligga på mg/kg (Muñoz-Atienza et al., 2011). Enligt livsmedelsverket ska man beakta bland annat mikrobiologiska faror och kemiska faror i olika typer av livsmedel. Biogena aminer kan bland annat utgöra en kemisk fara i varor som opastöriserad mjölk och produkter av dessa samt även i pastöriserad mjölk och dess produkter (SLV, 2011) Probiotika Biogena aminer som tyramin kan produceras av mjölksyrebakterier (LAB) under fermentation av föda och alkoholaktigadrycker via aminosyradekarboxylering. I t.ex. vin producerar bakterier tyramin på detta sätt (Arena et al., 2007). På senare tid har probiotiska produkter uppmärksammats allt mer som ett hälsosamt tillskott för kroppen. Detta på grund av de hälsosamma mjölksyrebakterierna av bland annat släktena Lactobacillus, Lactococcus and Enterococcus. Dessa goda bakterier tränger undan eventuella patogena bakterier i tarmfloran och tycks också motverka att magen sväller upp eller hamnar i obalans. Det som är mindre känt är det faktum att dessa mjölksyrebakterier genererar en ökad mängd tyramin och aminens roll i magtarmkanalen och dess omkringliggande kärl är därför av stort intresse (Broadley et al., 2009). Den klassiska synen på tyramin har varit att den har en indirekt sympatomimetisk aktivitet men nyare studier har demonstrerat att kärlsammandragningar relaterade till tyramin har visat sig vara oberoende av den typen av aktivitet. Sannolikheten att dessa TA utövar sin effekt via andra receptorer så som TAAR (trace amine associated receptors) är hög och den 30 åriga dogmen att tyramin endast utövar sin effekt indirekt via frisläpp av noradrenalin är på väg att ändras (Broadley et al., 2009). Det är tyrosindekarboxylas som konverterar tyrosin till tyramin och dess gen (tdc) har identifierats i flera LAB med hjälp av specifika primers. Olika LAB har varierande förmågor att producera tyramin. Exempel på bakterier med tyraminproduktion är Leuconostoc mesenteroides, Lactobacillus brevis och L. hilgardi som finns i vin, och Enterococcus faecium samt Lactobacillus 4

6 curvatus som finns i fermenterad korv. I en studie av Arena et al analyserades Lactobacillus plantarums förmåga att producera tyramin. Tyrosindekarboxylasaktiviteten mättes och tyramin identifierades med hjälp av HPLC. Resultaten indikerade att bakteriestammars förmåga att producera tyramin var kopplat till förekomsten av tdc genen. (Arena et al., 2007) Huvudvärk I slutet på 1960 talet föreslog Hanington att tyramin triggade huvudvärk och migränanfall. Denna hypotes baserades på observationer av att tyraminrika livsmedel verkade leda till huvudvärk hos deprimerade patienter som behandlades med anti monoaminoxidashämmare. Hanington observerade att patienter med dietmigrän troligen var känsliga för tyraminrik föda på grund av defekter hos de enzymer som metaboliserar tyramin (monoaminoxidas och fenolsulfotrasferas) (Andrea et al., 2003). Utveckling av effektiva, analytiska metoder har gjort det möjligt att med större noggrannhet mäta mängd och förekomst av TA med hjälp av t.ex. CoulArray HPLC (high-performance liquid chromatography) system. Sådana analytiska framsteg samt upptäckten av TAARs i amygdala, hypotalamus och andra subkortikala strukturer gjorde det möjligt att testa hypotesen om samband mellan TA och huvudvärk. Data från studier inom ämnet tyder på rubbningar i ovan nämnda delar av det centrala nervsystemet (CNS) på grund av obalans mellan neurotransmittorer och neuromodulatorer. Produkter av tyrosinmetabolism verkar ingå i de metaboliska förlopp som föregår huvudvärk och migränattacker. Synbara effekter som kan förklaras av biokemiska rubbningar på TAARs i olika delar av CNS kan vara rastlöshet och ångest, tillstånd som kan förekomma under svår huvudvärk. Andra synbara effekter som kan tänkas bero på just en sådan biokemisk rubbning är de varslande symtom som kan uppstå innan ett migränanfall, som törst, gäspningar, depression etc. (Andrea et al., 2007). Enligt (Branchek och Blackburn, 2003) är det dock oklart om det finns en koppling mellan TAs och migrän eftersom få studier lyckas bevisa den hypotesen Blodtrycksökning Tyramininducerad blodtrycksökning kallas för tyramine pressor response och har använts kliniskt som ett verktyg för att studera noradrenalinfrisläpp från sympatiska neuron. Testet definieras som den andel tyramin som krävs för att öka det systoliska blodtrycket med 30 mmhg. Tyramin och andra TAs misstänks verka som indirekta sympatomimetiska aminer. Det har dock spekulerats om att detta test inte är adekvat för fastställning av noradrenalinfrisläpp eftersom effekterna av tyramin med stor sannolikhet medieras av en noradrenalinoberoende mekanism. TAs har troligtvis en större roll i cirkulationssystemet eftersom TAAR receptorer finns uttryckta där. Receptorerna finns även i njuren vilket bekräftar tyramins roll i blodtrycksreglering (Herbert et al., 2008) Toxicitet i naturen Fenylaminer förekommer rikligt i naturens växter. På 60 talet extraherades tyramin från Acacia berlandieri, en växt som finns i Texas. Detta gjordes efter att tidigare observationer indikerat att toxiska ämnen förekom i denna buske eftersom får och 5

7 getter som intagit stora mängder av den uppvisat symtom på förgiftning i form av rörelseataxi. Detta ställde krav på en snabb och enkel extraktion - kvantifieringsmetod av toxiska fenylaminer i foder och betesväxter. De analytiska metoder som visat sig effektiva för extraktion av A. berlandieri är bland annat kombination av SPE (fastfasextraktion) och HPLC (Pemberton et al., 1993). 3. Metodbeskrivning för t.ex. extraktion och isolering av substansen Den vanligaste metoden för tyraminstudier hos människa är immunhistokemi där man identifierar populationer av neuron. Denna metod är dock inte optimal för kvantifiering av TAs utan istället används moderna separationstekniker som olika typer av HPLC där pikogram nivåer av TAs kan separeras. Även kapillärelektrofores används som detektionsmetod (Cooper och Venton, 2009) Viktiga analysmetoder och isolering av tyramin från risvin För att kunna detektera och kvantifiera tyramin och andra biogena aminer för kontroll av bland annat livsmedel användes tidigare tunnskiktskromatografi (TLC) men idag har effektivare analytiska instrument utvecklats som ger tillförlitliga kvantitativa data och en bättre separation av många aminer. Dagens analytiska metoder innefattar bland annat HPLC och gaskromatografi (GC) (Alberto et al., 2004). Förutom det faktum att en hög nivå av TAs minskar kvalitén på råvaror tros den även bidra till cancerogena ämnen. Kontinuerlig utveckling och optimering av känsliga och snabba analysmetoder är ur flera aspekter av stort intresse (Huang et al., 2009). Ett flertal metoder har utvecklats för analys av biogena aminer t.ex. tunnskiktskromatografi (TLC), gaskromatografi (GC), kapillärelektrofores (CE) och högupplösande vätskekromatografi (HPLC). Tack vare hög selektivitet, sensivitet och enkel provupparbetning har HPLC varit den mest använda tekniken för detektering av TAs. Eftersom dessa aminer inte uppvisar en tydlig absorption i synligt ultraviolett ljus och inte heller har fluorescensegenskaper använder man sig av pre och postkolumn derivatisering för att öka sensitiviteten och selektiviteten på detektionsmetoden. I en studie utvecklades en optimerad detektionsmetod av bland annat tyramin i risvin. Provupparbetning: 1ml homogeniserat risvin och 4ml trikloroättikssyra tillsattes till ett provrör och vortexades i 2 minuter. Därefter centrifugerades provet i 10 minuter och supernatanten samlades och tillsattes till ett rör med 4 ml n hexane för avlägsning av fett. Extraktet filtrerades sedan och ph justerades till 8.0 med NaOH lösning. Analys: Den färdiga lösningen derivatiserades med DMQC-OSu och analyserades därefter med UDLLME (ultrasound-assisted dispersive liquid liquid microextraction) och HPLC-FL (high-performance liquid chromatography fluorescence detection). Metoden uppvisade god sensivitet och linearitet (Huang et al., 2009). 6

8 4. Beskrivning av biologisk aktivitet 4.1. Kemiska egenskaper Tyramin är till skillnad från många andra biogena aminer en fenolamin och inte en katekolamin. Molekylen har en låg molekylärvikt och är en organisk bas med biologisk aktivitet (Muñoz-Atienza et al., 2011). Oxidation av tyramin leder till en fenoxyradikal som i sin tur kan reagera med en annan tyraminmolekyl och bilda paradimerer (Cooper och Venton, 2009). Det hastighetsbestämmande enzymet är tyrosindekarboxylas som omformar tyrosin till tyramin. Dopaminhydroxylas omvandlar i sin tur tyramin till octopamin. I nästa steg kommer fenyletanolamin N metyltransferas (PNMT) att katabolisera octopamin till synepinefrin vilket är det slutliga steget i denna metabola process (Andrea et al., 2003). Tyramin metaboliseras av enzymet monoaminoxidas MAO (Andrea et al., 2003). Figur 1. Strukturformel för tyramin (4-(2-aminoetyl)fenol) Distribution Syntes av TA i vertebrater sker i presynaptiska terminaler av CNS neuron. De verkar inte aktivt ackumuleras i synaptiska vesiklar och deras frisättning tycks inte vara aktiv utan studier talar för att aminen förflyttas via passiv diffusion. Detta styrker det faktum att TAs inte fungerar som de klassiska neurotransmittorerna (Berry et al., 2011). Tyramin finns alltså i hjärnan samt i terminaler där de är lagrade i vesiklar med norepinefrin och dopamin (Andrea et al., 2003). Tyramin och andra TAs uppvisar en heterogen distribution i hjärnan och synteshastigheten är ekvivalent till dopamin och noradrenalinsyntes. Koncentrationerna av TA tros ligga på nanomolar nivåer (Berry, 2004). De högsta koncentrationerna av tyramin finns i caudate putamen i dorsala striatum där en möjlig funktion kan vara effektivisering av dopaminrespons (Cooper och Venton, 2009) Biologisk funktion De normala fysiologiska nivåerna av tyramin i kroppen genererar ingen ändring i neural aktivitet utan vid de låga koncentrationerna kan tyramin troligtvis endast påverka responsen av de samexisterande neurotransmittorerna. Effekterna av tyramin medieras via TAARs (Trace Amine-Associated Receptors). De G proteinkopplade receptorerna tycks endast utryckas intracellulärt (Berry et al., 2011). 7

9 Tyramin och octopamin är viktiga neurotransmittorer i ryggradslösa djur med funktioner liknande de adrenerga nerurotransmittorerna norepinefrin och epinefrin hos vertebrater. Den biologiska funktionen av tyramin är inte välstuderad men kopplas till luktsinne, muskelkontraktion och kokain sensibilisering. Koncentrationen av TA hos vertebrater är 100 gånger lägre än i icke vertebrater. Detta har gett en ny strategisk idé för utveckling av framtida insekticider där en eventuell inhibering av TA signalering motverkar angrepp av insekter men uppvisar en obetydlig toxicitet hos vertebrater (Cooper och Venton, 2009) Effekter av tyramin Tyraminförgiftning associeras med konsumtion av bland annat gammal ost och karaktäriseras av högt blodtryck, huvudvärk, feber och ibland även kräkningar. Detta kräver höga nivåer av tyramin och är därför inte vanligt förekommande vid normalt intag av tyraminrik föda. Emellertid så kan individer med genetisk eller farmakologiskt rubbad mängd av MAO drabbas av migrän och plötsligt ökat blodtryck vid betydligt lägre nivåer än de rekommenderade (Muñoz-Atienza et al., 2011). Vid intag av föda rik på tyramin kan även hjärtklappning uppstå (Herbert et al., 2008). Dessa effekter observeras vid mikromolarkoncentrationer av tyramin vilket kan inträffa då patienter behandlas med MAO hämmare. 5. Läkemedelsutveckling Det är tydligt att TA kan vara involverade i de flesta patologiska tillstånd som associeras med en störning i monoaminerg neurotransmission (Berry, 2004). Den farmakologiska effekten av TAs i relation till psykiska sjukdomar som depression och schizofreni har i årtionden varit av intresse för forskarsamfundet och många studier har utförts för att öka kunskapen av dessa men trots den frekventa forskningen har vår kunskap om den molekylära verkningsmekanismen kring dem varit ofullständig. Upptäckten av en ny familj av G proteinkopplade receptorer (GPCRs) med hög specificitet för just dessa aminer har dock öppnat möjligheten för en bredare förståelse för tyramins roll som neurotransmittor och neuromodulator i människa. Till en början fick den nya familjen av G proteinkopplade receptorer heta TA receptorer men efter ytterligare studier och närmare identifiering visade det sig att endast två medlemmar av GPCRs, TA1 och TA2 visade sensitivitet för TAs emedan resten av GPCRs inte visade någon typ av respons. Detta ledde till ett nomenklaturbyte till TAARs som står för trace amine associated receptors och som namnet antyder innebär detta att vissa GPCRs förmodligen inte svarar på TAs. Forskning tyder på att dessa receptorer är lovande som potentiella läkemedelsmål för just neurologiska sjukdomar och fokus ligger på att analysera receptorernas farmakologiska egenskaper samt på att identifiera de endogena ligander som hör till de tyraminkänsliga medlemmarna av den familj som utgörs av de G proteinkopplade receptorena. (Lindemann och Hoener, 2005). År 2001 identifierades alltså TAAR 1 (trace amine-associated receptor1) vilket bevisade att TAs måste ha en direkt biologisk effekt i kroppen. Vid TA stimulering kommer TAAR 1 via G s signalering att öka de intracellulära camp nivåerna. Avsaknaden av selektiva ligander för TAAR 1 har gjort det svårt att studera den biologiska funktionen av denna receptor. I en studie av Bradaia et al beskrevs dock den första selektiva TAAR 1 8

10 antagonisten: N-(3-Ethoxyphenyl)-4-pyrrolidin-1-yl-3-trifluoromethyl-benzamide (EPPTB). Studier av denna antagonist visade ett samband mellan TAAR 1 och D 2 receptorer. Ytterligare studier av TAAR 1 och dess potential som framtida läkemedelsmål kräver dock selektiva agonister. TAs har inte tillräckligt hög selektivitet för TAAR 1 och har inte heller passande molekylära eller farmakokinetiska egenskaper för att möjliggöra adekvata vivo studier. I en ny studie av Revel et al presenterades en syntetisk, selektiv agonist, RO Med hjälp av agonisten studerades funktionen av TAAR 1 in vitro och in vivo. Resultaten antydde att TAAR 1 med stor sannolikhet påverkar neurotransmissionen av DA och 5 HT. TAAR 1 har en koppling till den monoaminerga aktiviteten vilket styrker tidigare hypoteser om denna receptor som ett potentiellt läkemedelsmål mot neurologiska sjukdomar (Revel et al., 2011). 6. Klinisk effekt och användning Ingen klinisk användning finns för närvarande för tyramin (Rang et al., 2007). 7. Referenslista 1. Alberto, R. M., Arena, E. M. och Nadra, M. C. M. (2004). Differences Between Biogenic Amine Detection by HPLC Methods Using OPA and Dansyl Derivates. Methods in molecular biology, 268, Alko atser_och%20frammande_amnen.pdf Andrea, D. G., Terrazzino, S., Fortin, D., Cocco, P., Balbi, T. och Leon, A. (2003). Elusive amines and primary headaches: historical background and prospective. Neurological sciences, 24, Andrea, D. G., Nordera, P. G., Perini, F., Allais, G. och Granella, F. (2007). Biochemistry of neuromodulation in primary headaches: focus on anomalies of tyrosine metabolism. Neurological sciences, 28, Arena, E. M., Fiocco, D., Nadra, M. C. M., Pardo, I. och Spano, G. (2007). Characterization of a Lactobacillus plantarum Strain Able to Produce Tyramine and Partial Cloning of a Putative Tyrosine Decarboxylase Gene. Current microbiology, 55, Berry, D. M. (2004). Mammalian central nervous system trace amines. Pharmacologic amphetamines, physiologic neuromodulators. Journal of neurochemistry, 90, Berry, D. M., Nickel, J., Shitut, R. M. och Tomberli, B. (2011). Molecular dynamics-based simulation of trace amine membrane permeability. Journal of neural transmission, 118, Blaschko, H. (1974). The Natural History of Amine Oxidases. Reviews of physiology, biochemistry & pharmacology, 70,

11 9. Broadley, J. K., Anwar, A. M., Herbert, A. A., Fehler, M., Jones, M. E., Davies, E. W., Kidd, J. E. och Ford, R. W. (2009). Effects of dietary amines on the gut and its vasculature. British journal of nutrition, 101, Cooper, E. S. och Venton, J. (2009). Fast-scan cyclic voltammetry for the detection of tyramine and octopamine. Analytical and bioanalytical chemistry, 394, Herbert, A.A., Kidd, E.J. och Broadley, K.J. (2008). Dietary trace aminedependent vasoconstriction in porcine coronary artery. British journal of pharmacology, 155, Huang, K., Wei, C., Liu, W., Xie, W., Zhang, J. och Wang, W. (2009). Ultrasound-assisted dispersive liquid liquid microextraction combined with high-performance liquid chromatography-fluorescence detection for sensitive determination of biogenic amines in rice wine samples. Journal of chromatography A, 1216, Komuniecki, W. R., Hobson, J. R., Rex, B. E., Hapiak, M. V. och Komuniecki, R. P. (2004). Biogenic amine receptors in parasitic nematodes: what can be learned from Caenorhabditis elegans? Molecular & biochemical parasitology, 137, Lindemann, L och Hoener, C. M. (2005). A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in pharmacological sciences, 26, Livsmedelsverket Maguire, J. J., Parker, E. W., Foord, M. S., Bonner, I. T., Neubig, R. R. och Davenport, P. A. (2009). International Union of Pharmacology. LXXII. Recommendations for Trace Amine Receptor Nomenclature. Pharmacological reviews, 61, Muñoz-Atienza, E., Landeta, G., Rivas, B., Gómez-Sala, B., Muñoz, R., Hernández, E. P., Cintas, M. L. och Herranz, C. (2011). Phenotypic and genetic evaluations of biogenic amine production by lactic acid bacteria isolated from fish and fish products. International journal of food microbiology, 146, Orikasa, S., Sakurada, S. och Kisara, K. (1980). Head-Twitch Response Induced by Tyramine. Psychopharmacology, 67, Pemberton, J., Smith, R. G., Forbes, D. T. och Hensarling, M. C. (1993). Technical note: an improved method for extraction and quantification of toxic phenethylamines from Acacia berlandieri. Journal of animal sciences, 71, Rang, P. H., Dale, M. M., Ritter, M. S. och Flower, J. R. (2007). Rang and Dale s pharmacology. Churchill livingstone: London, UK; 6 th ed. 21. Revel, G. F., Moreau, J., Gainetdinov, R. R., Bradaia, A., Sotnikova, D. T., Mory, R., Durkin, S., Zbinden, G. K., Norcross, R., Meyer, A. C., Metzler, V., Chaboz, S., Ozmen, L., Trube, G., Pouzet, B., Bettler, B., Caron, G. M., Wettstein, G. J. och Hoener, C. M. (2011). TAAR1 activation modulates monoaminergic neurotransmission, preventing hyperdopaminergic and hypoglutamatergic activity. Proceedings of the national academy of sciences, 108, Branchek, T. A. och Blackburn, T. P. (2003). Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Current opinion in pharmacology, 3,