VÅRDPROGRAM FÖR VUXNA PATIENTER MED SKELETTMETASTASER. ONKOLOGISKT CENTRUM Södra sjukvårdsregionen

Transkript

1 VÅRDPROGRAM FÖR VUXNA PATIENTER MED SKELETTMETASTASER ONKOLOGISKT CENTRUM Södra sjukvårdsregionen 2003

2 ISBN Onkologiskt centrum, Lund

3 Förord Metastaser till skelettet är en av de allra vanligaste manifestationerna av spridd tumörsjukdom. Hos patienter med skelettmetastaser är det ofta symtom från skelettet som dominerar sjukdomsbilden. Därtill är det inte ovanligt att patienter med metastaser i skelettet lever med sin sjukdom under lång tid, t ex bröst-och prostatacancer. Med ett modernt, multidisciplinärt angreppssätt är det ofta möjligt att nå en betydande symtomlindring och minskad risk för svårbemästrade komplikationer. Tidigt insatt adekvat behandling kan ofta vara av stor betydelse för en framgångsrik palliation. I regionen har tidigare funnits ett vårdprogram för medullakompression och därefter ett vårdprogram för vuxna patienter med skelettmetastaser utgivet Föreliggande vårdprogram ersätter vårdprogrammet från 1998, och har godkänts av Regionala medicinska rådet för tumörsjukdomar. Detta program skall ge stöd och råd i specifika behandlingssituationer och kunna användas som ett hjälpmedel i undervisning och utbildning i frågor kring diagnostik och behandling av skelettmetastaser. En uppdatering av vårdprogrammet kommer att ske om två år. Vårdprogrammet finns på Onkologiskt centrums hemsida i pdf-format. Slutligen vill Regionala medicinska rådet för tumörsjukdomar rikta ett varmt tack till författargruppen. Lund Thor A Alvegård Sekreterare, Regionala medicinska rådet för tumörsjukdomar Verksamhetschef, Regionalt tumörregister/onkologiskt centrum 3

4 4

5 Innehåll 1. Inledning 1.1 Målsättning Förekomst och symptom Prognos Diagnostik 2.1 Radiologisk utredning Morfologisk utredning Övrig utredning Okänd primärtumör Strålbehandling 3.1 Indikation Extern strålbehandling Radioaktiva isotoper Medicinsk behandling 4.1 Hyperkalcemi Patogenes vid cancerrelaterad hyperkalcemi Symptom vid hyperkalcemi Behandling av hyperkalcemi Prevention av skelettmorbiditet Behandlingsöversikt Smärtbehandling 5.1 Introduktion Patofysiologi Smärtanalys Konventionell behandling Specialiserad behandling Smärtbehandling i samband med operation Sammanfattning Kirurgisk behandling 6.1 Målsättning Generella överväganden Indikation

6 6.4 Preoperativ bedömning Peroperativ behandling Rekonstruktionsmetoder Recidiv Mobilisering Behandling av kotmetastaser 7.1 Målsättning Generella överväganden Indikationer Utredning Akut neurogen kompression Kirurgi Strålbehandling Recidiv Mobilisering Behandlingsöversikt Primärvård 8.1 Primärvårdens roll Information mellan slutenvård och öppenvård Information till hemsjukvårdspersonal och anhöriga Speciella resurser Fortbildning Referenser Kontaktpersoner

7 Vårdprogrammet har sammanställts av: Pelle Gustafson, Johan Nilsson, Thomas Relander Universitetssjukhuset i Lund Författare: Kapitel Anne-Marie Boeck Gravgaard, Tågagatans Vårdcentral, Helsingborg 8 Pelle Gustafson, Ortopediska kliniken, USiL 1, 2, 4, 6 Kjell Jonsson, Bild- och Funktionsdiagnostiskt Centrum, USiL 2 Ragnar Johnsson, Ortopediska kliniken, USiL 7 Johan Nilsson, Ortopediska kliniken, USiL 1, 2, 6 Acke Ohlin, Ortopediska kliniken, Universitetssjukhuset MAS, Malmö 7 Margareta Palm-Sjövall, Onkologiska kliniken, USiL 4 Thomas Relander, Onkologiska kliniken, USiL 1, 2, 3 Bengt Sallerfors, Medicinska kliniken, USiL 2, 4 Björn Strömqvist, Ortopediska kliniken, USiL 7 Hans Säveland, Neurokirurgiska kliniken, USiL 7 Jan Tennvall, Onkologiska kliniken, USiL 3 Stig Valdemarsson, Medicinska kliniken, USiL 4 Mads Werner, Onkologiska kliniken, USiL 5 Dagmar Westerling, Anestesi- och Intensivvårdskliniken, USiL 5 Detta vårdprogram ger riktlinjer för utredning och behandling av vuxna patienter med skelettmetastaser av malign sjukdom. Det är en uppdatering av befintligt Vårdprogram för vuxna patienter med skelettmetastaser 1998, vilket härmed upphör att gälla. 7

8 8

9 Kapitel 1 Inledning 1.1 Målsättning Det är vår förhoppning att detta reviderade vårdprogram skall ytterligare bidra till att patienter med skelettmetastaser av malign sjukdom identifieras tidigt, utreds korrekt, och behandlas optimalt. Vi hoppas också kunna stimulera forskning och utveckling inom området. Diagnos av skelettmetastaser innebär så gott som alltid att fortsatt behandling blir palliativ. Därmed är dock inte sagt att behandlingen skall vara passiv; det finns få tillfällen där tidig och rätt behandling kan ha en så dramatisk effekt på patientens välbefinnande som vid skelettmetastaser. Behandlingen syftar till att patienten under sin återstående levnad skall vara så smärtfri och så självständig som möjligt. Detta kräver oftast ett multidisciplinärt omhändertagande. Vi behandlar i flera avseenden äkta metastaser från primärtumör utanför skelettet synonymt med myelom, som är en primär sjukdom i benmärg med varierande grad av skelettdestruktion. Förekomst av skelettdestruktion, med eller utan symptom, får därför i vissa avseenden olika valör beroende på om det är en myelomdestruktion eller en metastas. Dock är den kliniska bilden initialt ofta densamma, likaså skiljer sig utredning, strålbehandling, hyperkalcemibehandling, smärtbehandling samt eventuella kirurgiska ingrepp mycket lite åt. Ämnet är så omfattande att det inte ansetts möjligt att med bevarad läsbarhet och användbarhet ge strikta och handfasta behandlingsrekommendationer för varje tänkbar situation. Vårdprogrammet berör inte specifik tumörbehandling, ej heller berörs omvårdnadsaspekter i livets slutskede, utan för detta hänvisas till speciallitteratur. Vårdprogrammet gäller patienter över 18 år. 1.2 Förekomst och symptom Metastaser till skelettet är vanligt förekommande vid avancerad tumörsjukdom. I obduktionsmaterial har man funnit skelettmetastaser i upp till 85 % av patienter som behandlats för bröstcancer, prostatacancer samt lungcancer [Abrams 1950]. Många av dessa patienter hade dock inga symptom av skelettmetastaserna. Man kan uppskatta att hälften av alla patienter med malign sjukdom får metastaser, och att hälften av dessa får skelettmetastaser. Med drygt nya maligna tumörer per år i Sverige skulle detta innebära att cirka patienter årligen får skelettmetastaser. Metastaser från bröstcancer, prostatacancer och lungcancer svarar för cirka 80 % av alla skelettmetastaser. Resterande 20 % utgörs av metastaser från thyroideacancer, njurcancer, gastrointestinal cancer samt lymfom. Dessutom tillkommer myelomdestruktioner. Skelettmetastaser är nästan alltid multipla, men vid framförallt njurcancer kan solitära metastaser förekomma [Awan 1990, Brage 1992, Henriksson 1992, Jardines 1993, Malawer 1989, Nielsen 1991, Stoll 1983]. 9

10 Metastasering sker hematogent men mekanismen är inte helt klarlagd. Lokalisationen av skelettmetastaser sammanfaller till stor del med förekomsten av röd benmärg i vuxen ålder; således hittas skelettmetastaser vanligast i kotpelare, bäckenben, revben, femur, samt humerus. Alla delar av skelettet kan dock drabbas. Det finns inget säkert samband mellan primärtumörens art och metastasernas lokalisation. Skelettmetastaser indelas i lytiska (övervägande bennedbrytning), sklerotiska (övervägande bennybildning), samt permeativa (multipla millimeterstora lytiska förändringar i kortikalt ben). Prostatacancer ger vanligen sklerotiska metastaser medan bröstcancer vanligen ger lytiska metastaser. Det omvända förekommer dock, likaså är blandformer vanligt förekommande. Frakturrisken är störst vid lytiska och permeativa metastaser [Galasko 1995]. Det vanligaste symptomet vid skelettmetastasering är värk och belastningssmärta. Smärtan, som ses hos minst 75 % av patienterna, kan vara lokaliserad men det är inte ovanligt med smärtor på flera ställen. Radierande smärta till följd av nervkompression är inte ovanligt vid metastaser i kotkroppar. Patologisk fraktur drabbar 8-30 % av patienterna [Hoskin 1988]. Hyperkalcemi drabbar upp till 10 % av patienter med skelettmetastaser [Mundy 1984, SBU 1996]. Kompression av ryggmärgen med pares till följd av kotpelarmetastaser ses hos upp till 5 % av patienter med skelettmetastaser [Nielsen 1991]. 1.3 Prognos Överlevnadstiden efter diagnos av skelettmetastaser beror främst av typen av primärtumör; patienter med bröstcancer, prostatacancer eller njurcancer kan överleva flera år, medan överlevnaden vid lungcancer sällan överstiger 4-6 månader [Bauer 1995, Coleman 1987, Ernst 1991, Sherry 1986, Yamashita 1993]. Patienter med metastaser i viscera eller hjärna har kortare överlevnad än patienter med solitära skelettmetastaser [Bauer 1995]. En patient med multipla skelettmetastaser av lungcancer överlever oftast endast några månader, medan en kvinna med en isolerad skelettmetastas av bröstcancer kan leva många år. För patienter med myelom är överlevnaden vanligen betydligt längre. 10

11 Kapitel 2 Diagnostik Det finns inget skäl att leta efter asymptomatiska skelettmetastaser, däremot bör vid misstanke på skelettmetastaser en snabb utredning påbörjas. De vanligaste symptomen är värk eller belastningssmärta samt symptom tydande på hyperkalcemi. Även radierande smärtor i arm eller ben tydande på nervkompression kan vara första tecknet på skelettmetastasering. 2.1 Radiologisk utredning Röntgen För att en lytisk metastas i ett rörben skall synas på röntgen krävs att minst hälften av den trabekulära benstrukturen är borta [Edelstyn 1967]. Sklerotiska eller permeativa metastaser kan även vid omfattande utbredning missas. Flertalet symptomgivande metastaser i rörben är emellertid tillräckligt stora för att upptäckas vid en vanlig slätröntgenundersökning. Destruktioner i sakrum och kotkroppar kan vara svåra att påvisa med slätröntgen. Skelettscintigrafi Skelettscintigrafi, som har hög sensitivitet men låg specificitet för metastaser, kan påvisa misstänkta metastaser, samt kartlägga sjukdomens spridning [Galasko 1995]. Den låga specificiteten gör dock att till exempel osteoporotiska kotkompressioner, insufficiensfrakturer eller infektioner kan vara svåra att skilja från skelettmetastaser. Den konventionella scintigrafin kan vid behov kompletteras med tomografisk teknik, så kallad SPECT, vilket gör att förändringar bättre kan lokaliseras i djupet. Detta kan vara viktigt vid förändringar i kotpelaren, för att påvisa om ett ökat upptag är beläget i själva kotkroppen eller i bågarna. Detta kan underlätta differentialdiagnostiken mot degenerativa förändringar, som ofta också ger ökat upptag på scintigrafi. Om osteoblastaktiviteten är låg, som vid lytiska metastaser från exempelvis njurcancer eller lymfom, eller vid myelomdestruktioner, kan skelettscintigrafi vara normal. Särskilt vid myelom har skelettscintigrafi lägre sensitivitet jämfört med röntgen, och rekommenderas ej för screening. Rutinmässig skelettscintigrafi som led i uppföljning av patienter utan symptom från rörelseapparaten har inget värde; däremot är det en utmärkt metod vid symptom som smärta eller värk. Skelettscintigrafi i kombination med vanlig röntgen är värdefull då scintigrafin kan ge uppfattning om vilka delar av skelettet som kan vara påverkade. Dessa delar kan sedan studeras noggrannare med röntgen eller datortomografi. En relativt ny teknik för diagnostik av både primärtumör och metastaser är Positron Emissions Tomografi (PET). Kortlivade isotoper, såsom fluor-18, kopplas till substanser vilka deltar i tumörens metabolism. Aktiviteten registreras i en speciell PET-kamera. Tekniken är ännu ej en rutinundersökning. 11

12 Datortomografi Datortomografi (CT) är utmärkt för att utreda omfattningen av skelettdestruktion i framför allt bäcken, sakrum och kotpelare [Galasko 1995]. Särskilt inför eventuell höftartroplastik hos patienter med destruktion supraacetabulärt är CT av bäckenet värdefull. Även i differentialdiagnostik mellan osteoporotisk kotkompression, insufficiensfraktur och skelettmetastas har man god hjälp av CT. I rörben är som regel vanlig röntgen tillräcklig, men i tveksamma fall kan även här CT ge vägledning. Magnetkameraundersökning För utredning av kotpelarmetastaser är magnetkameraundersökning (MR) förstahandsmetod, då den ger den överlägset bästa bilden av eventuell kompression av nervstrukturer [Galasko 1995]. MR ger även en god bild av omgivande kotkroppars tillstånd, något som är värdefullt då operation övervägs. För utredning av metastaser i rörben och bäcken är MR sällan av värde; CT eller vanlig röntgen ger oftast bättre uppfattning om skelettstrukturen. En ny metod inom metastasdiagnostik är så kallad helkropps-mr. Hela kroppen undersöks i coronarplanet på 5-6 nivåer, och på så vis täcks benmärgen i hela kroppen. Denna undersökning tillämpas framför allt vid skelettumörer såsom osteosarkom och Ewing sarkom, och är ingen rutinmetod. Angiografi Metastaser från framförallt njur- och thyroideacancer samt myelomdestruktioner kan vara rikligt vaskulariserade. Detta medför risk för betydande peroperativ blödning. I dessa fall kan det vara indicerat med preoperativ angiografi och embolisering av tillförande tumörkärl. Risken för njurskada av kontrastmedel hos myelompatienter måste beaktas. Operation bör genomföras inom cirka 6 timmar efter embolisering. Bedömning av frakturrisk Sedan många år har i litteraturen följande röntgenfynd sagts tala för frakturrisk; destruktion i rörben (framför allt i femur) större än 2,5 cm, destruktion i rörben omfattande mer än 50 % av kortikalis, samt destruktion som orsakar avlösning av trokanter minor. Förutom dessa röntgenologiska kriterier har belastningssmärta ansetts betyda frakturrisk. Det är svårt att finna något vetenskapligt stöd för några av dessa kriterier [Hipp 1995]. Belastningssmärta är emellertid lättast att använda sig av eftersom det definitionsmässigt medför att man behandlar patienter med symptomgivande metastaser. Vår erfarenhet är dessutom att merparten av de patienter vi opererat för spontan patologisk fraktur har haft belastningssmärta en längre eller kortare tid innan frakturen blev uppenbar. 2.2 Morfologisk utredning Flertalet symptomgivande metastaser och patologiska frakturer uppträder hos patienter med tidigare känd malignitet. Om skelettal spridning är känd sedan tidigare är ofta ytterligare cytologisk utredning överflödig. Är däremot primärtumören okänd är punktionscytologi en utmärkt metod som ger god ledning för fortsatt utredning. Rätt diagnos kan fås i över 90 % av fallen, och primärtumörens ursprung kan bestämmas hos två av tre patienter [Wedin 2000]. Finnålspunktion och/eller mellannålsbiopsi av skelettmetastas bör göras med vägledning av röntgenfynd, och gärna under genomlysningskontroll eller med vägledning av CT. Om MR utförts före punktionen kan man få vägledning om lämpligt punktionsställe för att undvika nekrotisk tumörvävnad. 12

13 Som regel bör man ta biopsi för histopatologisk undersökning i samband med eventuell operation; diagnosalternativ kan finnas, förutom annan primärtumör än den förväntade kan tillstånd som osteonekros, strålningsosteit och primär eller posttraumatisk osteoporos ge ett metastasliknande utseende. Vidare kan infektion i skelettet och omgivande strukturer förekomma och utan biopsi vara omöjlig att skilja från metastaser. Vid solitär skelettförändring är morfologisk verifikation obligat. Föreligger misstanke om primär skelettumör (isolerad destruktion eller destruktion i ovanligt sent skede efter behandling av primärtumören eller radiologisk bild som ger misstanke om skelettsarkom) får mer omfattande utredning genomföras. Denna utredning görs i samråd med Ortopedonkologiska gruppen i Lund, se kapitel 10. Vid misstanke om multipelt myelom eller plasmocytom skall benmärgsundersökning göras. Denna kompletteras med proteinanalys i serum och urin. Hyperkalcemi och kreatininstegring är viktiga komplikationer som snabbt kan försämras om patienten immobiliseras; tidig diagnos och behandling kan vara avgörande för bevarad njurfunktion. 2.3 Övrig utredning Det finns idag ingen biokemisk markör i blod med tillräcklig sensitivitet och specificitet för att ha något värde i differentialdiagnostiken vid skelettmetastasering [Galasko 1995]. Dock talar kraftigt förhöjda halter (>40-50 µg/l) av prostataspecifikt antigen i serum (S-PSA) starkt för skelettmetastasering av prostatacancer. Mycket höga nivåer av alkaliskt fosfatas (S- ALP) kan ses vid skelettmetastaser med hög osteoblastaktivitet, men S-ALP kan vara normalt eller endast lätt förhöjt vid skelettmetastaser utan hög osteoblastaktivitet. P-Kreatinin och P- Kalcium/S-Kalciumjon skall ingå i utredningen av en patient med skelettmetastaser, se kapitel 4. Beträffande utredning inför eventuell operation, se kapitel Okänd primärtumör Vid framförallt prostatacancer, lungcancer samt njurcancer är det inte ovanligt att sjukdomen debuterar med skelettmetastaser som första symptom, likaså kan myelom debutera med skelettdestruktion som första symptom. 30 % av de patienter som opererats för medullakompression av malign tumör i Lund 1991 till och med 1995 hade vid operationen ingen känd primärtumör. Utredning vid etablerad skelettmetastasering utan känd primärtumör bör inriktas mot att finna en botbar eller rimligt behandlingsbar primärtumör. Utredningen bör innefatta fysikalisk undersökning inkluderande palpation av thyroidea, bröst och prostata, lungröntgen, mammografi, punktion av metastasen, ultraljudsundersökning (eller CT) av njurar och buk, skelettscintigrafi, samt analys av M-komponent i blod, beta-hcg, S-CEA och S-PSA. Om denna utredning inte ger resultat, och biopsi och/eller benmärgsundersökning kan utesluta malignt lymfom samt myelom/plasmocytom, är ytterligare utredning avseende primärtumör sällan meningsfull. Det är inte ovanligt att primärtumören aldrig identifieras trots extensiv utredning; i ett arbete hittades primärtumören hos endast 4 av 56 patienter med skelettmetastaser av okänd primärtumör, trots mödosamma och kostbara utredningar [Schapira 1995]. 13

14 Kapitel 3 Strålbehandling 3.1 Indikation Strålbehandling är indicerad vid smärta orsakad av skelettmetastaser, som förebyggande behandling vid risk för patologisk fraktur och vid kompression av ryggmärg eller cauda equina. Vid etablerad fraktur, frakturhot eller ryggmärgskompression bör initial operativ behandling ha övervägts, och om operation företagits rekommenderas i allmänhet postoperativ strålbehandling. En av slutsatserna i SBU-rapporten från 1996 (reviderad utgåva kommer 2003) är att strålbehandling vid skelettmetastaser sannolikt ges för sällan [SBU 1996]. Vid lokaliserad smärta på grund av skelettmetastasering rekommenderas i första hand extern strålbehandling. Hos patienter där sannolikheten att uppnå effekt med generell cytostatika- eller hormonbehandling är stor, bör tillägg av sådan också övervägas. 3.2 Extern strålbehandling Extern strålbehandling av skelettmetastaser syftar oftast till smärtpalliation men kan undantagsvis vara del i botande behandling. Nyttan av strålbehandling vid skelettmetastaserande cancer har tidigare utvärderats i SBU:s rapport om strålbehandling [SBU 1996]. I denna konstateras att extern strålbehandling är av stort värde vid smärtor orsakade av skelettmetastaser, ledande till fullständig smärtfrihet hos cirka hälften av patienterna, och betydande smärtlindring hos ytterligare cirka en tredjedel. Den smärtstillande effekten kommer inom 1-4 veckor, och varar som regel länge. Den biologiska bakgrunden till den smärtstillande effekten är inte klarlagd och betingas endast delvis av tumörregress, vilket kan förklara den goda effekten även vid låg stråldos och vid relativt strålresistenta tumörer [Nielsen 1991]. Sannolikt förklaras en del av den smärtstillande effekten av påverkan på friska strålkänsliga celler, vilka frisätter smärtmediatorer i metastasområdet. Rekalcifiering av lytiska metastaser sker efter strålbehandling även i relativt låg dos, Gy givet under två veckor, men utan säkert samband med graden av smärtlindring [Garmatis 1978]. Vid ställningstagande till strålbehandling gentemot annan behandling, i synnerhet i situationer då man önskar tumörregress och ej endast smärtlindring, kan tumörens förväntade strålkänslighet ha betydelse. Som höggradigt strålkänsliga räknas lymfom, myelom, plasmocytom, leukemi, småcellig bronkialcancer samt seminom. Bröst-, prostata-, och gastrointestinal cancer liksom skivepitelcancer, germinalcellstumörer, Ewing sarkom, neuroblastom, gynekologiska tumörer samt thyroideacancer räknas som intermediärt strålkänsliga. Låg inneboende strålkänslighet har njurcancer, melanom, osteosarkom samt kondrosarkom. Vanligen ses bättre smärtpalliativ effekt vid bröstcancer, prostatacancer och myelom, medan resultaten vid icke småcellig lungcancer och njurcancer är något sämre, både vad gäller komplett och overall respons avseende smärta [Arcangeli 1989, Arcangeli 1998, Steenland 1999]. Det finns inget enkelt samband mellan totaldos och fraktioneringsmönster och den uppnådda smärtstillande effekten [SBU 1996]. Flera randomiserade studier har visat lika god effekt av enfraktionsbehandling om 8-10 Gy, som av fraktionerad behandling till slutdos Gy [BPTWP 1999, Gaze 1997, Nielsen 1998, Price 1986, Rasmusson 1995, Steenland 1999], medan 8 Gy har varit verksammare som engångsdos än 4 Gy [Hoskin 1992, Jeremic 1998]. 14

15 Studierna visar att både andelen patienter som uppnår smärtlindring och dennas längd inte skiljer sig åt beroende på fraktioneringsmönster och slutdos. Däremot sågs i en prospektiv men inte randomiserad studie [Arcangeli 1998] en korrelation mellan hög slutdos och komplett smärtlindring vid jämförelse mellan tre olika behandlingsupplägg med slutdos mellan 8 och 46 Gy, vilket talar emot resultaten från de randomiserade studierna. Ett observandum är också att man i två stora randomiserade studier hade högre frekvens av rebestrålning i singelfraktionsgrupperna [BPTWP 1999, Steenland 1999]. Detta kunde inte entydigt förklaras, men kan bero på en ökad benägenhet att rebestråla efter singelfraktionsbehandling, likaså att patientens smärta lättare återkom. I en studie [Steenland 1999] sågs också en något högre incidens av patologisk fraktur i singelfraktionsgruppen, men incidenssiffrorna var låga i båda grupperna, 1-5 %. Det finns dock andra undersökningar vilka visat ökad frekvens patologiska frakturer vid högre slutdos [Blitzer 1985]. Sammanfattningsvis kan man med starkt stöd av flera randomiserade studier i de flesta fall smärtpalliera patienter med skelettmetastaser med enfraktionsdoser om 8 Gy, vilket har klara praktiska fördelar både för patienten och för strålbehandlingsenheten. För varje patient får dock, vid val av dos och fraktioneringsmönster, hänsyn tas till förväntad överlevnad, allmäntillstånd, sjukdomsutbredning, metastaslokalisation, samt den behandlade vävnadsvolymen. Kort förväntad överlevnad talar för enfraktionsbehandling. Långsammare sjukdomsförlopp och om behandling ges för att förebygga fraktur, eller för att begränsa tumörväxt efter operativt ingrepp, bör man däremot sannolikt eftersträva högre slutdos, såsom 30 Gy fördelat på 10 fraktioner. Om stor tarmvolym ingår i behandlingsfältet kan akut toxicitet (illamående, kräkning, diarré) motivera behandling med fraktionsdoser under 3 Gy. Vid postoperativ strålbehandling rekommenderas behandlingsstart efter initial sårläkning, det vill säga efter två veckor. Även om strålbehandling vid skelettmetastaser oftast syftar till palliation kommer enstaka patienter att leva länge. Som exempel kan nämnas att medianöverlevnaden vid bröstcancer med enbart skelettmetastaser är fyra år efter metastasdiagnosen [Sherry 1986], varför hänsyn bör tas till seneffekter av behandlingen, främst inom medulla spinalis. Vid initialt god smärtpallierande effekt av strålbehandling men recidiv i samma område kan rebestrålning övervägas. Utrymmet för ytterligare stråldos är då oftast begränsat, framför allt om medulla spinalis ingår i behandlingsfältet såsom vid kotbestrålning. Kliniska och radiobiologiska överväganden, samt särskilda beräkningar av ryggmärgens stråltolerans blir då nödvändiga. Vid multipla metastaser med varierande smärtlokalisation har halvkroppsbestrålning beskrivits vara effektiv, men behäftad med betydande biverkningar [Salazar 2001], och ges för närvarande mycket sällan vid Onkologiska kliniken i Lund. Dosplanering Vid strålbehandling av skelettmetastaser kan som regel behandlingsvolym bestämmas på simulator i genomlysning med ledning av patientens symptom och radiologiska undersökningar. Icke symptomgivande skelettmetastaser bör inte behandlas, undantag är frakturförebyggande behandling av viktbärande skelettdelar såsom höft [Kagan 1992]. I riskområden, vid hög totaldos eller rebestrålning kan CT-baserad dosplanering vara nödvändig. Särskild vikt skall läggas vid att bestråla minimala volymer benmärg, i synnerhet om cytostatikabehandling kan bli aktuell. Metastaser till kotpelaren behandlas i allmänhet med en marginal omfattande en till synes frisk kota kraniellt och kaudalt med fältgräns i 15

16 disken. I halsryggen ges om möjligt behandling med två motstående sidfält varvid bestrålning av munbotten undviks. Övriga kotpelaren behandlas med två motriktade fält antero-posteriort eller enbart med ett dorsalt fält. Vid strålbehandling av bäckenet bör bestrålad tarmvolym minimeras i görligaste mån. 3.3 Radioaktiva isotoper Användning av radioaktiva isotoper/isotopkomplex med affinitet till benvävnad kan vara av stort värde vid utbredd skelettmetastasering, företrädesvis vid prostatacancer men även vid till exempel bröstcancer. I Sverige finns för närvarande två preparat registrerade; Strontium-89 klorid (Metastron ) samt Samarium-153 EDTMP (Quadramet ). Preparaten har olika egenskaper, och några jämförande studier mellan preparaten finns ej. Inför behandling med dessa radiofarmaka skall blodstatus (Hb, vita, trombocyter) och P-Kreatinin kontrolleras. Vid gränsvärden (trombocyter < x 10 9 /ml och/eller P-Kreatinin strax över övre referensvärdet) bör förnyat prov tas efter en vecka inför definitivt ställningstagande till behandling. Strontium-89 klorid (Metastron ) Strontium-89 fungerar som en analog till kalcium och tas upp i tumörer med hög osteoblastaktivitet (sklerotiska eller blandade sklerotiska/lytiska metastaser). Metastron är en lösning av strontium-89 och ges som intravenös injektion. Preparatet är en ren betapartikelstrålare med halveringstid på 50 dagar. Räckvidden är 3,5 mm i ben och 6-7 mm i mjukvävnad. Den rekommenderade aktiviteten är 150 Mbq per i.v. injektion. Stråldosen till omgivningen är försumbar och behandlingen kan ges polikliniskt [Laing 1989]. Metastron injektionen kan upprepas vid återkommande smärtor, dock ej inom tre månader efter föregående injektion. Fortsatt behandling är ej indicerad hos patienter som ej svarat med smärtlindring. Strontium-89 utsöndras huvudsakligen via urinen varför inkontinens eller njurinsufficiens är relativa kontraindikationer. Lindrig benmärgssuppression, framför allt trombocytopeni, är den vanligaste biverkningen. Trombocytopeni brukar dock ej vara ett kliniskt problem om man undviker behandling av patienter med trombocyter < x 10 9 /ml samt patienter som erhållit strålbehandling mot stora volymer benmärgsrikt skelett. Det tar ofta fyra veckor för att uppnå full smärtstillande effekt. En temporär förvärring av smärtorna (smärtflare-reaktion) ses ibland under de första dygnen. Omkring 40 % av patienterna med prostatacancer erhåller mycket god smärtpalliation, 40 % får en viss förbättring och cirka 20 % har ingen nytta av behandlingen [Robinson 1989]. Responsdurationen är i medeltal 4-6 månader. Liknande responsdata har rapporterats i selekterade grupper av bröstcancerpatienter. Strontium-89 enbart eller i kombination med extern strålbehandling är bättre alternativ än enbart extern strålbehandling vid multipla eller migrerande smärtande skelettmetastaser vid prostatacancer [Lewington 1993, Porter 1993, Quilty 1994, Serafini 1994]. Samarium-153 EDTMP (Quadramet ) Den radioaktiva isotopen Samarium-153 är i Quadramet komplexbunden till EDTMP, ett fosfonatkomplex, för att erhålla selektivitet för områden med ökad benomsättning. Den rekommenderade dosen av Quadramet är 37 MBq per kg kroppsvikt, och ges som intravenös injektion. Patienter som svarar på behandling märker vanligtvis smärtlindring inom en vecka efter behandling. Effekten kan kvarstå upp till fyra månader. Samarium-153 är både en betaoch gammastrålande isotop med en relativt kort halveringstid, 47 timmar. Betastrålningens räckvidd är kort, 1,7 mm i ben och drygt 3 mm i mjukvävnad, vilket minskar framför allt benmärgstoxiciteten. Patienten måste av strålskyddsskäl (gammastrålning) isoleras fyra 16

17 timmar efter behandling innan hemgång kan ske. Då Samarium-153 också är en gammastrålare kan scintigrafisk lokalisering av isotopen utföras fyra timmar efter injektion. På detta sätt kan kontroll ske att upptag finns motsvarande de smärtande lokalerna. Den scintigrafiska bilden efter terapi brukar vara jämförbar med vanligt diagnostiskt skelettscintigram. Även med Quadramet ses ibland under de första dygnen en smärtflare-reaktion. Behandlingen kan upprepas vid recidiverande smärtor, dock tidigast efter åtta veckor. I de tre studier vilka ingick i underlaget för registrering sågs hos cirka 60 % av patienterna i behandlingsgrupperna moderat till fullständig smärtlindring, jämfört med cirka 30 % i placebogrupperna. Vidare sågs en minskning av behovet av morfinanalgetika i behandlingsgrupperna, och en ökning i placebogrupperna [Läkemedelsverket 1998, Resche 1997, Serafini 1998]. Övriga radiofarmaka Ett flertal kliniska prövningar pågår för närvarande med Rhenium-186 HEDP, Tenn-117 mdtpa, samt också med en alfastrålare (Radium-223). Dessa preparat är idag inte i rutinmässigt kliniskt bruk. 17

18 Kapitel 4 Medicinsk behandling 4.1 Hyperkalcemi De vanligaste orsakerna till hyperkalcemi är malignitet och primär hyperparathyroidism [Mundy 1990]. Hyperkalcemi vid malign sjukdom är ett vanligt paraneoplastiskt syndrom och bidrar i hög grad till morbiditeten vid cancer. Den beräknade incidensen av hyperkalcemi bland patienter med malign sjukdom är 1-8 % [Mundy 1984]. Den fysiologiskt aktiva formen är joniserat kalcium som befinner sig i utbytesjämvikt med komplexbundet kalcium. Oftast mäts totalkalcium som sedan relateras till ett samtidigt bestämt albuminvärde men många laboratorier kan mäta joniserat S-Ca (S-Ca 2+ ). På grund av den stora andelen albuminbundet kalcium i plasma måste värdet relateras till den aktuella albuminkoncentrationen. Särskilt vid låga serumalbuminvärden är det viktigt att korrigera; Ca-värdet i dessa fall kan vara falskt för lågt. Joniserat S-Ca kräver inte någon korrektion för albumin. Referensområdet för korrigerat P-Kalcium är 2,2-2,6 mmol/l, och för S-Kalciumjon 1,15-1,35 mmol/l. P-Kalciumbestämning skall utföras på vida indikationer, också vid monosymptomatiska besvär. Malignitetsrelaterad hyperkalcemi och primär hyperparathyroidism kan särskiljas genom analys av parathyroideahormon i serum (S-PTH); vid cancersjukdom med hyperkalcemi är S- PTH inte detekterbart eller mycket lågt. Hos patienter med primär hyperparathyroidism är S- PTH vanligen förhöjt. Primär hyperparathyroidism kan även förekomma hos cancerpatienter; det har rapporterats att tecken på primär hyperparathyroidism ses hos 15 % av patienter med solida tumörer och hyperkalcemi [Ratcliffe 1992]. Hyperkalcemi sekundärt till malign sjukdom uppkommer ofta sent i förloppet, men utvecklas då snabbare än vid primär hyperparathyroidism, och har ett mer progressivt förlopp. Patienter med hyperkalcemi till följd av malign sjukdom får därför ofta symptom redan vid måttlig hyperkalcemi, medan serumkoncentrationen av kalcium hos patienter med hyperparathyroidism kan kvarstå oförändrat förhöjd under flera år utan progress eller svåra symptom [Parfitt 1979]. 4.2 Patogenes vid cancerrelaterad hyperkalcemi Hyperkalcemi vid malign sjukdom orsakas vanligen av en av två principiellt olika mekanismer, även om patofysiologin är komplex och ibland övergripande. 1. Vid osteolytiska metastaser ökar osteoklasternas bennedbrytning. Lokalt verkande humorala substanser (t.ex. PTH relaterad peptid (PTHrp - se nedan)) [Broadus 1988] och cytokiner (t.ex. IL-1beta, IL-6, TNF-alfa) kan stimulera till ökad osteolys kring skelettmetastaser. 2. Vissa solida tumörer (ofta epiteliala tumörer från mag-tarmkanal, lungor eller urinvägar) kan bilda och frisätta en peptid med effekter liknande PTHrp, och som kan orsaka hyperkalcemi utan att metastasering till skelettet behöver förekomma. PTHrp finns fysiologiskt, men dess roll är ännu oklar. Vissa hematologiska tumörformer inklusive lymfom kan förutom via humorala mekanismer orsaka hyperkalcemi genom bildning av aktivt vitamin D (1,25 dioh vitamin D) [Davies 1985]. Oberoende av vilken mekanism som är mest aktiv, 18

19 medför nedsättning av njurfunktionen en additiv effekt då frigjort kalcium inte kan elimineras. 4.3 Symptom vid hyperkalcemi Hyperkalcemi ger en rad diffusa symptom, dels av allmän karaktär, men också neuropsykiatriska. Akut konfusion, stupor samt dehydrering ses främst vid snabbt utvecklad hyperkalcemi, medan symptomen vid kronisk stabil hyperkalcemi är mindre dramatiska. Vid P-Kalcium över 3,5-4,0 mmol/l kan patienten få EKG-förändringar. Symptomen är inte alltid relaterade till graden av hyperkalcemi; tiden under vilken hyperkalcemin utvecklats kan ha större betydelse. - Lätt hyperkalcemi (korrigerat P-Kalcium under 3,2): anorexi, viktnedgång, obstipation, eventuellt lättare mentala besvär. - Måttlig hyperkalcemi (korr P-Kalcium 3,2-3,4): tilltagande symptom och risk för njurpåverkan inklusive kalciumutfällning. - Svår hyperkalcemi (korr P-Kalcium över 3,4): illamående, kräkningar, dehydrering, njurinsufficiens, konfusion. Risk för progress mot livshotande hyperkalcemi och kris. - Livshotande hyperkalcemi (korr P-Kalcium över 3,7): progredierande symptom och risk för hjärtarytmi, koma och hyperkalcemisk kris. - Hyperkalcemisk kris: progredierande symptom med kräkningar, dehydrering, njursvikt, konfusion, koma, hjärtarytmi. 4.4 Behandling av hyperkalcemi Ideal behandling av hyperkalcemi är specifikt riktad mot primärtumören med kirurgisk resektion, kemo- eller radioterapi. I väntan på effekt av en sådan åtgärd, liksom i de fall när detta inte är möjligt eller otillräckligt, krävs behandling av hyperkalcemin per se. Vätskebehandling Rehydrering Patienter med hyperkalcemi på grund av cancer är ofta dehydrerade. Det viktigaste vid behandling är därför att rehydrera patienten och öka renal kalciumutsöndring. Vid lätt till måttlig hyperkalcemi rekommenderas 2-3 liter och vid svår hyperkalcemi (intensivvårdsfall) 4-5 liter 0,9 % NaCl-lösning i.v. per dygn. Andra elektrolytrubbningar bör korrigeras. Dessutom medför tillförsel av stora mängder saltlösning kalium- och magnesiumförluster via njurarna. Detta är speciellt viktigt att åtgärda hos patienter som behandlas med digitalis eftersom kombinationen digitalis, hyperkalcemi, hypokalemi och hypomagnesemi verkar synergistiskt på myokardiet och kan ge upphov till livshotande arytmier. Diuretika För att upprätthålla hög diures kan man efter att patienten blivit rehydrerad ge loopdiuretikum, till exempel furosemid, samtidigt med fortsatt vätskebehandling. Loop-diuretika ihop med NaCl-infusion ger god diures, natriures och även ökad kalciumutsöndring. Tiazider sätter ned den renala exkretionen av kalcium och bör undvikas vid hyperkalcemi [Gallacher 1992]. Diuretika bör användas för att förhindra inkompensation vid hjärtsjukdom och hos äldre. I sådana situationer är det rimligt att ge mg furosemid i.v. var 6:e till var 12:e timme beroende av tillståndet. P-Kalium skall följas, så att hypokalemi undviks. 19

20 Farmakologisk behandling Bisfosfonater Det finns för närvarande fyra bisfosfonatpreparat registrerade för behandling av hyperkalcemi vid malignitet: zoledronsyra, pamidronat, klodronat och ibandronat, vilka i flera kliniska studier visat hög effektivitet och få biverkningar vid behandling av hyperkalcemi. Bisfosfonater är förstahandsval vid behandling av malignitetsassocierad hyperkalcemi. Läkemedlen binder till hydroxyapatit i benvävnad och inhiberar benresorption [Fleisch 1987]. De har stor affinitet till ben och extremt lång halveringstid i benvävnad. Alla preparaten har en inhiberande verkan på osteoklaster och kan dessutom nedsätta osteoklasternas viabilitet. Den gastrointestinala absorptionen av dessa ämnen är låg, < 5 %, framför allt om de intas i samband med måltid och kalcium. Parenteral beredning för intermittent infusion med 2-4 veckors intervall används nu i första hand. Detta säkrar upptag av läkemedlet och förenklar för patienten. Preparaten skall användas med försiktighet vid uttalad njurinsufficiens [Bounameux 1983], men någon dosreduktion av zoledronsyra är inte nödvändig vid P- Kreatinin under 400 µmol/l. Patienten skall vara rehydrerad innan behandling inleds. Data talar för att zoledronsyra har en snabbare insatt effekt jämfört med pamidronat. För dosering, se FASS samt behandlingsöversikt 4.6! Kalcitonin Kalcitonin är ett peptidhormon som stimulerar inlagring av kalcium i skelettet och ökar den renala exkretionen av kalcium. Vid svår hyperkalcemi där man snabbt vill sänka S-Canivåerna under första dygnet är kalcitonin förstahandsmedel även om den maximala reduktionen sällan överstiger 0,5 mmol/l. Kalcitonin har god effekt cirka tre dagar, därefter minskar effekten snabbt. En eller två doser ges i väntan på effekterna av mer potenta men långsamt verkande medel som bisfosfonater. Kalcitoninbehandling kan ibland ge milt illamående, GI-kramp och flush. För dosering, se FASS samt behandlingsöversikt 4.6! Glukokortikoider Under vissa omständigheter är glukokortikoider effektiva för att sänka S-Ca-nivån. Detta gäller framför allt hos patienter med hematologiska maligniteter som producerar IL-1, IL-6 och TNF vilka blockeras av steroider. Glukokortikoider är fördelaktiga vid D-vitaminberoende hyperkalcemi, men har ingen plats i behandlingen av hyperkalcemi vid solida tumörer [Percival 1984]. Dosering: T. Prednisolon mg p.o. per dygn eller T. Betapred 4-16 mg p.o. per dygn eller Inj. Betapred 4-16 mg i.v. per dygn under 3-5 dagar. 4.5 Prevention av skelettmorbiditet Patofysiologin bakom tumörinducerad osteolys vid tumörsjukdom är ofullständigt kartlagd. Mycket talar för att den osteolytiska processen i huvudsak orsakas av ökad aktivitet i ett ökat antal osteoklaster. Även tumörcellerna själva, lokal hypoxi och infarkter i benet spelar roll [Fleisch 1989]. Både accelererad osteoklastaktivitet ledande till lys och ökad osteoblastaktivitet ledande till skleros kan pågå samtidigt. Bisfosfonater åstadkommer långvarig hämning av osteoklaster vilket utnyttjas kliniskt för att hämma skelettdestruktion vid malign sjukdom [Kanis 1990]. Klodronat, pamidronat och zoledronsyra är idag registrerade både för behandling av hyperkalcemi och för profylax mot hyperkalcemi och skelettdestruktion vid maligna sjukdomar. Pamidronat och zoledronsyra finns bara som intravenös beredning, medan 20

21 klodronat finns både för intravenöst och peroralt bruk. Klodronat resorberas dåligt i tarmen, ger vissa gastrointestinala biverkningar och bör inte tas ihop med föda. Alla preparaten har väl dokumenterad effekt på skelettmorbiditet i form av minskad förekomst av hyperkalcemi, smärta och frakturer vid lytiska metastaser. De är bäst dokumenterade för bröstcancer, även om andra cancerformer är studerade. Med tanke på den goda effekten på skelettmorbiditet är det därför rimligt att ge bisfosfonater till patienter med påvisade lytiska skelettmetastaser oavsett typ av tumör. Intravenös infusion ger den säkraste tillförseln, men peroral tillförsel kan övervägas av praktiska skäl. Man har i ett fåtal studier påvisat färre skelettmetastaser, och i vissa fall även färre viscerala metastaser, samt förlängd överlevnad hos patienter som fått bisfosfonater som rent adjuvant behandling, det vill säga innan de utvecklat kliniskt påvisbar metastasering. Dessa data är dock än så länge alltför sparsamma och motsägelsefulla för att ligga till grund för några rekommendationer. Vid avancerat multipelt myelom har intravenös behandling med pamidronat eller zoledronsyra visats minska risken för skelettrelaterade komplikationer såsom kotkompressioner och behov av strålbehandling eller kirurgisk behandling. Dokumentationen rörande doseringsintervall och behandling i relation till grad av skelettsjukdom är otillräcklig. Kontinuerlig peroral behandling med klodronat har inte påvisat någon väsentlig klinisk effekt, vilket kan förklaras av den låga intestinala absorptionen av bisfosfonater. Bisfosfonater har ingen dokumenterad effekt på överlevnaden. Man har på senare år observerat en ökande incidens av osteoporos hos patienter behandlade för tumörsjukdom. Den grupp vilken rönt mest intresse har varit kvinnor behandlade med adjuvant kemoterapi för bröstcancer. Mekanismen har, förutom en direkt cytotoxisk effekt på skelettet, bedömts vara behandlingsinducerad prematur menopaus. Förlusten av benmassa kan vara avsevärd (över 7 % på ett år), men kan förhindras med bisfosfonatbehandling [Paterson 2000]. Således finns idag tydlig dokumentation att behandling med bisfosfonater är av stort värde för att minska morbiditet vid etablerad skelettmetastasering. Vidare finns tecken på att preparaten kan förhindra uppkomsten av skelettmetastaser. Det pågår intensiv forskning för att fastställa preparatens exakta roll i behandlingen, och användandet kan på sikt förväntas öka. 21

22 4.6 Behandlingsöversikt - akut hyperkalcemi vid malign sjukdom Terapiform Adm-sätt Dygnsdos Mekanism Potentiella NaCl- infusion i.v. infusion 2-5 L 0,9 % NaCl komplikationer rehydrering hypokalemi ökad Cautsöndring hypomagnesemi via övervätskning njurarna Försiktighet vid hypertoni hjärtinsufficiens njurinsufficiens Furosemid i.v. injektion mg var 6:e till 12:e timme ökad Cautsöndring via njurarna volymförlust hypokalemi hypomagnesemi hypotoni innan fullgod rehydrering Zoledronsyra i.v. infusion 4 mg i 50 ml NaCl under 15 min minskad benresorption feberreaktion illamående hypokalcemi hypofosfatemi grav njurinsufficiens Pamidronat i.v. infusion mg i 500 ml NaCl under 2-4 tim (1) minskad benresorption feberreaktion hypokalcemi hypofosfatemi grav njurinsufficiens Klodronat i.v. infusion 300 mg i 500 ml NaCl under 2-4 tim minskad benresorption hypokalcemi illamående diarré grav njurinsufficiens astma bronchiale Ibandronat i.v. infusion 2-4 mg i 500 ml NaCl under 2 tim minskad benresorption feberreaktion frossa, värk i muskler/skelett grav njurinsufficiens astma bronchiale Kalcitonin i.v. infusion i.m. injection 1 E/kg kroppsvikt i 500 ml NaCl under 6 tim minskad benresorption illamående allergi flush, blodtrycksfall allergi, spec vid upprepade beh perioder Steroider i.v. injektion eller p.o mg betametason minskad benresorption akuta steroidkomplikationer diabetes För uppgifter om behandlingstidens längd, var god se FASS. (1) Doseras enl. FASS i enlighet med ursprunglig S-Ca nivå. 22

23 Kapitel 5 Smärtbehandling 5.1 Introduktion Den vanligaste orsaken till cancersmärta är skelettmetastaser [Mercadante 1997]. Det finns inget proportionellt samband mellan smärtintensitet och tumörtyp, metastasernas lokalisation, deras storlek eller antal. Skelettsmärta är ofta en kombination av rörelserelaterade och neurogena smärtkomponenter vilket kan försvåra behandling. Monoterapi med opioider ger sällan tillräcklig smärtlindring [Twycross 1999]. Otillräcklig smärtbehandling leder till ökat lidande, ökad fysisk stress, ökad psykisk stress med existentiell oro och ångest, minskad livskvalitet och försämrade möjligheter för att hantera den svåra sjukdomssituationen [Strang 1997]. Effektiv smärtbehandling är ur humanitär synpunkt högt prioriterad, men innebär också fysiologiska vinster genom hämning av smärtutlösta stressreaktioner, som negativt påverkar cirkulation, respiration, metabolism och immunfunktion [Kehlet 2001, Page 1997]. Smärta påverkar rörelseförmåga och livskvalitet, och smärtbehandling har därför också en rehabiliteringsbefrämjande funktion. En förbättrad rörelseförmåga motverkar uppkomsten av djup ventrombos, tarmatoni och atelektaser. Smärtbehandling innehåller enligt WHO följande delmål i kronologisk följd: - smärtlindring/frihet nattetid - smärtlindring/frihet dagtid i vila - smärtlindring/frihet i rörelse 5.2 Patofysiologi Patofysiologiska mekanismer bakom skelettsmärta är ofullständigt kända. I tumörinfiltrerad benvävnad förekommer en ökad frisättning av prostaglandiner och cytokiner som aktiverar och sensitiserar nociceptorer, framförallt i det rikligt innerverade periostet. Osteoklastaktivering leder till benresorption och försvagning av vävnaden, med risk för uppkomst av mikrofrakturer och större genomgående frakturer. Tumörassocierad tänjning av periost, peritumoralt ödem eller infiltrativ växt i nervvävnad är andra tänkbara orsaker till smärta. Ur smärtfysiologisk synpunkt är skelettsmärta en djup, somatisk nociceptiv smärta. Förutom lokal smärta förekommer ofta en refererad smärtkomponent med utbredning inom motsvarande dermatom eller myotom (exv. utstrålande smärta i låret vid metastas i ländryggskota). Smärtutstrålning behöver således inte innebära engagemang av nervstruktur. Smärtan börjar oftast smygande och progredierar inom några veckor eller månader, men kan också debutera akut, framförallt vid patologisk fraktur eller vid cauda equina syndrom. Smärtan är vällokaliserad, beskrivs ofta som dov eller morrande, med en ökning av intensiteten nattetid och vid fysisk belastning av området. Drygt 75 % av patienter med skelettsmärta beskriver rörelserelaterade smärtgenombrott. Sensibilitetsstörningar (dysestesi, allodyni, hyperpati) eller motorisk påverkan (pares, blåsfunktionsrubbning) tyder på neurologiskt engagemang. 23

24 5.3 Smärtanalys En klinisk smärtanalys innefattar anamnes samt undersökning av patienten. En smärtanamnes bör ge svar på frågorna var, hur och när, och innehålla information om förvärrande och lindrande faktorer (faktaruta 1). Smärtintensitet kan skattas med en visuell analog skala (VAS) som består av en 10 cm linje [Breivik 1998], där patienten med en markör anger aktuell intensitet mellan 0 (ingen smärta) och 10 (värsta tänkbara smärta). Psykosociala aspekter bör utrönas med avseende på hur smärttillståndet påverkar det psykiska välbefinnandet och de familjemässiga, sociala och arbetsmässiga relationerna. Fysikaliskt status bör inkludera undersökning av sensibilitet och motorik och kompletteras med riktade röntgenunder-sökningar, MR, isotopscanningar och laboratorieanalyser. Smärtanalysen dokumenteras i journalen, dels för att möjliggöra utvärdering av insatt behandling, dels för att kunna värdera eventuella förändringar i smärtmönstret som kan signalera tumörprogress eller komplikation. Smärtanalysen uppfångar ofta andra behandlingskrävande symptom som till exempel obstipation, illamående och sömnstörningar, vilka alla bidrar till försämrad livskvalitet. Faktaruta 1. Smärtanalysens huvudpunkter smärtritning smärtskattning med en visuell analog skala (VAS) i vila och rörelse uppgifter om dygnsvariation uppgifter om provocerande och lindrande faktorer uppgifter om associerade symptom relevant psykosocial anamnes viktiga kliniska fynd (inkl neurologisk undersökning) 5.4 Konventionell behandling Strålbehandling, hormonbehandling, cytostatikabehandling, behandling med radioisotoper samt kirurgiska ingrepp är effektiva kausala smärtbehandlingsmetoder. Kompletterande symptomkontroll fås med kombinationer av konventionella analgetika, bisfosfonater och glukokortikoider. WHO:s riktlinjer ("analgetikastegen") WHO:s riktlinjer utgör grunden för den medikamentella smärtbehandlingen [Grond 1993]. Principerna för denna smärtintensitetstyrda behandling förutsätts välkända och finns utförligt beskrivna i Läkemedelsboken Endast några viktiga synpunkter presenteras nedan. Patienten bör noggrant informeras om läkemedlens analgetiska effekter, biverkningar, anslagstider och effektduration. Vid behandlingsstart är en patientförd smärtdagbok av stort värde för att utvärdera läkemedelseffekterna. Läkemedel bör tillföras på ett så enkelt sätt som möjligt och beredningar för peroral eller transdermal tillförsel har oftast bättre allmän behandlingspotential än injektionsberedningar. Smärtgenombrott kan förebyggas genom regelbunden tillförsel av läkemedel vilket ger stabila plasmakoncentrationer. Doseringen bör vara praktiskt inriktad - en polyfarmaci med ett stort antal olika doseringsintervaller inkräktar onödigt på patientens möjlighet till normal livsföring. Patienten skall ha tillgång till extradoser vid smärtgenombrott vilket ger trygghet och på sikt minskar analgetikabehovet. 24

25 Paracetamol och NSAID Dokumentationen av paracetamols analgetiska effekter vid skelettsmärta är sparsam. Däremot finns ett antal kontrollerade studier över NSAID som visar förbättrad kvalitet av smärtlindringen och en reduktion i förbrukningen av kompletterande morfin, framförallt vid rörelserelaterad smärta [Mercadante 1997]. NSAID är potenta hämmare av inflammatoriskt cyklooxygenas-2 (COX-2) som ger upphov till bildning av prostaglandiner och tromboxaner. Hämningen av prostaglandinproduktionen i osteolytiska metastaser minskar ödembenägenheten och nociceptorsensitiseringen, vilket åtminstone delvis förklarar preparatens analgetiska effekt. Biverkningarna av NSAID framkommer genom hämning av fysiologiskt COX-1, som förmedlar bildningen av prostaglandiner nödvändiga för upprätthållande av mukosaintegritet, njurblodflödet och trombocytfunktionen. Bortsett från ASA-preparat, som har den största biverkningspotentialen och därför bör undvikas, finns således inget som tyder på att olika icke-selektiva NSAID-preparat vid ekvianalgetisk dosering skiljer sig med avseende på toxicitetsprofil [Gotzsche 2000]. Däremot finns det klara belägg för att allvarliga biverkningar från mag-tarmkanalen förekommer i mycket mindre omfattning med selektiva COX-2- hämmare, celecoxib och rofecoxib [Deeks 2000, Gotzsche and Johansen 2000]. NSAIDpreparaten utgör en mycket viktig del av behandlingsarsenalen vid skelettsmärta, men riskerna för allvarliga komplikationer hos den cancersjuke bör uppmärksammas. Hyperkalcemi, hypovolemi, hypoalbuminemi, pågående cytostatikabehandling och hög ålder är additiva riskfaktorer med avseende på påverkan av benmärgs-, lever- och njurfunktion. Svaga opioider Svaga opioider (kodein, dextropropoxyfen, tramadol) ingår tillsammans med paracetamol/nsaid i steg 2. Indikationen är således kontinuerlig smärta av måttlig intensitet. Behandlingssvikt bör föranleda övergång till steg 3. Kombinationsbehandling med andra svaga opioider, eller med starka opioider bör undvikas. Starka opioider Starka opioider (morfin, ketobemidon, oxykodon, hydromorfon, fentanyl) ingår i steg 3 i kombination med paracetamol / NSAID. Morfin är referensläkemedel vid behandling av svår cancersmärta [Hanks 2001]. Det metaboliseras till en potent analgetisk metabolit, morfin-6- glukuronid (M6G), med något längre terminal halveringstid än morfin och till en ickeanalgetisk metabolit morfin-3-glukuronid (M3G). Eliminationen är njurberoende vilket medför risk för ackumulering vid njurinsufficiens. M3G har i höga koncentrationer neuroexcitatoriska egenskaper, vilket ger generaliserad hyperalgesi, allodyni, myoklonier och kramper. Morfin bör som övriga opioider företrädesvis ges peroralt. Biotillgängligheten efter peroralt intag varierar mellan 30 och 50 % på grund av en hög presystemisk elimination genom levern. Morfinets biverkningar är välkända. Alla opioider påverkar såväl viloventilationen som ventilationssvaret på hyperkapni och hypoxemi, vilket kan leda till grav hypoxi och koldioxid-narkos med risk för organskada. Smärta stimulerar ventilationen och ökar känsligheten för ändringar i pco 2 och po 2, vilket medför att en justerad opioidtillförsel med regelbunden utvärdering av den smärtlindrande effekten inte påverkar ventilationen. En andningspåverkan beror därför på ett missförhållande mellan morfintillförseln och smärtintensiteten. Risken är störst hos patienter som inte tidigare har fått opioider. Den initiala inställningen av morfin sker genom regelbunden tillförsel av kortverkande preparat (tablett, mixtur) 4-6 gånger dagligen med extradoser (1/6 av dygnsdosen) vid genombrottssmärta. Vid stabil smärtbehandling ges den beräknade dygnsdosen uppdelad på 2 25