Information. från Läkemedelsverket. Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket

Transkript

1 Information från Läkemedelsverket Årgång 18 NummeR 4 JUNI 2007 Ny behandlingsrekommendation...19 Den uppdaterade rekommendationen för behandling av osteoporos har föranletts av bland annat nya läke medel och läkemedelsberedningar samt ny kunskap om sjukdomen. Syftet med behandlingen av osteoporos har också förskjutits från att förebygga osteoporos i sig, till att förebygga frakturer, det vill säga utvecklingen av manifest osteoporos. Foto: Sjöberg Bild Monoklonala antikroppar biologiska läkemedel på frammarsch...4 Många av dagens nya läkemedel är biologiska produkter. Utvecklingen av monoklonala antikroppar är ett exempel som illustrerar vägen till effektiva och säkra biologiska läkemedel. Farliga ämnen i flera bantningsmedel på Internet...7 Hälften av de 34 bantningsmedel som Läkemedelsverket och Livsmedelsverket har undersökt innehöll farliga ämnen. Hälso- och sjukvården bör känna till att preparaten används och kan ge upphov till biverkningar. Indikationen primär nattlig enures borttagen för nasala beredningsformer av desmopressin Nässpray och näsdroppar som innehåller läkemedlet desmopressin ska inte användas mot sängvätning på grund av risken för hyponatremi och vattenintoxikation. Biverkningsnytt Rapporter om leverpåverkan av viktminskningspreparatet CUUR Läkemedelsverket har tagit emot sex rapporter om kraftig leverpåverkan hos patienter som använt viktminskningspreparatet CUUR. Hyperkalemi av glukosaminpreparat En del glukosaminprodukter innehåller kalium. Risken för hyperkalemi hos vissa patienter bör beaktas. Dextropropoxifen uppföljande rapport över säkerheten De åtgärder som vidtagits de senaste åren för att stävja problem med överdosering och missbruk av dextropropoxifen har varit framgångsrika, enligt rapporten. Nya veterinärmedicinska läkemedel Draxxin (tulatromycin) Yarvitan (mitratapid) LFN informerar Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket 1 Information från Läkemedelsverket NN:2004 Läkemedelsverkets webbplats

2 Innehåll Observanda Monoklonala antikroppar biologiska läkemedel på frammarsch...4 Ifrågasatt innehåll i bantningsmedel och liknande produkter...7 Om bantningsmedel...12 Indikationen primär nattlig enures borttagen för nasala beredningsformer av desmopressin...15 Olaglig försäljning av mangostanjuice...15 Reglerna om utbytbarhet ändras den 1 juli Hiv-läkemedlet Viracept dras in...16 Inga belägg för att acetylkolinesterashämmare har bromsande effekt vid Alzheimers sjukdom...17 Behandlingsrekommendation Bakgrundsdokumentation Hur definieras hög risk för fraktur? Vem bör få behandling för osteoporos?...30 Vitamin D...34 Hormonbehandling efter menopaus...38 Hur länge skall man behandla med skelettspecifika farmaka?...44 Behandling med paratyreoideahormon...49 Strontiumranelat (Protelos) til behandling af postmenopausal osteoporose...56 Biverkningsnytt Rapporter om leverpåverkan av viktminskningspreparatet CUUR...60 Reductil ska inte användas vid graviditet...61 Likartad risk för blodpropp med alla kombinerade p-piller...61 Hyperkalemi av glukosaminpreparat...62 Dextropropoxifen uppföljande rapport över säkerheten Läkemedelsmonografier Draxxin (tulatromycin)...66 Yarvitan (mitratapid)...71 Läkemedelsförmånsnämnden informerar Flera hostmediciner försvinner ur högkostnadsskyddet...74 Begränsad subvention för vaccin mot livmoderhalscancer...75 Enklare hantering av licensläkemedel föreslås...75 Snabbguide till LFN:s beslut...76 Biverkningsblanketter Biverkningsblankett...77 Vad skall rapporteras...78 Biverkningsblankett för djur...79 Rapportering av läkemedelsbiverkningar...80 Information från Läkemedelsverket Box 26, Uppsala Telefon Telefax E-post: tidningsredaktion@mpa.se Ansvarig utgivare: Gunnar Alvan Redaktion: Fredrik Brounéus, Kristina Bergström, Christina Brandt och Christina Hambn Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Kommunikationsenheten, Medicinsk information ISSN AB Danagårds Grafiska Information från Läkemedelsverket 4:2007

3 Observanda Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket! Anmäl dig till vår prenumerationstjänst på och få akut och aktuell biverkningsinformation, behandlingsrekommendationer och monografier med mera direkt till din e-postadress. Information från Läkemedelsverket 4:2007 3

4 Observanda Monoklonala antikroppar biologiska läkemedel på frammarsch Många av dagens nya läkemedel är så kallade biologiska eller bioteknologiska produkter. Till biologiska läkemedel räknas bland annat rekombinanta proteiner, monoklonala antikroppar, hepariner och vacciner. Den fleråriga utvecklingen av monoklonala antikroppar är ett exempel som illustrerar frågor som måste lösas för att nå målet effektiva och säkra biologiska läkemedel. Många av dagens nya läkemedel är så kallade biologiska eller bioteknologiska produkter. Banbrytande upptäckter inom immunologin som nu ligger år bakåt i tiden, men också en genomgripande teknikutveckling har möjliggjort nya sätt att tillverka denna typ av läkemedel. Läkemedlen kan angripa specifika målmolekyler som identifierats med immunologiska metoder och som spelar en nyckelroll vid utvecklingen av olika sjukdomar. Andelen läkemedel som betecknas som biologiska kommer sannolikt att öka i framtiden och också omfatta nya administrationsformer (exempelvis via inhalation eller dermalt). Till biologiska läkemedel räknas bland annat rekombinanta proteiner, monoklonala antikroppar, hepariner och vacciner. Typiskt är inte bara dessa substansers biologiska ursprung utan också att metoderna som används för framställningen är komplicerade och kräver särskild kvalitetskontroll utöver vad som gäller för vanliga läkemedel. Läkemedelsmyndigheternas farmaceutiska/bioteknologiska granskning av dessa produkter är därför särskilt viktig. Den typ av bioteknologisk produkt som hittills gett flest användbara läkemedel är den monoklonala antikroppen. Den fleråriga utvecklingen av dessa antikroppar är ett belysande exempel på den dynamiska utvecklingen inom detta läkemedelsområde men även på problem som måste övervinnas för att nå målet ett effektivt och säkert biologiskt läkemedel. Om antikroppar Antikroppar (immunoglobuliner) är proteiner som produceras av immunsystemets B-lymfocyter som svar mot främmande antigen. Antikroppar fungerar som markörer som binder till antigenet så att antigenet kan kännas igen och förstöras av fagocyter. Den del av antigenet som antikroppen binder till kallas epitop. Strukturellt består antikroppar av fyra polypeptidkedjor; två identiska tunga kedjor (H; cirka 445 aminosyror) som sammanbinds via disulfidbryggor, och två identiska lätta kedjor (L; cirka 215 aminosyror) som binds till varsin tung kedja via en disulfidbrygga. Både de tunga och lätta kedjorna består av en variabel region (V) och en (lätt kedja) eller tre (tung kedja) konstanta (C) regioner. De variabla regionerna binder till antigenen och är ansvariga för den enorma diversitet och specificitet som kännetecknar immunoglobuliner. Denna diversitet baseras på rekombination av många gensegment följt av somatiska mutationer. Tre hypervariabla regioner (CDRs) finns i varje VL och VH. VL och VH sammanbinds via kovalenta och icke-kovalenta interaktioner av lätt och tung kedja och CDRs bildar en yta som binder antigenet. Varje antikropp är bivalent och har därför möjlighet att binda två identiska antigen vilket ökar antikroppens affinitet för antigenet. Figur 1. Struktur IgG. De tunga konstanta regionerna, framför allt CH2 och CH3, är inblandade i de funktioner hos antikroppen som inte har att göra med antigenbindning. De binder till komplementfaktorer vilket resulterar i fagocytos eller komplementberoende cytotoxicitet (CDC). De binder också till Fc-receptorer, vilket kan resultera i fagocytos eller antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet (ADCC). Polyklonala och monoklonala antikroppar Varje B-cell syntetiserar bara en sorts antikropp, och i en organism finns en hel population av olika B-celler och deras respektive antikroppar som producerats som svar mot antigen som organismen exponerats för. För att vara användbar som terapeutiskt eller diagnostiskt verktyg behövs dock stora mängder av en specifik antikropp. Därför behöver man kunna massframställa B-celler identiska med en enda specifik B- cell. Antikroppar från ett sådant system kallas monoklonala antikroppar, till skillnad från antikroppar från blod eller immuniserade djur, som är polyklonala. Tekniker för att framställa monoklonala antikroppar År 1975 publicerade Köhler och Milstein det arbete som de senare (1984) skulle belönas med Nobelpri- 4 Information från Läkemedelsverket 4:2007

5 Observanda set för. I detta beskrev de en teknik att framställa kontinuerliga celler som uttryckte en specifik antikropp. Tekniken de använde var följande: Möss immuniseras med ett specifikt antigen och B-lymfocyter isoleras sedan från mössens mjältar. Dessa B-celler blandas med myelomceller (malignt omvandlade plasmaceller). Myelomcellerna kan fås att fusera med olika tekniker som till exempel tillsats av polyetylenglykol, virus eller elektroporering. De fuserade cellerna kallas hybridom. Nästa steg är att selektera för de önskade hybridomen. HGPRT (hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferas) är ett enzym som är involverat i nukleotidsyntes från aminosyran hypoxantin. Myelomcellerna är HGPRT-negativa (HGPRT-), medan B-cellerna är HGPRT-positiva (HGPRT+). Kulturen odlas i HAT-medium (hypoxantin-aminopterin-tymidin) som bara tillåter växt av HGPRT+ celler. Myelomceller som fuseras med en annan myelomcell kan inte växa i detta medium. B-celler som fuserar med en annan B-cell kan förvisso växa men kan inte dela sig kontinuerligt, vilket ett hybridom kan, och bara dessa senare celler överlever flera passager. Efter detta vidtar screening för att hitta de celler som uttrycker den önskade antikroppen. Antikroppen odlas sedan vidare antigen via odling in vivo på möss i ascitesvätska eller in vitro i cellkultur. Även andra tekniker har använts för att framställa immortiliserade B-cellinjer. De allra första antikropparna som testades kliniskt och som kom ut på marknaden var framställda på detta sätt och producerades in vivo genom att hybridomen injicerades intraperitonealt i möss och ascitesvätskan tappades av och renades. Även om produkter framställda på detta sätt fortfarande finns kvar på marknaden (till exempel Orthoclone OKT 3), så används inte tekniken i nyare produkter. Detta beroende på djuretiska aspekter samt större risk för virusöverföring jämfört med nyare tekniker. Ett annat bekymmer som tidigt sågs med de murina monoklonala antikropparna var uppkomst av humana antimusantikroppar (HAMA). Denna uppkomst ändrade kraftigt den farmakokinetiska profilen genom att den monoklonala antikroppen eliminerades mycket snabbare och omöjliggjorde upprepad dosering. För att undvika HAMA har man i stort sett helt övergått till konstruktion av chimära antikroppar där de variabla regionerna i antikroppen, cirka 30 %, är av musursprung, medan resten överensstämmer med humana sekvenser, eller till humaniserade antikroppar där bara de hypervariabla regionerna (CDR), cirka 5 10 %, är av musursprung medan resten är av humant ursprung. Ytterligare ett steg har tagits med de humana antikropparna där sekvensen till 100 % överensstämmer med humana antikroppar. Det finns på marknaden idag en produkt med en helt human antikropp, Humira (adalimumab). De flesta produkterna på marknaden idag framställs med rdna-teknik, där man isolerat genen som uttrycker antikroppen, till exempel från ett hybridom, och överfört denna till en cellinje som uttrycker önskat protein genom odling i normal cellkultur. För att minska risken för virussmitta och annan smitta från mammalieceller har material från däggdjur, exempelvis bovint serum, i princip slutat användas vid sådan framställning. Typer och derivat av monoklonala antikroppar Flertalet av de marknadsförda produkterna är fullängdsantikroppar av typ IgG. Dock kan man också se ett antal andra typer av antikroppsderiverade produkter: Antikroppsfragment: Fabfragment, enkel-fvkedje-antikroppar (ScFv) och andra F-fragment och deras multivalenta former är minimaliserade antikroppar, som behåller moderantikroppens antigenbindande förmåga och dess specificitet men inte dess komplementaktiverande funktioner. Sådana antikroppar framställs antingen genom rdna-teknik eller genom kemisk modifiering av en fullängdsantikropp. Fusionsproteiner: Ett fusionsprotein uttrycks som ett sammanhållet protein där genen innehåller delar av eller hela den kodande regionen för IgG tillsammans med genen för ett annat protein. Konjugerade monoklonala antikroppar: Terapeutisk och diagnostisk användning av monoklonaler kan ökas genom kemisk konjugering av en antikropp eller delar av den med till exempel följande: konjugering av ett toxin eller annat protein för målsökning där mindreterapeutisk dos kan ges beroende på att bara avsedd vävnad behöver exponeras konjugering av en radioaktiv isotop för radioaktiv märkning för användning vid diagnostiska undersökningar konjugering med kemisk substans för förlängd halveringstid (exempelvis pegylering) kemisk bindning av två antikroppsmolekyler eller deras derivat för att skapa en bispecifik antikropp Förutom att användas terapeutiskt eller diagnostiskt används också monoklonala antikroppar ofta som ligander i affinitetskromatografi där ett visst protein selektivt kan bindas till en kolonn medan resten går rakt igenom. Detta har till exempel ofta använts för faktor VIII-preparat. De preparat innehållande monoklonala antikroppar som finns godkända på den svenska marknaden framgår av Tabell I. Information från Läkemedelsverket 4:2007 5

6 Observanda Tabell I. I Sverige registrerade läkemedel innehållande monoklonala antikroppar. Reg. Preparatnamn Aktiv substans Värdcell/typ Indikationsområde år 1989 Orthoclone OKT 3 muromonab (anti-cd3) musascites, murin immunosuppression 1994 Reopro abciximab (anti-gp IIb/IIIa) Fabfragment 1996 CEA-Scan (avregistrerat) Tecnemab-K-1 (avregistrerat) Indimacis (avregistrerat) arcitumomab (anti-cea) fabfragment antimelanom antikropp igovomab SP2/0-celler, chimär mus/human mushybridom 1997 Leucoscan sulesomab mushybridom, ascites. Fabfragment 1998 Mabthera rituximab (anti-cd20) CHO-celler, chimär mus/human Humaspect (avregistrerat) votumumab human B-lymfocytcellinje från rektal adenocarcinom Simulect basiliximab (anti-il2-r) SP2/0-celler, mus/ human chimär 1999 Zenapax daclizumab (anti-il2-r) NS0-celler, humaniserad Synagis palivizumab (anti-rsv) NS0-celler, humaniserad Remicade infliximab (anti-tnf-alfa) SP2/0-celler, chimär human/mus 2000 Enbrel etanercept (extracellulär ligand-bindande CHO-celler del av TNF-alfa kopplat till human Fc-del från IgG1) Herceptin trastuzumab (anti-her2) CHO-celler, humaniserad 2001 MabCampath alemtuzumab (anti-cd-52) CHO-celler, humaniserad 2003 Humira/Trudexa adalimumab (anti-tnf) CHO-celler human 2004 Erbitux cetuximab (anti-egfr) SP2/0-Ag-14 chimär human/mus Raptiva efalizumab (anti-cd11a) CHO-celler, humaniserad Zevalin ibritumomab tiuxetan (IgG CHO-celler, murin kappa anti-cd-20ab kopplat till tiuxetan) 2005 Avastin bevacizumab (anti-vegf) CHO-celler, humaniserad Xolair omalizumab, (anti-ige) CHO-celler, humaniserad 2006 Tysabri natalizumab (anti-vla-4) NS0-celler, humaniserad Lucentis ranibizumab (anti-vegf-a) Fabfragment 2007 Orencia abatacept (extracellulär domän av humant CTLA-4 kopplat till human IgG1 Fc-del antitrombos diagnostikum diagnostikum diagnostikum diagnostikum för osteomyelit onkologi onkologi immunosuppression immunosuppression antiviral (RSV) kronisk inflammatorisk sjukdom kronisk inflammatorisk sjukdom onkologi onkologi reumatoid artrit onkologi psoriasis onkologi onkologi astma MS E. coli, humaniserad neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration CHO-celler, Fc-del reumatoid artrit human 6 Information från Läkemedelsverket 4:2007

7 Observanda Ifrågasatt innehåll i bantningsmedel och liknande produkter Hälften av 34 bantningsmedel som Läkemedelsverket och Livsmedelsverket har analyserat innehöll farliga substanser. Bantningsmedlen är inköpta på Internet. Hälso- och sjukvården behöver vara medveten om att dessa okontrollerade bantningsmedel används och kan ge upphov till biverkningar som kanske annars kopplas samman med annan samtidig medicinering. Bakgrund Bantningsmedel är produkter som kan vara antingen läkemedel eller livsmedel beroende på innehåll, verkningsmekanism, syftet med produkten och vilka påståenden som görs för produkten. Många bantningsmedel regleras under livsmedelslagstiftningen men visst innehåll som till exempel efedrin leder till läkemedelsklassificering. Vissa livsmedel avsedda att användas i energibegränsad kost för viktminskning regleras specifikt i livsmedelslagstiftningen. Det gäller komplett kostersättning för viktkontroll och måltidsersättning för viktkontroll samt så kallade VLCD (very low calorie diets). Dessa produkter, som ersätter vanlig mat, ingår inte i denna studie. De flesta bantningsmedel försäljs till konsumenter utan att först ha genomgått myndighetskontroll. Denna situation har varit incitament till att genomföra den studie vars resultat rapporteras i denna artikel. Syfte Vi ville analysera innehållet av bestämda beståndsdelar som i vissa fall kan utgöra en säkerhetsrisk för konsumenter. Vidare önskade vi ta reda på hur vanligt det är att dessa substanser ingår i bantningsprodukter utan att detta innehåll deklarerats på förpackningen. En annan avsikt med studien var att kartlägga vilka substanser i övrigt som anges ingå i de inköpta preparaten och göra en bedömning av om detta innehåll påverkar säkerheten med produkterna. För analysen har använts modern och kraftfull analysmetodik som tagits fram i syfte att kunna användas också för framtida behov. Metoder Urval av innehållsämnen för analys Efedrin är ett ämne som stimulerar det sympatiska nervsystemet och påverkar hjärt-kärlsystemet, andningsvägarna och centrala nervsystemet. Medicinskt används efedrin främst som bronkvidgande medel vid astma och i hostmediciner. Tidigare har det också använts för att höja blodtrycket vid hypotensiva tillstånd men har numera ersatts av andra substanser. I hälsoprodukter ingår efedrin bland annat för att ge viktminskning och som prestationshöjande medel. Livsmedelsverket har vid flera tillfällen varnat för efedrin i sportpreparat och bantningsprodukter. I Sverige klassificeras sedan den 1 september 2005 alla produkter som innehåller efedrin (efedraalkaloider) som läkemedel. Synefrin har i viss mån ersatt efedrin i bantningsprodukter. Synefrin är ett ämne som till sin struktur liknar efedrin och som liksom efedrin stimulerar det sympatiska nervsystemet och kan ge hjärt-kärlbiverkningar. Även det har tidigare använts vid hypotensiva tillstånd. Synefrin kan utvinnas ur skal och omogen frukt av pomerans (Citrus aurantium). På Internet marknadsförs extrakt från pomerans som uppges innehålla 4 95 % synefrin. Livsmedelsverket har vid upprepade tillfällen varnat för synefrin i bantningsoch sportprodukter. Extrakt från Citrus aurantium med högt innehåll av synefrin finns listat i Livsmedelsverkets vägledning över Växter och växtdelar som är Olämpliga i Livsmedel (VOLM, se artikel om bantningsmedel på Läkemedelsverkets och Livsmedelsverkets webbplatser). I Sverige klassificeras i dagsläget produkter som ger en dygnsdos synefrin som överstiger 160 mg som läkemedel. Extrakt av grönt te finns i många bantningspreparat, som enda beståndsdel eller i kombination med andra beståndsdelar. När det gäller extrakt av grönt te har det vid upprepade tillfällen kommit rapporter om allvarlig leverpåverkan utan att man ännu kunnat fastställa vad i extrakten som åstadkommer detta (1). Även svenska fall har rapporterats (2). I många bantningsmedel ingår koffein, antingen renframställt eller som del i växtextrakt. Koffein kan förstärka effekten av efedrin och synefrin. Usninsyra har orsakat flera fall av allvarliga leverbiverkningar. Ett fall av akut hepatit efter intag av ett hälsokostpreparat som innehåller usninsyra har beskrivits i Sverige (3). Livsmedelsverket har varnat för usninsyra i bantningspreparatet Termoxical. Amfetamin förekom tidigare i läkemedel mot övervikt. Även besläktade substanser, som fenfluramin och fentermin, ingår i läkemedel som är eller har varit godkända för behandling av övervikt i vissa länder. Från andra länder har det förutom om hjärt-kärlbiverkningar på senare år rapporterats om bindvävsinväxt i hjärtklaffarna och utveckling av pulmonell hypertension (förhöjt blodtryck i lungkretsloppet) vid medicinering med fenfluramin och fentermin. Andra ämnen som tidigare identifierats i olagligt försålda viktminskningspreparat och på grund av detta bedömdes som lämpliga att analysera är orlistat (som ingår i läkemedlet Xenical) och sibutramin (som ingår i läkemedlet Reductil). Vidare har sköldkörtelhormon tidigare befunnits ingå i bantningspreparat. Information från Läkemedelsverket 4:2007 7

8 Observanda Samtliga dessa substanser kan ge allvarliga biverkningar och är olämpliga att inta för vissa personer. Urval av produkter Inköp av produkter har skett i samband med förfrågningar om klassificering och anmälningar om biverkningar av preparat inköpta på Internet. Rapporter från andra länders myndigheter om produkter har även föranlett inköp. Produkter har också köpts in efter internetsökning på sajter som tillhandahåller viktminskningsmedel, prestationshöjande och kroppsbyggarpreparat. Inköp av de 34 preparat som analyserades laborativt har skett via Läkemedelsverkets rutiner. I ett par fall har inköp av samma produkt gjorts från två olika Internetadresser, nämligen Extra Stark Lepigen och Complete Diet Boost. En produkt, Ephidril, har inköpts via postorder. Av de 46 produkter som beställdes var det tolv som inte inkom till Läkemedelsverket. De produkter som köpts in och analyserats listas i Tabell I. Uppföljning av tillgängligheten ett halvår senare visade att fem av de produkter som analyserats inte längre marknadsfördes hos de tidigare försäljningskällorna. Analysmetoder Samtliga produkter har undersökts beträffande förpackning, utseende, storlek och vikt. Innehållet har analyserats med egenutvecklade metoder med modern och kraftfull analysmetodik (NMR, HPLC, GC, MS). Stickprov av produkterna har jämförts mot referensmaterial för efedrin, pseudoefedrin, synefrin, koffein, fenfluramin, N-nitrosofenfluramin, sibutramin, orlistat, levotyroxin, liotyronin, amfetamin, usninsyra, grönt te, 2,4-dinitrofenol, metylfenidat, hordenin, bergenin och salicin. Halten efedrin, pseudoefedrin, synefrin och koffein bestämdes med NMR och HPLC. Likvärda analysresultat erhölls med de bägge metoderna, vilket visar att resultaten är tillförlitliga. Fenfluramin, N-nitrosofenfluramin, levotyroxin och liotyronin eftersöktes i mycket låga nivåer med GC- MS och LC-MS. Resultat Resultaten av NMR- och HPLC-analyserna beträffande efedrin, pseudoefedrin, synefrin, koffein och usninsyra redovisas i tabellen på nästa sida, tillsammans med eventuellt deklarerat innehåll. Typiska mönster i NMR-spektra indikerade innehåll av grönt te för ett tiotal produkter. N-nitrosofenfluramin, fenfluramin och amfetamin (GC-MS), levotyroxin och liotyronin (LC-MS) påvisades inte i någon av produkterna, inte heller orlistat eller sibutramin. De beståndsdelar som valts ut för analys har i flertalet fall deklarerats på förpackningen. Undantag är innehåll av pseudoefedrin. För de flesta beståndsdelarna överensstämmer den angivna mängden på förpackningen med den analyserade mängden. För vissa av produkterna är mängden efedrin/synefrin framräknad från en angiven procentsats av respektive växtextrakt. Efedrinalkaloiderna efedrin och pseudoefedrin har totalt fyra olika stereoisomera former. Analys med kapillärelektrofores påvisade endast de naturligt förekommande formerna, dvs. eventuella föroreningar från de syntetiska formerna påvisades inte. Detta indikerar att efedrin och pseudoefedrin härstammar från växtmaterial och inte är syntetiserade. Efedrinextrakt innehåller i allmänhet både efedrin och pseudoefedrin. I sex av de 34 produkter som analyserades fanns det efedrin. För fem av dessa produkter återfanns uppgift om efedrininnehåll i deklarationen på förpackningen. Även pseudoefedrin återfanns i de sex produkterna varav i en produkt i betydligt högre mängd än efedrin. De produkter som innehöll högst mängd efedrin/pseudoefedrin var Stacker 7 (78 mg per dygn vid maximal dosering) och Extra Stark Lepigen (två produkter: 184 mg respektive 160 mg per dygn vid maximal dosering). Dessa doser är i samma storleksordning som den dos efedrin som rekommenderas för att uppnå bronkvidgande effekt. Synefrin Analyserna visade att elva av 34 produkter innehöll synefrin. Mängderna i de olika produkterna varierade kraftigt. Det är anmärkningsvärt att några produkter med högt synefrininnehåll kan ge ett dagsintag av synefrin som, vid den av tillverkaren rekommenderade doseringen, ligger avsevärt högre än den dosering som rekommenderats kliniskt för synefrintartrat vid hypotensiva tillstånd (100 mg, 3 gånger dagligen). Det är också värt att notera att innehållet av synefrin i vissa produkter angetts som bitter orange (pomerans), det vill säga innehållet av synefrin är maskerat i ingrediensförteckningen. För nio av de produkter som visade sig innehålla synefrin deklarerades rent synefrin, för övriga två deklarerades bitter orange. Grönt te Innehåll från grönt te återfanns i ett tiotal av de analyserade produkterna. Då det inte rör sig om renframställda substanser kan ingen jämförelse av mängd i de olika produkterna göras. Inte heller har det undersökts om innehållet kommer från pulveriserade teblad, indunstat extrakt etc. Koffein Koffein återfanns i varierande mängd i majoriteten av de analyserade bantningsmedlen. Att notera är att rekommenderat maximalt intag av ett av preparaten (Synerlin) ger tillförsel av cirka mg koffein per dag enligt analyserna. För ett par preparat ger maximalt dagligt intag omkring 900 mg koffein. Som jämförelse kan nämnas att mängden koffein i en kopp (150 ml) bryggt kaffe kan uppskattas till ungefär 100 mg. 8 Information från Läkemedelsverket 4:2007

9 Observanda Tabell I. Innehåll av ett urval ämnen i de analyserade produkterna. Halterna är angivna i mg per tablett eller kapsel och är medelvärden av NMR- och HPLC-analys. Kursiv text betyder att angivelsen är framräknad från ett extrakt. Produkt Efedrin Pseudoefedrin Synefrin Koffein Usninsyra Dekl. max dygnsdos Namn Funnet Dekl. Funnet Dekl. Funnet Dekl. Funnet Dekl. Funnet Dekl. Tabl/kaps Animal Cuts a påsar a Complete Diet Boost b kaps Dymetadrine 95 caffeine 6 kaps Xtreme Ephidril 600 b 4 3 kaps Extra Stark Lepigen c eph.sin tabl Extra Stark 3 20 eph.sin tabl Lepigen c Fat Burners 6 tabl Box Fatburner kaps Boost Hoodia gordonii 3 tabl X-strong HydraCut 2 tabl HydroBurn kaps Hydroxy Free 10 8 bitter orange guarana 4 tabl Lean kaps Lean Stack kaps Lepigen 4 in tabl Lepigen X tabl strong Letigen 0, tabl Maxielit Eat and Lose kaps Information från Läkemedelsverket 4:2007 9

10 Observanda Tabell I. Forts. Produkt Efedrin Pseudoefedrin Synefrin Koffein Usninsyra Dekl. max dygnsdos Namn Funnet Dekl. Funnet Dekl. Funnet Dekl. Funnet Dekl. Funnet Dekl. Tabl/kaps Maxielit Eat and Lose caffeine 6 kaps Stacker 2 Fatburner 0,5 40 eph.sin 0,2 40 kola nut 4 tabl Stacker 7 Fatburner ma-huang kola nut 2 kaps Syneburn kaps Synephrine tabl Synephrine koffein 3 tabl Dynamite Synephrine Fatburner kaps Synerlin 2 d 2 d tabl Termoxical < 0,1 10 d tabl Thermal Rage kaps Thermo Stack 5 4 bitter orange guarana 8 kaps ThermoShred kaps TrimSpa tabl TX Burn kaps a Animal Cuts innehåller sex stycken tabletter och tre stycken kapslar per dos förpackade i en liten plastpåse. Varje kapsel respektive tablett har analyserats var för sig; totalhalten per påse redovisas. b Produkten har inköpts från två olika adresser och har analyserats var för sig. Analysen gav samma resultat. c Produkten har inköpts från två olika adresser och har analyserats var för sig. Burkarna var olika men etiketterna lika. Samma tillverkare var angiven på etiketten. Tabletternas utseende skilde sig åt och innehållet visade sig också vara olika. d Halten har endast bestämts med NMR. 10 Information från Läkemedelsverket 4:2007

11 Observanda Usninsyra Usninsyra identifierades endast i en produkt. Innehållet av detta var deklarerat. Andra ämnen som analyserades i preparaten Ett antal andra ämnen än de som primärt utvaldes har också analyserats. Dessa ämnen är mindre vanligt förekommande i viktminskningsprodukter eller så har de rapporterade säkerhetsproblemen varit få eller svårtolkade. Salicin är ett ämne som förekommer i Salix-arter (vide och pil). Salicin omvandlas till salicylsyra i kroppen och har antiinflammatoriska, smärtstillande och febernedsättande egenskaper. Salicin har deklarerats i fjorton av produkterna som salicin, white willow eller white & purple willow extract. I åtta av dessa produkter påvisades med NMR innehåll av salicin. Dessutom innehöll en produkt salicin utan att detta var deklarerat. Hoodia gordoni är en växt med traditionell användning i södra Afrika för att dämpa hunger. Hoodia har deklarerats i tre produkter. Två av dessa uppvisade likheter i NMR-spektra medan spektra för den tredje avvek. Ytterligare tre produkter uppvisade Hoodiamönster i NMR-spektra utan att Hoodia deklarerats. Effekt och biverkningar av extrakt från denna växt har inte bedömts. Bergenin återfanns i en produkt där detta deklarerats medan varken hordenin eller 2,4-dinitrofenol påträffades i någon produkt. Tyska myndigheter varnade 2006 för dödsfall i sambande med viktminskningsprodukter som innehöll 2,4-dinitrofenol. Även finska myndigheter har varnat för 2,4-dinitrofenol, sedan detta påträffats i analyser av produkter som importerats via Internet till Finland (2003). Diskussion I den studie av innehållsämnen i bantningsmedel, som Läkemedelsverket och Livsmedelsverket har genomfört, har i ett antal av de 34 preparat som analyserats efedrin inklusive pseudoefedrin, synefrin och usninsyra identifierats. I många av produkterna har man funnit grönt te och koffein. För efedrin, pseudoefedrin, synefrin och koffein bestämdes halten med två analysmetoder (NMR och HPLC). På grund av likvärda analysresultat med de bägge metoderna kunde slutsatsen dras att resultaten är tillförlitliga. Varken amfetamin eller besläktade substanser återfanns i preparaten, inte heller läkemedelssubstanserna sibutramin, orlistat, levotyroxin eller liotyronin. Ett stort antal andra substanser med olika verkningsmekanismer, som teoretiskt kan utnyttjas i syfte att åstadkomma viktminskning, ingår också i de aktuella bantningsmedlen. Exempel på detta är ämnen som motverkar övervikt genom att hämma fett-, kolhydrat- eller proteinnedbrytande enzymer. Några av dessa ämnen beskrivs i artikel om bantningmedel på Läkemedelsverkets och Livsmedelsverkets webbplats. En produkt med sådant innehåll klassificeras som läkemedel liksom också produkter som innehåller synefrin i dygnsdos över 160 mg samt efedrin inklusive växtextrakt innehållande efedraalkaloider. Om produkter av denna typ säljs utan att vara godkända som läkemedel betraktas det som olaga läkemedelsförsäljning. Efedrin i bantnings- och prestationshöjande medel har under senare år uppmärksammats på grund av inträffade biverkningar, framför allt inom hjärt-kärlområdet men också vad gäller psykiska effekter/förändrat beteende. Synefrin, som har kommit att ersätta efedrin i bantningsprodukter, anses kunna ge samma biverkningar. Alkoholextrakt av grönt te har rapporterats kunna ge allvarlig leverpåverkan. Det har hittills inte klarlagts vilka ämnen som har gett upphov till leverbiverkningarna. Många av de analyserade produkterna innehåller koffein i betydande mängder. Om man dessutom intar drycker som innehåller koffein kan det dagliga intaget av koffein bli mycket högt. Detta kan för känsliga personer medföra risk för biverkningar i form av till exempel sömnsvårigheter, huvudvärk, hjärtklappning, illamående etc. Det är viktigt att påpeka att det i vissa av produkterna samtidigt förekommer flera substanser som var för sig kan belasta framför allt hjärt-kärlsystemet och också i vissa fall kan förstärka effekten av varandra (4). Så kan till exempel koffein förstärka de skadliga effekterna av efedrin och synefrin. Flera av de växter, som enligt innehållsdeklarationer ingår i de analyserade preparaten, ingår i Livsmedelsverkets vägledning över Växter och växtdelar som är Olämpliga i Livsmedel (VOLM). Anledningen till att de förts in där är att de förknippas med säkerhetsproblem. Exempel på detta är Garcinia cambogia, Coleus forskohlii och Pausinystalia yohimbe. Många andra beståndsdelar ingår också i de analyserade produkterna enligt deras innehållsdeklarationer. Analys av huruvida produkterna verkligen innehåller dessa beståndsdelar (eller substanser i extrakt från beståndsdelarna) har inte ingått i projektet. I vissa fall har Livsmedelsverket bedömt att de är olämpliga att ingå i livsmedel, medan Läkemedelsverket inte har gjort någon säkerhetsbedömning. I andra fall medför innehållet att produkterna klassificeras som läkemedel. Slutsats Ett gediget arbete har utförts för att undersöka innehållet i utvalda bantningsmedel. Hälften av de 34 bantningspreparat som Läkemedelsverket och Livsmedelsverket undersökte innehöll ämnen som medför hälsorisker för konsumenten, såsom synefrin, efedrin, pseudoefedrin och usninsyra. För fem av sex produkter som innehöll efedrin hade detta innehåll deklarerats på förpackningen. Innehåll av pseudoefedrin hade inte deklarerats för någon produkt. Vad gäller synefrin har innehåll därav deklarerats, dock Information från Läkemedelsverket 4:

12 Observanda som bitter orange i två fall. Usninsyra fanns deklarerat på förpackningen till den enda produkt där den ingick. I många av produkterna påträffades också extrakt av grönt te och koffein. Några produkter har vid analys befunnits innehålla andra ämnen (salicin, Hoodia, bergenin, hordenin, 2,4-dinitrofenol) som i vissa sammanhang bedömts utgöra säkerhetsproblem. Även många andra innehållsämnen med effekter som leder till läkemedelsklassificering av produkten påträffades i innehållsdeklarationerna. Efedrin kan orsaka hjärt-kärlbiverkningar, men också psykiska biverkningar. Synefrin anses kunna ge samma biverkningar. Extrakt av grönt te liksom usninsyra kan ge leverbiverkningar. För mycket koffein medför risk för till exempel sömnsvårigheter, huvudvärk, hjärtklappning och illamående. Koffein kan förstärka effekten av efedrin och synefrin. Det är lätt att betrakta bantningsmedel som uppges innehålla örter och marknadsförs som hälsobringande, som riskfria. Det är dock viktigt att vara medveten om riskerna som finns förknippade med sådana produkter, framför allt vad gäller deklarerat eller odeklarerat innehåll av efedrin och synefrin. Referenser 1. Molinari M, et al. Liver Transplantation 12 (2006). 2. Information från Läkemedelsverket 2003:3. 3. Arneborn, et al. Läkartidningen ). 4. Chavez ML, et al. Life Sciences 78(2006) Om bantningsmedel Tillgången på bantningsmedel och liknande produkter såsom kroppsbyggarprodukter och prestationshöjande medel med olika innehållsämnen är god. Framför allt finns många produkter i dag att köpa via Internet. Det är okänt hur stor användningen av sådana produkter är i Sverige. För vissa beståndsdelar som ingår i bantningsmedel och liknande produkter har säkerhetsproblem identifierats. Många bantningsmedel regleras under livsmedelslagstiftningen men visst innehåll leder till läkemedelsklassificering. Klassificeringen beror på innehåll, verkningsmekanism för ingående beståndsdelar, syftet med produkten och vilka påståenden som görs för produkten. Se Faktaruta 1 angående klassificering som läkemedel. Sedan den 1 september 2005 klassificeras också alla produkter som innehåller efedrin (efedraalkaloider) som läkemedel i Sverige. Det innebär att det är olagligt att sälja produkter med de beskrivna egenskaperna och produkter som innehåller efedrin utan godkännande från Läkemedelsverket. Se Faktaruta 2 angående bantningsmedel som är livsmedel. Angående de ämnen som analyserats i studien Bland de ämnen som har uppmärksammats i bantningsprodukter har framför allt efedrin väckt intresse, inte minst på grund av de biverkningar som har rapporterats, ibland med dödlig utgång. I USA förbjöds försäljning av efedrin i kosttillskott (dietary supplements) Kanada har begränsat mängden efedrin per dos till 8 mg och dygnsmängden till 32 mg och förbjudit försäljningen av kombinationsprodukter med innehåll av efedrin och stimulantia samt efedrinprodukter för bantning och som prestationshöjande medel. Även andra ämnen återkommer i innehållsförteckningarna för viktminskningspreparat. Ett exem- Faktaruta 1. Angående klassificering av bantningsprodukter. Med läkemedel avses enligt 1 läkemedelslagen, varje substans eller kombination av substanser, som tillhandahålls med uppgift om att den har egenskaper för att förebygga eller behandla sjukdom hos människor eller djur (första punkten) eller som kan användas på eller tillföras människor eller djur i syfte att återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funktioner genom farmakologisk, immunologisk eller metabolisk verkan eller för att ställa diagnos (andra punkten). Ur Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1995:9): Med stöd av 2 läkemedelsförordningen (1992:1752) meddelar Läkemedelsverket att läkemedelslagen i sin helhet skall tillämpas beträffande följande varor som i fråga om egenskaper eller användning står nära läkemedel, nämligen medel avsedda att motverka övervikt dels genom att födans passage genom tarmen påskyndas, smaksinnet bedövas eller aptiten nedsätts, dels genom att i mag-tarmkanalen hos människa hämma verkan av fett, kolhydrat- eller proteinnedbrytande enzymer. 12 Information från Läkemedelsverket 4:2007

13 Observanda Faktaruta 2. De bantningsmedel som inte klassificeras som läkemedel är definitionsmässigt livsmedel. Tillverkare, importörer och återförsäljare är föremål för offentlig livsmedelskontroll. Det är deras ansvar att endast säkra livsmedel släpps ut på marknaden. Om livsmedel som inte är säkra släpps ut på marknaden kan berörd kontrollmyndighet förbjuda detta, och vidta nödvändiga åtgärder. Kontrollmyndighet är oftast kommunerna. Det betyder att eventuella åtgärder måste vidtas av respektive kommun för varje företag som inte frivilligt drar tillbaka en icke säker produkt från marknaden. Det kan tilläggas att företagare har en skyldighet att uppfylla krav på spårbarhet och att de självmant ska vidta åtgärder för att informera myndigheten och allmänheten om risker i de fall livsmedel som inte är säkra släppts ut på marknaden. pel är synefrin som i viss mån har ersatt efedrin. Den kanadensiska läkemedelsmyndigheten (Health Canada) har varnat för risken för hjärt-kärlbiverkningar i samband med intag av synefrin, en risk som kan öka vid kombination med andra stimulantia som koffein. Synefrin kan utvinnas ur skal och omogen frukt av pomerans (Citrus aurantium). Extrakt från Citrus aurantium med högt innehåll av synefrin finns listat i Livsmedelsverkets vägledning över Växter och växtdelar som är Olämpliga i Livsmedel (VOLM). För uppgifter om åtgärder vidtagna i övrigt i Sverige, var god se artikel om resultat från studie av bantningsmedel på Läkemedelsverkets och Livsmedelsverkets webbplatser. Angående VOLM VOLM är en förkortning som står för en förteckning över Växter och växtdelar som är Olämpliga i Livsmedel. Förteckningen finns på Livsmedelsverkets webbplats ( Växterna som är listade är bedömda som olämpliga i livsmedel, till exempel på grund av att något ämne som finns i växten är hälsofarligt och kan ha en negativ verkan på kroppen. Förteckningen bygger på frågor som inkommit till Livsmedelsverket, och den är alltså inte uttömmande. För extrakt av grönt te och usninsyra har allvarliga leverbiverkningar rapporterats, inklusive svenska fall. I många bantningsmedel ingår koffein, antingen renframställt eller som del i växtextrakt. I vissa fall är mängden koffein betydande. Koffein kan förstärka effekten av efedrin och synefrin. Analys på innehåll av amfetamin, fenfluramin, fentermin, orlistat, sibutramin och sköldkörtelhormon utfördes, men ingen av dessa beståndsdelar återfanns i de analyserade bantningsmedlen. Salicin, som omvandlas till salicylsyra i kroppen, är läkemedelsklassificerat. Bantningsprodukter som innehåller extrakt av Hoodia gordoni, bedöms ha en aptitnedsättande verkan via effekt på centrala nervsystemet och klassificeras därigenom som läkemedel. Angående övriga beståndsdelar enligt innehållsdeklarationerna för de analyserade produkterna Många andra beståndsdelar ingår också i de analyserade produkterna enligt deras innehållsdeklarationer. Analys av huruvida produkterna verkligen innehåller dessa beståndsdelar har inte ingått i studien. I vissa fall har Livsmedelsverket bedömt att dessa övriga beståndsdelar är olämpliga att ingå i livsmedel, medan Läkemedelsverket inte har gjort någon säkerhetsbedömning. I andra fall medför innehållet att produkterna klassificeras som läkemedel. Enligt innehållsdeklarationerna finns till exempel i produkterna: växter som tillskrivs vätskedrivande egenskaper (maskros, mjölon, enbär, Ortosiphonis-arter) samt substanser utvunna ur vissa av dessa växter som till exempel taraxol och arbutin växter som har laxerande egenskaper som till exempel loppfrö (Psyllium) Coleus forskohlii, en växt med traditionell användning inom Ayurvedisk medicin. Forskolin, ett ämne som är farmakologiskt välstuderat, ingår i extrakt från C forskohlii. De farmakologiska effekterna ger inga ledtrådar till mekanismen för viktminskning, men innehåll av C forskohlii gör att ett preparat klassificeras som läkemedel. C forskohlii finns också på Livsmedelsverkets VOLM-lista Phase2 brand with kidney bean extract (Phaseolus vulgaris) som innehåller phaseolamin, ett ämne som inhiberar alfa-amylas ( stärkelseblockerare ), vilket innebär att det klassificeras som en läkemedelssubstans Cassia nomame som uppges vara lipashämmare, vilket gör att också denna beståndsdel läkemedelsklassificeras Sceletium tortuosum som är en sydafrikansk växt som innehåller mesembrin, ett ämne som bland annat visats vara en serotoninåterupptagshämmare i likhet med SSRI-läkemedel mot depression. johannesört vilket leder till läkemedelsklassificering. yohimbin som är ett läkemedelsklassificerat ämne som kan extraheras ur Pausinystalia yohimbe. Det är en alfa-adrenerg blockerare som bland annat ger ökad hjärtfrekvens och höjer blodtrycket. Ångest och maniska reaktioner har rapporterats i samband med intag. Yohimbin har använts vid manlig impotens men dess effekt mot detta finns inte visad Garcinia cambogia som är en växt som inte är läkemedelsklassificerad. Verkningsmekanismen har påståtts vara att minska fettdepåerna i kroppen via verkan av hydroxicitrat (HCA). Denna växt finns på Livsmedelsverkets VOLM-lista. Information från Läkemedelsverket 4:

14 Observanda Vissa av de analyserade produkterna innehåller specialblandningar med flera av dessa substanser in gående. Spårämnen som krom och vanadin, till exempel i form av krompiccolinat, krompolynicotinat och vanadylsulfat, förekommer också i vissa produkter. Krom, som deltar i kroppens omsättning av glukos och samverkar med insulin, har liksom vanadin använts som antidiabetikum. Ett extra tillskott av vanadin förefaller inte vara nödvändigt eller ha några bevisade positiva hälsoeffekter för friska personer, samtidigt som det inte kan uteslutas att biverkningar kan uppstå. Med dagens kunskapsläge anser därför Livsmedelsverket att det inte är tillrådligt, att konsumenter exponeras för de ofta mycket höga doser vanadin som förekommer i hälsokostpreparat. Risker med inköp och intag av okända produkter Konsumenterna betraktar ofta hälsokostprodukter, inklusive bantningsmedel som innehåller örter och marknadsförs som hälsobringande, som riskfria. Det är dock viktigt att vara medveten om de risker som kan förknippas med intag av sådana produkter, framför allt vad gäller deklarerat eller odeklarerat innehåll av efedrin och synefrin. Det är också viktigt att känna till att även andra beståndsdelar i produkterna kan utgöra säkerhetsproblem, såsom usninsyra och extrakt av grönt te som rapporterats ge allvarliga leverbiverkningar. Effekten och biverkningarna av de produkter som i stor utsträckning tillhandahålls via Internet har inte bedömts av vare sig Läkemedelsverket eller Livsmedelsverket. Hälso- och sjukvården måste också vara medveten om att intag av dessa produkter förekommer och om de möjliga negativa effekterna av ingående beståndsdelar. Frågor om intag av denna typ av preparat och andra liknande bör ingå i läkemedelsanamnesen. Ett ytterligare skäl till detta är att det kan finnas risk för interaktioner mellan vissa av de funna substanserna/örterna i bantningspreparat och läkemedel. Exempel är möjlig interaktion mellan grönt te och warfarin samt känd interaktion mellan johannesört och ett stort antal läkemedel (4). Rättsläget Produkter som klassificeras som läkemedel enligt reglerna i 1 läkemedelslagen eller enligt bestämmelserna i Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1992:859) om tillämpning av läkemedelslagen på vissa varor får endast säljas om de godkänts för försäljning. Läkemedelsverket kan ingripa mot försäljning av läkemedel som inte är godkända. Detta kan ske antingen genom att Läkemedelsverket polisanmäler försäljningen eller genom att Läkemedelsverket uppmanar företaget att sluta med försäljningen. Läkemedelsverket har också möjlighet att vid vite förbjuda försäljningen av läkemedel som inte är godkända. Produkter som är livsmedel får endast släppas ut på marknaden om de är säkra, dvs. inte skadliga för hälsan eller otjänliga som människoföda. Om ett livsmedel är säkert eller ej beror inte endast på dess innehåll utan även på den mängd som man konsumerar. Livsmedel ska vid försäljning till konsumenter uppfylla vissa märkningskrav. För kosttillskott gäller till exempel att produkten ska märkas med bland annat namnet på de ämnen som kännetecknar produkten och rekommenderad daglig dos av produkten. Även kontaktuppgifter för säljaren eller tillverkaren ska finnas med i märkningen. Det är företagens ansvar att se till att deras produkter uppfyller kraven i livsmedelslagstiftningen. I de fall företagen inte självmant ser till att produkterna uppfyller kraven kan kontrollmyndigheten, som i de flesta fall är den kommunala miljö- och hälsoskyddsnämnden, ingripa. 14 Information från Läkemedelsverket 4:2007

15 Observanda Indikationen primär nattlig enures borttagen för nasala beredningsformer av desmopressin Nasala beredningsformer av desmopressin är inte längre godkända för primär nattlig enures (sängvätning). Indikationsändringen berör de i Sverige godkända preparaten Minirin, Desmopressin Nordic och Desmopressin Alpharma. Indikationen primär nattlig enures (PNE) utgår för nasala beredningformer (spray och droppar) av desmopressin på grund av allvarliga biverkningar. Risknyttaprofilen bedöms mer fördelaktig för de orala beredningsformerna. Indikationsändringen berör de i Sverige godkända preparaten Minirin, Desmopressin Nordic och Desmopressin Alpharma. Desmopressin är en syntetisk vasopressinanalog med kraftigare antidiuretisk effekt och längre verkningsduration än den naturliga peptiden. Den nasala beredningsformen har större biotillgänglighet än den orala. Båda beredningsformerna minskar urinproduktionen och osmolaliteten, vilket kan resultera i hyponatremi och vattenintoxikation. Det är okänt om dessa biverkningar är dosrelaterade, men det finns ett klart samband med typ av beredningsform. Eftersom majoriteten av fall med hyponatremi vid behandling på indikation PNE är associerade med användning av den nasala beredningsformen, ska denna inte längre användas för PNE. Biverkningarna var vanligare hos barn än hos vuxna och inkluderar fall av hyponatremi, vattenintoxikation och kramper. Det finns också en risk för svår hyponatremi när de nasala beredningsformerna används vid behandling av central diabetes insipidus. I samverkan med övriga medlemsländer inom EU har följande ändringar av produktresumén införts för nasala beredningsformer av desmopressin: Borttagande av indikationen: behandling av PNE (från och med sex års ålder) när enureslarm inte givit önskad effekt hos patienter med normal förmåga att koncentrera urin. Tillägg av säkerhetstext under avsnitt Varningar och försiktighet : erfarenhet från klinisk användning indikerar risk för svår hyponatremi vid behandling av patienter med central diabetes insipidus. Hälso- och sjukvården kommer även att få skriftlig information om dessa förändringar. Olaglig försäljning av mangostanjuice Mangostanjuicen Xango säljs med påståenden om medicinska effekter på internetsidor riktade till svenska konsumenter. Då Läkemedelsverket inte har fått någon ansökan om godkännande om läkemedel för mangostanjuice är försäljningen olaglig. Mangostanjuicen Xango finns till försäljning på flera internetsidor riktade till svenska konsumenter. På internetsidorna görs påståenden om juicens medicinska effekter, till exempel mot cancer, allergi och smärta. Påståendena är av sådan art att juicen klassificeras som läkemedel. Då Läkemedelsverket inte har fått någon ansökan om godkännande om läkemedel för mangostanjuicen innebär påståendena att försäljningen av mangostanjuice är olaglig. De egenskaper som tillskrivs mangostan anges ha samband med innehåll av så kallade xantoner. De är antioxidanter men uppges också ha effekt mot parasiter, virus och svamp samt vid inflammation. Läkemedelsverket har inte tagit ställning till studier som gäller effekten av mangostan eller xantoner. Information från Läkemedelsverket 4:

16 Observanda Reglerna om utbytbarhet ändras den 1 juli 2007 Den 1 juli 2007 träder ändringar av reglerna om utbytbarhet i läkemedelslagen och lagen om läkemedelsförmånerna i kraft. De nya reglerna innebär bland annat att Läkemedelsverket kan fatta beslut om utbytbarhet redan i samband med godkännande av ett läkemedel, och att beslutet gäller direkt. Riksdagen beslutade den 10 maj 2007 att införa vissa ändringar av reglerna om utbytbarhet i lagen om läkemedelsförmåner. De nya reglerna börjar gälla den 1 juli De nya reglerna innebär att Läkemedelsverket inte behöver invänta beslut från Läkemedelsförmånsnämnden (LFN) om det aktuella läkemedlet ska ingå i läkemedelsförmånen. Läkemedelsverket kan istället redan i samband med godkännandet fatta beslut om utbytbarhet för läkemedel. Beslutet om utbytbarhet kommer att gälla direkt eftersom handläggningen av utbytbarhetsärenden har flyttats från lagen om läkemedelsförmåner till läkemedelslagen. De nya reglerna innebär dessutom att Läkemedelsverket kan fatta beslut om utbytbarhet för läkemedel som inte kommer att tas upp i förmånen. Vad innebär utbytbarhet? Lagen om läkemedelsförmånerna m.m. innebär att läkemedel ska bytas ut mot det billigaste, likvärdiga läkemedlet som finns tillgängligt på det enskilda apoteket. Byte genomförs inte om förskrivaren av läkemedlet motsatt sig utbyte eller om patienten väljer att betala merkostnaden för det dyrare läkemedlet. Mer information Mer information om utbytbara läkemedel och om regelförändringen finns att läsa på Läkemedelsverkets webbplats, Hiv-läkemedlet Viracept dras in Alla förpackningar av Viracept, ett läkemedel för behandling av hiv-infektion, dras omedelbart in från patienter, apotek och sjukvård i EU, då det skadliga ämnet etylmesylat (metansulfonsyraetylester) upptäckts i läkemedlet. Patienterna uppmanas ta kontakt med behandlande läkare innan Viracept returneras till apoteket. Sjukvården uppmanas ta kontakt med patienter som behandlas med Viracept för att ta ställning till byte av behandling. Företaget Roche, som tillverkar Viracept, analyserade Viracepttabletter då en obehaglig lukt hade konstaterats. Analysen visade oförutsett en hög koncentration av etylmesylat. Det är en förorening som bedöms ha samband med tillverkningsmetoden för nelfinavir, som är den aktiva substansen i Viracept. Etylmesylat är ett genotoxiskt ämne, som är skadligt för DNA. Patienterna uppmanas ta kontakt med behandlande läkare innan Viracept returneras till apoteket. Sjukvården uppmanas ta kontakt med patienter som behandlas med Viracept för att ta ställning till att sätta in annat anti-retroviralt läkemedel anpassat till patientens resistenssituation och övrig pågående behandling. Risken för de patienter som behandlats med Viracept innehållande etylmesylat är svår att värdera i det enskilda fallet. En speciell riskgrupp bedöms ofödda barn till mödrar som behandlats med Viracept under graviditeten utgöra. I Sverige behandlas numera gravida kvinnor i första hand med andra läkemedel än Viracept. Beslutet att dra in alla förpackningar av Viracept i EU har fattats utifrån försiktighetsprincipen. Även så kallat parallelldistribuerat Viracept dras in. Parallelldistribuerade läkemedel tillverkas av originalföretaget men säljs av ett annat företag. Viracept är ett läkemedel för behandling av hivinfektion. Det kombineras med andra antivirala läkemedel i behandlingen av vuxna, ungdomar och barn över tre års ålder med hiv-infektion. I Sverige har användningen av Viracept minskat under senare år till att gälla ett par hundra patienter år Information från Läkemedelsverket 4:2007

17 Observanda Inga belägg för att acetylkolinesterashämmare har bromsande effekt vid Alzheimers sjukdom Det finns inga belägg för att demensläkemedlen Aricept, Exelon och Reminyl, som ofta betecknas som bromsmediciner, har en bromsande effekt på Alzheimers sjukdom. Läkemedlen är godkända för att de har visats ha en symtomlindrande effekt som kan vara av värde för patienter med Alzheimers sjukdom. Det finns ännu inte något läkemedel som bromsar upp det progressiva sjukdomsförloppet vid demenssjukdomar. Såväl acetylkolinesterashämmarna (Aricept, Exelon och Reminyl) som NMDA-receptorantagonisten Ebixa är godkända för symtomatisk behandling av Alzheimers sjukdom. Icke desto mindre talas det ofta om bromsmediciner, vilket antyder att de tillgängliga läkemedlen skulle ha en bromsande effekt på det underliggande sjukdomsförloppet. Denna föreställning tycks bygga på enskilda fallrapporter eller okontrollerade uppföljningar i klinisk praxis. Några kontrollerade studier som visar på en bromsande effekt finns dock inte. Figur 1 a, b och c visar utfallet i de sexmånaders placebokontrollerade studier som låg till grund för godkännandet av Aricept, Exelon och Reminyl (1). Effektmönstret är gemensamt för de tre produkterna. Initialt ses i genomsnitt en förbättring för såväl patienter på aktiv behandling som för placebobehandlade patienter (att den initiala förbättringen ej ses för placebopatienterna i Exelonstudierna torde bero på att någon effektmätning inte gjordes före tre månader). Storleken på den initiala effekten är 2,5 3 poäng på den kognitiva delskalan av Alzheimer s Disease Assessment Scale (ADAS-Cog). Efter tre månader slår dock det underliggande sjukdomsförloppet igenom och patienterna försämras. Denna försämring sker parallellt i behandlingsgrupp och placebogrupp för alla tre produkterna. En positiv effekt på progressionen borde ha manifesterat sig i en divergerande utveckling över tid. För Aricept gjordes ett försök att visa på en bestående effekt av behandlingen, vilket skulle vara förenligt med en bromsande effekt. Efter sex månader sattes patienterna i den aktiva behandlingsgruppen singelblint över på sex veckors placebobehandling. Som framgår av Figur 1 a kunde någon bestående effekt ej påvisas. Efter godkännandet har två placebokontrollerade ettårsstudier genomförts med Aricept. Resultaten i dessa är konsistenta med resultaten beskrivna ovan. I en studie undersökte Mohs et al. tiden till en kliniskt relevant funktionsnedsättning (2). Upp till 18 veckor divergerade kurvorna för tid till relevant försämring för att sedan löpa parallellt till 52 veckor. Även kurvorna för symtomskattningarna löper parallellt. I studien av Winblads et al. ses en svag tendens till divergerande kurvor (3). I denna studie uppnåddes dock ej formell statistisk signifikans i den primära analysen. Figur 1. Effekt av acetylkolinesterashämmare i placebokontrollerade studier vid Alzheimers sjukdom. Resultat av poolade analyser. Förhoppningen om en positiv effekt på progressionen utgör vidare grund för påståenden om att det är viktigt att sätta in behandlingen tidigt. För alla acetylkolinesterashämmare har försök gjorts att behandla förstadier till Alzheimers sjukdom, så kallad Mild Cognitive Impairment (MCI). Någon positiv effekt vid MCI har dock ej kunnat påvisas i tvååriga placebokontrollerade studier. Sammanfattningsvis har symtomatisk effekt visats för kolinesterashämmarna vid Alzheimers sjukdom. Information från Läkemedelsverket 4:

18 Observanda Några belägg för att denna effekt ökar över tid, därmed indikerande en effekt på den underliggande progressionen, finns ej. Den symtomatiska effekten motsvarar en förskjutning i symtomatologin i 4 8 månader (Figur 2). Referenser 1. Till Läkemedelsverket insänd dokumentation. 2. Mohs RC, Doody RS, Morris JR, et al. A 1-year, placebo-controlled preservation of function survival study of donepezil in AD patients. Neurology 2001;57: Winblad B, Engedal K, Soininen H. A 1-year, randomized, placebo-controlled study in patients with mild to moderate AD. Neurology 2001;57: Figur 2. Schematisk bild av effekten av acetylkolin esterashämmare i placebokontrollerade studier vid Alzheimers sjukdom. 18 Information från Läkemedelsverket 4:2007

19 Behandlingsrekommendation Inledning Läkemedelsverket anordnade i månadsskiftet januari/februari 2007 ett expertmöte för att uppdatera rekommendationer från 2004 om behandling av osteoporos. Orsakerna till denna uppdatering är bland annat tillkomst av nya läkemedel och läkemedelsberedningar samt ny kunskap om sjukdomen. Syftet med behandlingen av osteoporos har med tiden förändrats från förebyggande av osteoporos som sådan till förebyggande av frakturer, det vill säga utveckling av manifest osteoporos. Definitioner Osteoporos är en av flera riskfaktorer för frakturer och definieras som en systemisk skelettsjukdom, karakteriserad av reducerad benhållfasthet på grund av minskad benvävnad och/eller förändrad benkvalitet. Den kliniska manifestationen av osteoporos är lågenergifraktur (oftast fraktur vid fall i samma plan). De vanligaste lågenergifrakturerna är kot-, höft- och handledsfraktur. Världshälsoorganisationen (WHO) lanserade 1994 följande operationella definitioner baserade på bentäthetsmätning. Observera att dessa endast gäller för postmenopausala kvinnor. Normal bentäthet: Bentäthet (BMD; g/cm 2 ) över 1 standardavvikelse (SD) från medelvärdet hos friska unga vuxna kvinnor (T-score 1). Låg bentäthet (osteopeni): Bentäthet mellan 1 och Faktaruta 1. 2,5 SD under medelvärdet för friska unga vuxna kvinnor (T-score < 1 till > 2,5 SD). Osteoporos: Bentäthet 2,5 SD eller mer under medelvärdet för friska unga vuxna kvinnor (T-score 2,5 SD). Manifest osteoporos: Bentäthet 2,5 SD eller mer under medelvärdet för friska unga vuxna kvinnor och en eller flera lågenergifrakturer (osteoporosfraktur + T- score 2,5). Definitionen gäller mätning med DXA i höft eller rygg. Det finns ingen motsvarande operationell definition för osteoporos hos män (se för övrigt nedan). Osteoporos betraktas enligt denna definition som en riskfaktor för fraktur och inte som en sjukdom i sig. Förekomsten av osteoporos framgår av Tabell I. Diagnostiken av osteoporos hos kvinnor i åldersgruppen år avseende ländryggen påverkas sannolikt av degenerativa förändringar med reaktiva benpålagringar, vilket ger ett vilseledande utfall av bentäthetsmätningen och därmed en skenbart minskad prevalens av osteoporos. Frakturepidemiologi Förekomsten av frakturer har ökat dramatiskt under de senaste femtio åren i västvärlden och detta gäller de flesta frakturtyper, huvudsakligen på grund av en demografisk förändring med ökat antal äldre. Flera studier talar även för att det funnits en incidensökning av flertalet osteoporosfrakturer från 1950-talet Ordförklaringar BMD: Bone mineral density (g/cm2), DXA: Dual X-ray absorptiometry. BMI: Body mass index = vikt/längd2. T-score = antalet standardavvikelser (SD) från medelvärdet i en ung frisk population av samma kön. Z-score = antalet standardavvikelser (SD) från medelvärdet i en åldersmatchad population av samma kön. Primär osteoporos: postmenopausal och åldersrelaterad benskörhet. Sekundär osteoporos: benskörhet orsakad av bakomliggande sjukdom eller läkemedel. Hos män under 50 år samt hos barn skall åldersmatchat Z-score användas. Tabell I. Andelen kvinnor i Sverige med diagnosen osteoporos (efter WHO:s definition). Källa: SBU-rapport 127. Åldersgrupp år år år år Mätning i lårbenshals 7 % 22 % 31 % 36 % Mätning i ländrygg 13 % 36 % 43 % 33 % Information från Läkemedelsverket 4:

20 Behandlingsrekommendation till slutet av 1980-talet med en dryg fördubbling av risken, men nyare data tyder på att den åldersstandardiserade höftfrakturincidensen har planat ut och eventuellt även minskat något för postmenopausala kvinnor. Förekomsten av de flesta typer av lågenergifrakturer ökar kraftigt med åldern hos både män och kvinnor. Inom varje åldersgrupp är förekomsten av höftfrakturer högre bland kvinnor än bland män. Skandinavien är det område i världen som har högst incidens av höft- och kotfrakturer. Orsakerna till detta har inte tillfredsställande klarlagts. I Sverige inträffar årligen höftfrakturer och cirka handledsfrakturer. Incidensen av kotkompressioner förmodligen den vanligaste och viktigaste frakturen ur ett profylaktisk perspektiv är sannolikt kraftigt underskattad. Etiologi Etiologin till fraktur kan grovt delas in i fyra huvudgrupper, alla relaterade till ålder. 1. Faktorer som ökar sannolikheten för ett trauma/ fall, till exempel yrsel, användning av sedativa och alkohol, dålig balans men också faktorer i miljön som hala gångytor, lösa mattor och ställen att snubbla på, såsom trösklar. Akuta och kroniska sjukdomar leder ofta till nedsatt balans och ökad falltendens. 2. Själva traumat: energiberoende mekanism ju högre energi, desto högre frakturrisk. Ett trauma mot höften från sidan medför till exempel högre risk för höftfraktur än ett fall framåt som ofta avvärjs något. 3. Skelettets förmåga att motstå ett trauma. Denna beror av skelettets massa, kvalitet, geometri och storlek; samtliga till stor del bestämda av genetiska faktorer. Faktaruta Skydd: Energiabsorption genom till exempel mjukdelar eller polstring och skyddande neuromuskulära reflexer som parerar och dämpar fall. Patofysiologi Benvävnaden genomgår under hela livet en kontinuerlig remodellering som medverkar till att bibehålla och anpassa den biomekaniska styrkan till belastningen. Den maximala benmassan uppnås vid årsåldern hos både kvinnor och män. Därefter minskar benmassan kontinuerligt på grund av en obalans i remodelleringsprocessen genom att benresorptionen är större än bennybildningen. Vid primär osteoporos hos kvinnor är den negativa remodelleringsbalansen förstärkt genom en ökad omsättning av skelettet som omedelbart postmenopausalt är relaterad till östrogenbortfall. Det föreligger då ett ökat resorptionsdjup och en ökad utbredning av resorptiva ytor samtidigt som det föreligger en relativ formativ obalans. De osteoporotiska förändringarna är mest uttalade i det trabekulära benet, dvs. den metabolt mest aktiva vävnaden. Irreversibel benförlust uppstår vid perforation av trabeklerna. Trabekulärt ben förekommer i kotor och ändarna av de långa rörbenen, varför dessa är vanliga lokaler för osteoporosrelaterade frakturer. Förlusten i både trabekulärt och kortikalt ben efter 65-årsåldern sker i samma utsträckning hos båda könen. I denna åldersgrupp kan bristande D-vitaminsyntes och -aktivering samt förändringar i andra hormonsystem som minskning av könshormoner och IGF I vara av betydelse. Sekundär osteoporos är osteoporos förorsakad av underliggande sjukdomar (till exempel celiaki eller hypertyreos) eller av läkemedelsbehandling med till exempel glukokortikoider. Se avsnittet Sekundär osteoporos. Riskfaktorer för fraktur Kvinnor har högre frakturrisk än män. Starka riskfaktorer Hög ålder. Tidigare lågenergifraktur hos individer efter 50 års ålder, främst höft-, kot-, handleds-, överarms- och bäckenfraktur. Bentäthet < 2,5 SD. Höftfraktur eller kotfraktur hos någon förälder. Systemisk glukokortikoidbehandling under minst tre månader. Svaga riskfaktorer BMI < 20 kg/m 2. Vikt hos kvinna < 55 kg vid genomsnittslängd. Rökning. Ofrivillig viktförlust mer än 5 kg sista året. Inaktivitet. Menopaus före 45 års ålder. Ökad fallbenägenhet. Frakturrisken och därmed indikationen för utredning och behandling ökar med ökande antal riskfaktorer. Man kan idag inte ange ett entydigt riskscore på grundval av de nämnda riskfaktorerna, men de kan ge en antydan om patientens frakturrisk. 20 Information från Läkemedelsverket 4:2007