BILAGA 1 EMEA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄLEN TILL ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉERNA

Transkript

1 BILAGA 1 EMEA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄLEN TILL ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉERNA

2 1

3 VETENSKAPLIGA SLUTSATSER 1.1. ÖVERGRIPANDE SAMMANFATTNING AV DEN VETENSKAPLIGA UTVÄRDERINGEN AV KETOPROFENE ETHYPHARM LP / ETHYPHARM KETOFREN SR / KETOFEN RETARD / KETOPROFEN RETARD SCAND PHARM / ARKET XL 1.2. Ketoprofen är ett välkänt antiinflammatoriskt icke steroidämne (NSAID) som har saluförts inom Europeiska unionen i omkring 25 år under olika handelsnamn. Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL depotkapslar anses vara i allt väsentligt jämförbara med Oruvail- och Profenid LPdepotkapslar. Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL depotkapslar indiceras för vuxna och barn över 15 år för symptomatisk behandling av kronisk inflammatorisk reumatism, såsom reumatoid artrit och Bechterews sjukdom, och av osteoartrit. Huvudfrågan för skiljedomsförfarandet var huruvida det är säkert att använda ketoprofen på patienter med svår hjärtsvikt. Övriga frågor avsåg - det lämpliga i att behålla sista trimestern av graviditeten som kontraindikation, - den referensprodukt som användes i bioekvivalensstudien och - den ändrade metoden för framställning av testprodukten. På grundval av bedömningen av den dokumentation som sökanden lämnat kan följande slutsatser dras: Kvalitetsfrågor - Den ändring i framställningsmetod som gjordes mellan testprodukten och de industriella satserna har redovisats på ett godtagbart sätt. Det har visats att övergången från en drageringsprocess i fem steg till en process i två steg inte har ändrat satsernas egenskaper och specifikationer. Kliniska frågor - Sökanden har på ett adekvat sätt visat att identitet föreligger mellan referensprodukterna (Oruvail 200 mg och Profenid LP 200 mg). De små skillnaderna mellan kapselskalen påverkar inte de kinetiska egenskaperna i fråga om frisättande av ketoprofen och inverkar således inte på de kliniska egenskaperna. Dessutom visar en

4 bioekvivalensstudie som sökanden har genomfört att Oruvail och Profenid LP är bioekvivalenta. - På grundval av tillgängliga publicerade data går det inte att visa att det är säkert att använda ketoprofen på patienter med svår okontrollerad hjärtsvikt. Visserligen finns det få eller inga alternativ till NSAID när man behöver dämpa inflammationer hos patienter med det livshotande tillståndet svår okontrollerad hjärtsvikt, men tillförsel av NSAID kan förvärra tillståndet. Således bör ketoprofen kontraindiceras för sådana patienter. - Dessutom bör en varning läggas till avseende behandling av patienter med hjärtsvikt, med uppgift om risken för att tillståndet förvärras och rekommendationen att patienterna bör övervakas. - De rapporter som sökanden tillhandahållit avseende användningen av produkten under den sista trimestern av graviditeten visar tydligt med vilka risker en sådan användning är förenad. Därför bör sista trimestern av graviditeten behållas som kontraindikation. 2

5 1.3. SKÄL FÖR ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉER Med beaktande av - att det på grundval av tillgängliga publicerade data inte går att visa att det är säkert att använda ketoprofen på patienter med svår okontrollerad hjärtsvikt, varför svår okontrollerad hjärtsvikt bör läggas till i punkt 4.3 (Kontraindikationer), - att varningen bör skärpas genom att texten Tillståndet för patienter med hjärtsvikt, särskilt äldre personer, kan förvärras på grund av natrium- och vätskeretention. För sådana patienter krävs noggrann övervakning av hjärt- och njurfunktionen. Se även 4.3 Kontraindikationer. läggs till i punkt 4.4 (Särskilda varningar och försiktighetsmått vid användning), - att varningstexten För äldre patienter är halveringstiden för NSAID längre, och dosen bör således minskas. bör läggas till i punkt 4.4 (Särskilda varningar och försiktighetsmått vid användning) och - att kongestiv hjärtsvikt bör läggas till i punkt 4.8 (Biverkningar), förordade CPMP att produktresuméerna i bilaga III för Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL ändras (mer information om läkemedlen återfinns i bilaga II).

6 3

7 BILAGA II LÄKEMEDLENS NAMN, LÄKEMEDELSFORM, STYRKOR, ADMINISTRERINGSSÄTT, SÖKANDE/INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING, FÖRPACKNINGAR OCH FÖRPACKNINGSSTORLEKAR I MEDLEMSSTATERNA

8 4

9 BILAGA II Medlemsstat Innehavare av godkännande för försäljning/sökande Namn Styrkor Läkemedelsform Administrering ssätt Förpackning Förpackningsstorlek Österrike (Berörd medlemsstat) Ethypharm SA 17/21, rue Saint- Matthieu Ethypharm Ketoprofen SR 100 mg 200 mg Depotkapsel, hård För användning oral PVC/Alu blisterförpackni ng 14, 15, 28, 30 kapslar Houdan Frankrike Belgien (Berörd medlemsstat) Ethypharm SA 17/21, rue Saint- Matthieu Kétoprofène Ethypharm LP 100 mg 200 mg Depotkapsel, hård För användning oral PVC/Alu blisterförpackni ng 14, 15, 28, 30 kapslar Houdan Frankrike Danmark (Berörd medlemsstat) Ethypharm SA 17/21, rue Saint- Matthieu Ethypharm Ketoprofen SR 100 mg 200 mg Depotkapsel, hård För användning oral PVC/Alu blisterförpackni ng 14, 15, 28, 30 kapslar Houdan Frankrike

10 Finland (Berörd medlemsstat) Merck Generics UK Ltd 12 Station Close, Potters Bar, Hertfordshire EN6 1TL England Ketofen Retard 100 mg 200 mg Depotkapsel, hård För användning oral PVC/Alu blisterförpackni ng i polypropenbehållare polyetenförslutning med 10, 30, 100, kapslar 10, 30, 100, kapslar Frankrike (Referensmedl emsstat) Ethypharm SA 17/21, rue Saint- Matthieu Kétoprofène Ethypharm LP 100 mg 200 mg Depotkapsel, hård För användning oral PVC/Alu blisterförpackni ng 14, 15, 28, 30 kapslar Houdan Frankrike Grekland (Berörd medlemsstat) Ethypharm SA 17/21, rue Saint- Matthieu Ethypharm Ketoprofen SR 100 mg 200 mg Depotkapsel, hård För användning oral PVC/Alu blisterförpackni ng 14, 15, 28, 30 kapslar Medlemsstat Houdan Frankrike Innehavare av godkännande för försäljning/sökande Namn Styrkor Läkemedelsform Administrering ssätt Förpackning Förpackningsstorlek Irland (Berörd medlemsstat) Ethypharm SA 17/21, rue Saint- Matthieu Ethypharm Ketoprofen SR 100 mg 200 mg Depotkapsel, hård För användning oral PVC/Alu blisterförpackni ng 14, 15, 28, 30 kapslar Houdan

11 Frankrike Italien (Berörd medlemsstat) Ethypharm SR 17/21, rue Saint- Matthieu Ethypharm Ketoprofen SR 100 mg 200 mg Depotkapsel, hård För användning oral PVC/Alu blisterförpackni ng 14, 15, 28, 30 kapslar Houdan Frankrike Luxemburg (Berörd medlemsstat) Ethypharm SA 17/21, rue Saint- Matthieu Kétoprofène Ethypharm LP 100 mg 200 mg Depotkapsel, hård För användning oral PVC/Alu blisterförpackni ng 14, 15, 28, 30- kapslar Houdan Frankrike Nederländerna (Berörd medlemsstat) Ethypharm SA 17/21, rue Saint- Matthieu Ethypharm Ketoprofen SR 100 mg 200 mg Depotkapsel, hård För användning oral PVC/Alu blisterförpackni ng 14, 15, 28, 30 kapslar Houdan Frankrike Sverige (Berörd medlemsstat) Scand Pharm, Ketoprofen Generics AB, Box Retard (Ynglingagatan Scand 14,5) Pharm Stockholm Sverige 100 mg 200 mg Depotkapsel, hård För användning oral PVC/Alu blisterförpackni ng i polypropenbehållare polyetenförslutning 100 kapslar med 30, 100, kapslar Förenade Ethypharm SA Arket XL 100 mg Depotkapsel, hård För oral PVC/Alu blisterförpackni 14, 15, 28, 30

12 kungariket (Berörd medlemsstat) 17/21, rue Saint- Matthieu Houdan Frankrike 200 mg användning ng kapslar

13 REFERENSMEDLEMSSTATENS ÄNDRADE PRODUKTRESUMÉER BILAGA III

14 7

15 PRODUKTRESUMÉ

16 8

17 1. Läkemedlets namn Kétoprofène Ethypharm LP 100 mg / Ethypharm Ketoprofen SR 100 mg / Ketofen Retard 100 mg / Ketoprofen Retard Scand Pharm 100 mg / Arket XL 100 mg, depotkapsel, hård Kvalitativ och Kvantitativ Sammansättning Varje kapsel innehåller ketoprofen 100 mg Beträffande hjälpämnen se Läkemedelsform Depotkapsel, hård 4. Kliniska Uppgifter Terapeutiska indikationer Symptomatisk behandling av: - kronisk inflammatorisk reumatism, som reumatoid artrit och Bechterews sjukdom, - osteoartrit Dosering och administreringssätt Peroralt. Vuxna och barn över 15 år: Normal dos är 200 mg, dock kan 100 mg vara tillräckligt till vissa patienter.

18 Det finns inga data för användning på barn för dessa indikationer varför denna produkt endast bör ges till vuxna och barn över 15 år. Doseringen 100 mg rekommenderas särskilt till äldre patienter, till patienter med kronisk hjärtsvikt och till patienter med nedsatt njurfunktion (creatinin clearance ml/min) eller med leverfunktionsnedsättning, (se 4.4 Särskilda varningar och försiktighetsmått vid användning). Kapseln skall sväljas hel i samband med måltid en gång per dag, med ett stort glas vatten Kontraindikationer - Överkänslighet mot ketoprofen eller mot något hjälpämne, - sista trimestern av graviditeten (se 4.6 Graviditet och amning), - astma som uppstått genom intag av ketoprofen eller likartat verkande substanser, såsom övriga NSAIDs eller acetylsalicylsyra, - återkommande magsår eller duodenalsår, - aktivt magsår eller duodenalsår, - svår leversvikt, - svår njursvikt, - svår okontrollerad hjärsvikt, - gastrointestinal blödning, cerebrovaskulär blödning eller annan aktiv blödning Särskilda varningar och försiktighetsmått vid användning 9 Patienter med astma i samband med kronisk rinit, kronisk sinusit och/eller nasal polypos är mer benägna att utveckla allergiska reaktioner efter att ha tagit acetylsalicylsyra och/eller icke-steroida antiinflammatoriska medel än befolkningen i allmänhet. Administrering av denna produkt kan framkalla en astmaattack (se 4.3 Kontraindikationer).

19 Gastrointestinal blödning eller sår/perforationer kan uppkomma när som helst under behandlingen och föregås inte nödvändigtvis av varningstecken och är inte begränsade till patienter med sådana manifestationer i anamnesen. Risken är relativt sett högre hos äldre eller känsliga individer, hos patienter med låg kroppsvikt, patienter med störning i trombocytfunktionen och hos patienter som står på antikoagulantia eller trombocytaggregationshämmande behandling (se 4.5 Interaktion med andra läkemedel och övriga interaktioner). Vid gastrointestinal blödning eller sår, skall behandlingen avbrytas omedelbart. Ketoprofen skall administreras med försiktighet och under noggrann observation till patienter med gastrointestinal sjukdom (t ex ulcerös colit, Crohn s sjukdom). Hos patienter med hjärtinsufficiens, kan tillståndet försämras på grund av natrium- och vätskeretention, särskilt hos äldre. Hos dessa patienter krävs noggrann övervakning av hjärt- och njurfunktion. Se 4.3 Kontraindikationer. Urinproduktion och njurfunktion skall övervakas noggrant hos patienter med njur- eller leverfunktionsnedsättning, hos patienter under behandling med diuretika, efter större kirurgiska ingrepp som innefattat hypovolemi och särskilt hos äldre. Eftersom halveringstiden av NSAIDs är längre hos äldre bör doserna minskas (se 4.2 Dosering och administreringssätt). Under långtidsbehandling rekommenderas övervakning av blodstatus och lever- och njur- funktion. Patienter med tidigare fotoallergiska eller fototoxiska reaktioner bör övervakas noggrant. Ketoprofen liksom andra NSAIDs kan maskera symptom på underliggande infektionssjukdom. Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL är en slow release-beredning. Därför är denna behandling inte lämplig när snabb effekt krävs i början av behandlingen.

20 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Vissa substanser eller terapeutiska klasser har potential att bidra till uppkomst av hyperkalemi: kaliumsalter, kaliumsparande diuretika, ACE-hämmare, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs), heparinpreparat (med låg molekylvikt eller icke-fraktionerade), cyklosporin och takrolimus och trimetoprim. Hyperkalemi kan bero på en kombination av faktorer. Risken är förhöjd vid kombinerad administrering av de ovan nämnda substanserna. Vid samtidig administrering av ketoprofen och följande produkter är noggrann övervakning av patientens kliniska tillstånd och laboratorievärden nödvändig. Kombinationer som bör undvikas: 10 - Övriga NSAIDs (inkluderande salicylater vid höga doser): ökad risk för gastrointestinala sår och blödning (på grund av additiva synergistiska effekter). - Perorala antikoagulantia: ökad risk för hemorragisk effekt av perorala antikoagulantia (beroende på hämning av trombocytfunktion och skada på den gastroduodenala slemhinnan förorsakad av NSAIDs). Om kombinationen ej kan undvikas, är noggrann klinisk observation och övervakning av laboratorievärden nödvändig. - Hepariner (parenteral tillförsel): ökad risk för blödning (beroende på hämning av trombocytfunktion och skada på gastroduodenalslemhinnan förorsakad av NSAIDs). Om kombinationen ej kan undvikas, är noggrann klinisk observation (och övervakning av laboratorievärden för icke-fraktionerade hepariner) nödvändig. - Litium (rapporterat för diklofenak, ketoprofen, indometacin, fenylbutazon, piroxikam): förhöjning av litiumnivåer i blodet, vilka kan uppnå toxiska nivåer (via minskad renal utsöndring av litium).

21 Om nödvändigt skall litiumnivåerna i blodet övervakas noggrant och doseringen av litium justeras under kombinations behandlingen och efter utsättande av NSAID. - Metotrexat (doser överstigande 15 mg/vecka): Förhöjd hematotoxicitet av metotrexat (beroende på minskning av renal clearance av metotrexat av anti-inflammatoriska medel i allmänhet och förskjutning av metotrexat från dess plasmaproteinbindningsställen av NSAIDs). Metotrexat skall inte administreras tidigare än 12 timmar före start eller 12 timmar efter avslutad behandling med ketoprofen. - Tiklopidin: ökad risk för blödning (beroende på synergi av de hämmande effekterna på trombocytaggregation). Om kombinationen inte kan undvikas, krävs noggrann klinisk observation och övervakning av laboratorievärden (inklusive blödningstid). Kombinationer som kräver försiktighet: - Diuretika, ACE-hämmare: akut njursvikt hos dehydrerade patienter (minskad glomerulär filtration beroende på minskad renal prostaglandinsyntes). Dessutom är den antihypertensiva effekten minskad. Patienten skall hydreras och njurfunktionen övervakas i början av behandlingen. - Metotrexat i lågdoser (lägre än 15 mg/vecka): förhöjd hematotoxicitet av metotrexat (beroende på minskning av renalt clearance av metotrexat av antiinflammatoriska ämnen i allmänhet och förskjutning av metotrexat från dess plasmaprotein-bindningsställen ). - Veckovis uppföljning av blodstatus rekommenderas under de första veckorna av kombinerad behandling. Noggrann observation är nödvändig vid nedsatt njurfunktion (även lindrig) och hos äldre personer. - Pentoxifyllin: ökad risk för blödning.

22 - Den kliniska observationen skall intensifieras och blödningstiden följas upp oftare Zidovudin: risk för förhöjd toxicitet på röda blodkroppar (effekt på retikulocyterna), med debut av svår anemi 8 dagar efter start av NSAID-behandling. Fullständig blodstatus och retikulocytstatus rekommenderas 8 till 15 dagar efter start av NSAID-behandling. Kombinationer som kan ges efter särskilt övervägande: - Beta-blockerare (genom extrapolering från rapporterad interaktion med indometacin): minskad antihypertensiv effekt (NSAIDs hämning av vasodilaterande prostaglandiner). - Cyklosporin, takrolimus: risk för additiva nefrotoxiska effekter, särskilt hos äldre personer. - Intrauterint inlägg: det föreligger en kontroversiell risk för minskad effekt av intrauterina inlägg. - Trombolytika: ökad risk för blödning Användning under graviditet och amning Graviditet: Inga särskilda missbildningseffekter har rapporterats hos människa. Klinisk erfarenhet av användning under graviditet är dock begränsad. Under den sista trimestern av graviditeten, kan alla prostaglandinsynteshämmare exponera fostret för: - kardiopulmonär toxicitet (pulmonär hypertension med prematur förslutning av ductus arteriosus), - renal dysfunktion som kan utvecklas till njursvikt med oligoamnios.

23 exponera moder och barn, vid slutet av graviditeten, för möjlig förlängning av blödningstid. hämma uterina kontraktioner och försena/förlänga förlossning. NSAIDs skall därför ges endast om det är nödvändigt under de två första trimestrarna av graviditeten. Med undantag för mycket begränsad obstetrisk användning som erfordrar specialiserad övervakning, är förskrivning av NSAIDs kontraindicerad under den sista trimestern av graviditeten. Amning: Eftersom NSAIDs passerar över i bröstmjölk skall, av försiktighetsskäl, användning av dessa undvikas under amning Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner Patienter skall varnas för att det föreligger risk för yrsel, dåsighet och dimsyn. 4.8 Biverkningar - Vanliga gastrointestinala effekter inklusive: illamående, kräkningar, diarré, förstoppning, magsmärtor, gastrointestinala besvär och gastralgi. Andra allvarliga biverkningar är magsår, gastrointestinal blödning och tarmperforering. Blödningar inträffar oftare om dosen ökas. - Sällsynta fall av effekter på renala systemet inklusive: anormala njurfunktionsvärden, akut njursvikt, interstitiell nefrit, nefrotiskt syndrom i sällsynta fall, särskilt hos patienter med hypertension, kan ödem uppträda Lever: förhöjning av transaminasnivåerna och sällsynta fall av hepatit kan förekomma. - Kardiovaskulära systemet: kronisk hjärtsvikt, hypertension.

24 - Enstaka fall av huvudvärk, yrsel och dåsighet, somnolens förändrad, sinnesstämning och tinnitus kan förekomma. - Överkänslighetsreaktioner:. sällsynta fall av angioödem och anafylaktisk chock. eruption, hudutslag, klåda, förvärrande kronisk urticaria. risk för astmaattacker, särskilt hos patienter med känd allergi mot acetylsalicylsyra och andra NSAIDs. - Hudreaktioner: fotosensitivitet, alopeci, i undantags fall bullösa eruptioner (Stevens- Johnson syndrom, Lyells syndrom) och erytema multiforme. - Vissa förändringar av hematologiska parametrar har observerats: måttlig sänkning av hemoglobinnivåer och några fall av icke allvarlig leukopeni, anemi, trombocytopeni, pancytopeni och agranolucytos. - Ögonpåverkan: synrubbningar såsom dimsyn Överdosering Huvudsakliga tecken på överdos hos vuxna och yngre är huvudvärk, yrsel, dåsighet, illamående, kräkningar, diarré och buksmärtor. Vid allvarlig intoxikation har hypotension och andningsdepression och gastrointestinal blödning observerats. Patienten skall omedelbart överföras till specialavdelning på sjukhus där symptomatisk behandling skall sättas in. På grund av produktens slow release-egenskaper, kommer ketoprofen fortsätta att absorberas upp till 16 timmar efter intag vilket måste beaktas. Ventrikeltömning eller intag av aktivt kol kan genomföras för att minska absorptionen av ketoprofen. Det finns ingen specifik antidot.

25 5. Farmakologiska Egenskaper Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Propionsyraderivat: ATC Code: M01 AE03 Ketoprofen är ett antiinflammatoriskt medel med icke-steroida egenskaper ur propiongruppen, härlett från arylkarboxylsyra. Det har följande egenskaper: - analgetisk, - antipyretisk, - antiinflammatorisk, - hämnar trombocytfunktioner. Alla dessa egenskaper beror på hämning av prostaglandinsyntesen genom hämning av cyclo-oxygenas Farmakokinetiska uppgifter 13 Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL depotkapslar är en ph-oberoende prolonged-release formulering av ketoprofen avsedd för dosering en gång dagligen. Ketoprofen mikrogranulat fördelas successivt i tarmkanalen. Absorption Efter oral administrering, absorberas ketoprofen nästan fullständigt från tarmkanalen men genomgår första passage metabolism. Maximal plasmakoncentration på ca 2,7 mikrogram/ml uppnås omkring 6 timmar efter administrering av en dos på 200 mg; signifikanta nivåer påträffas efter 24 timmar. Produkten ackumuleras inte efter upprepad administrering under behandlingens gång. Absorptionsgraden påverkas inte av samtidigt födointag.

26 Distribution Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL depotkapslar ger ständig, jämn frisättning med ketoprofen. Ketoprofen är till 99% bundet till plasmaproteiner. Ketoprofen diffunderar in i synovialvätskan, där nivåer högre än serumkoncentrationerna fortfarande påträffas mer än 4 timmar efter oral administrering. Substansen passerar placentabarriären. Metabolism Två processer är involverade i biotransformationen av ketoprofen: en mycket begränsad process (hydroxylering) och den till stor del övervägande (konjugering med glukuronsyra). Mindre än 1% av administrerad dos av ketoprofen återfinnes i oförändrad form i urinen, medan glukuronidmetaboliten uppgår till omkring 65 till 75%. Utsöndring Läkemedlet utsöndras som metaboliter huvudsakligen med urinen. Utsöndringshastigheten är snabb, då 50% av administrerad dos elimineras under de första 6 timmarna, oavsett administreringssätt. Prolonged release-formen förändrar inte de renala utsöndringsprocesserna. Halveringstiden för den terminala eliminationsfasen är omkring 7 timmar. Inom 5 dagar efter peroral administrering utsöndras 75 till 90% av dosen via njurarna och 1 till 8% med feces. Riskgrupper Eliminationen av ketoprofen är reducerad och halveringstiden förlängd hos äldre personer. Halveringstiden hos patienter med nedsatt njurfunktion ökar med svårighetsgraden av nedsättningen. (se 4.2 Dosering och administreringssätt).

27 Prekliniska säkerhetsuppgifter Under subkroniska och kroniska studier, resulterade ketoprofen i bildning av lesioner och ulceration i mag-tarmkanalen och renala lesioner hos flera djurslag. I flera in vitro och in vivo mutagenicitetstester hade ketoprofen inga signifikanta positiva effekter. Långtidstudier på råtta och mus visade inga tecken på carcinogen potential hos ketoprofen. Studier på olika djurslag visade inga tecken på teratogen effekt av ketoprofen. En dos på 6 mg/kg/dag eller mer, resulterade i försämrad implantation och fertilitet hos honråttor Farmaceutiska Uppgifter Förteckning över hjälpämnen Sackaros, majsstärkelse, Eudragit NE30D (polyakrylatdispersion 30%), Eudragit RS30D (copolymer av etylakrylat, metylmetakrylat och trimetylammonioetylmetakrylat- klorid Typ B), Eudragit RL30D (copolymer av etylakrylat, metylmetakrylat och trimetylammonioetyl metakrylat-klorid Typ A), trietylcitrat, kolloidal vattenfri kiseldioxid, talk. Kapselhölje: titandioxid (E 171), gelatin. Märkbläck: shellac, kaliumhydroxid, svart järnoxid (E 172).

28 Blandbarhet Ej relevant Hållbarhet 3 år Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 30 C Förpackningstyp och innehåll Anvisningar för användning, hantering och avfall Inga särskilda anvisningar. 7. Innehavare av Godkännande För Försäljning 8. Godkännandenummer 9. Datum för Första Godkännande/Förnyat Godkännande

29 Datum för Översyn av Produktresumén PRODUKTRESUMÉ

30

31 16

32 1. Läkemedlets namn Kétoprofène Ethypharm LP 200 mg / Ethypharm Ketoprofen SR 200 mg / Ketofen Retard 200 mg/ Ketoprofen Retard Scand Pharm 200 mg / Arket XL 200 mg depotkapsel, hård Kvalitativ och Kvantitativ Sammansättning Varje kapsel innehåller ketoprofen 200 mg Beträffande hjälpämnen se Läkemedelsform Depotkapsel, hård 4. Kliniska Uppgifter Terapeutiska indikationer Symptomatisk behandling av: - kronisk inflammatorisk reumatism, som reumatoid artrit och Bechterews sjukdom, - osteoartrit Dosering och administreringssätt Peroralt. Vuxna och barn över 15 år: Normal dos är 200 mg, dock kan 100 mg vara tillräckligt till vissa patienter.

33 Det finns inga data för användning på barn för dessa indikationer varför denna produkt endast bör ges till vuxna och barn över 15 år. Doseringen 100 mg rekommenderas särskilt till äldre patienter, till patienter med kronisk hjärtsvikt och till patienter med nedsatt njurfunktion (creatinin clearance ml/min) eller med leverfunktionsnedsättning, (se 4.4 Särskilda varningar och försiktighetsmått vid användning). Kapseln skall sväljas hel i samband med måltid en gång per dag, med ett stort glas vatten Kontraindikationer - Överkänslighet mot ketoprofen eller mot något hjälpämne, - sista trimestern av graviditeten (se 4.6 Graviditet och amning), - astma som uppstått genom intag av ketoprofen eller likartat verkande substanser, såsom övriga NSAIDs eller acetylsalicylsyra, - återkommande magsår eller duodenalsår, - aktivt magsår eller duodenalsår, - svår leversvikt, - svår njursvikt, - svår okontrollerad hjärsvikt, - gastrointestinal blödning, cerebrovaskulär blödning eller annan aktiv blödning Särskilda varningar och försiktighetsmått vid användning 17 Patienter med astma i samband med kronisk rinit, kronisk sinusit och/eller nasal polypos är mer benägna att utveckla allergiska reaktioner efter att ha tagit acetylsalicylsyra och/eller icke-steroida antiinflammatoriska medel än befolkningen i allmänhet. Administrering av denna produkt kan framkalla en astmaattack (se 4.3 Kontraindikationer).

34 Gastrointestinal blödning eller sår/perforationer kan uppkomma när som helst under behandlingen och föregås inte nödvändigtvis av rvarningstecken och är inte begränsade till patienter med sådana manifestationer i anamnesen. Risken är relativt sett högre hos äldre eller känsliga individer, hos patienter med låg kroppsvikt, patienter med störning i trombocytfunktionen och hos patienter som står på antikoagulantia eller trombocytaggregationshämmande behandling (se 4.5 Interaktion med andra läkemedel och övriga interaktioner). Vid gastrointestinal blödning eller sår, skall behandlingen avbrytas omedelbart. Ketoprofen skall administreras med försiktighet och under noggrann observation till patienter med gastrointestinal sjukdom (t ex ulcerös colit, Crohn s sjukdom). Hos patienter med hjärtinsufficiens, kan tillståndet försämras på grund av natrium- och vätskeretention, särskilt hos äldre. Hos dessa patienter krävs noggrann övervakning av hjärt- och njurfunktion. Se 4.3 Kontraindikationer. Urinproduktion och njurfunktion skall övervakas noggrant hos patienter med njur- eller leverfunktionsnedsättning, hos patienter under behandling med diuretika, efter större kirurgiska ingrepp som innefattat hypovolemi och särskilt hos äldre. Eftersom halveringstiden av NSAIDs är längre hos äldre bör doserna minskas (se 4.2 Dosering och administreringssätt). Under långtidsbehandling rekommenderas övervakning av blodstatus och lever- och njur- funktion. Patienter med tidigare fotoallergiska eller fototoxiska reaktioner bör övervakas noggrant. Ketoprofen liksom andra NSAIDs kan maskera symptom på underliggande infektionssjukdom. Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL är en slow release-beredning. Därför är denna behandling inte lämplig när snabb effekt krävs i början av behandlingen Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

35 Vissa substanser eller terapeutiska klasser har potential att bidra till uppkomst av hyperkalemi: kaliumsalter, kaliumsparande diuretika, ACE-hämmare, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs), heparinpreparat (med låg molekylvikt eller icke-fraktionerade), cyklosporin och takrolimus och trimetoprim. Hyperkalemi kan bero på en kombination av faktorer. Risken är förhöjd vid kombinerad administrering av de ovan nämnda substanserna. Vid samtidig administrering av ketoprofen och följande produkter är noggrann övervakning av patientens kliniska tillstånd och laboratorievärden nödvändig. Kombinationer som bör undvikas: 18 - Övriga NSAIDs (inkluderande salicylater vid höga doser): ökad risk för gastrointestinala sår och blödning (på grund av additiva synergistiska effekter). - Perorala antikoagulantia: ökad risk för hemorragisk effekt av perorala antikoagulantia (beroende på hämning av trombocytfunktion och skada på den gastroduodenala slemhinnan förorsakad av NSAIDs). Om kombinationen ej kan undvikas, är noggrann klinisk observation och övervakning av laboratorievärden nödvändig. - Hepariner (parenteral tillförsel): ökad risk för blödning (beroende på hämning av trombocytfunktion och skada på gastroduodenalslemhinnan förorsakad av NSAIDs). Om kombinationen ej kan undvikas, är noggrann klinisk observation (och övervakning av laboratorievärden för icke-fraktionerade hepariner) nödvändig. - Litium (rapporterat för diklofenak, ketoprofen, indometacin, fenylbutazon, piroxikam): förhöjning av litiumnivåer i blodet, vilka kan uppnå toxiska nivåer (via minskad renal utsöndring av litium). Om nödvändigt skall litiumnivåerna i blodet övervakas noggrant och doseringen av litium justeras under kombinations behandlingen och efter utsättande av NSAID. - Metotrexat (doser överstigande 15 mg/vecka):

36 Förhöjd hematotoxicitet av metotrexat (beroende på minskning av renal clearance av metotrexat av anti-inflammatoriska medel i allmänhet och förskjutning av metotrexat från dess plasmaproteinbindningsställen av NSAIDs). Metotrexat skall inte administreras tidigare än 12 timmar före start eller 12 timmar efter avslutad behandling med ketoprofen. - Tiklopidin: ökad risk för blödning (beroende på synergi av de hämmande effekterna på trombocytaggregation). Om kombinationen inte kan undvikas, krävs noggrann klinisk observation och övervakning av laboratorievärden (inklusive blödningstid). Kombinationer som kräver försiktighet: - Diuretika, ACE-hämmare: akut njursvikt hos dehydrerade patienter (minskad glomerulär filtration beroende på minskad renal prostaglandinsyntes). Dessutom är den antihypertensiva effekten minskad. Patienten skall hydreras och njurfunktionen övervakas i början av behandlingen. - Metotrexat i lågdoser (lägre än 15 mg/vecka): förhöjd hematotoxicitet av metotrexat (beroende på minskning av renalt clearance av metotrexat av antiinflammatoriska ämnen i allmänhet och förskjutning av metotrexat från dess plasmaprotein-bindningsställen ). Veckovis uppföljning av blodstatus rekommenderas under de första veckorna av kombinerad behandling. Noggrann observation är nödvändig vid nedsatt njurfunktion (även lindrig) och hos äldre personer. - Pentoxifyllin: ökad risk för blödning. Den kliniska observationen skall intensifieras och blödningstiden följas upp oftare. 19

37 - Zidovudin: risk för förhöjd toxicitet på röda blodkroppar (effekt på retikulocyterna), med debut av svår anemi 8 dagar efter start av NSAID-behandling. Fullständig blodstatus och retikulocytstatus rekommenderas 8 till 15 dagar efter start av NSAID-behandling. Kombinationer som kan ges efter särskilt övervägande: - Beta-blockerare (genom extrapolering från rapporterad interaktion med indometacin): minskad antihypertensiv effekt (NSAIDs hämning av vasodilaterande prostaglandiner). - Cyklosporin, takrolimus: risk för additiva nefrotoxiska effekter, särskilt hos äldre personer. - Intrauterint inlägg: det föreligger en kontroversiell risk för minskad effekt av intrauterina inlägg. - Trombolytika: ökad risk för blödning Användning under graviditet och amning Graviditet: Inga särskilda missbildningseffekter har rapporterats hos människa. Klinisk erfarenhet av användning under graviditet är dock begränsad. Under den sista trimestern av graviditeten, kan alla prostaglandinsynteshämmare exponera fostret för: - kardiopulmonär toxicitet (pulmonär hypertension med prematur förslutning av ductus arteriosus), - renal dysfunktion som kan utvecklas till njursvikt med oligoamnios. exponera moder och barn, vid slutet av graviditeten, för möjlig förlängning av blödningstid. hämma uterina kontraktioner och försena/förlänga förlossning.

38 NSAIDs skall därför ges endast om det är nödvändigt under de två första trimestrarna av graviditeten. Med undantag för mycket begränsad obstetrisk användning som erfordrar specialiserad övervakning, är förskrivning av NSAIDs kontraindicerad under den sista trimestern av graviditeten. Amning: Eftersom NSAIDs passerar över i bröstmjölk skall, av försiktighetsskäl, användning av dessa undvikas under amning Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner Patienter skall varnas för att det föreligger risk för yrsel, dåsighet och dimsyn Biverkningar - Vanliga gastrointestinala effekter inklusive: illamående, kräkningar, diarré, förstoppning, magsmärtor, gastrointestinala besvär och gastralgi. Andra allvarliga biverkningar är magsår, gastrointestinal blödning och tarmperforering. Blödningar inträffar oftare om dosen ökas Sällsynta fall av effekter på renala systemet inklusive: anormala njurfunktionsvärden, akut njursvikt, interstitiell nefrit, nefrotiskt syndrom i sällsynta fall, särskilt hos patienter med hypertension, kan ödem uppträda. - Lever: förhöjning av transaminasnivåerna och sällsynta fall av hepatit kan förekomma. - Kardiovaskulära systemet: kronisk hjärtsvikt, hypertension.

39 - Enstaka fall av huvudvärk, yrsel och dåsighet, somnolens förändrad, sinnesstämning och tinnitus kan förekomma. - Överkänslighetsreaktioner:. sällsynta fall av angioödem och anafylaktisk chock. eruption, hudutslag, klåda, förvärrande kronisk urticaria. risk för astmaattacker, särskilt hos patienter med känd allergi mot acetylsalicylsyra och andra NSAIDs. - Hudreaktioner: fotosensitivitet, alopeci, i undantags fall bullösa eruptioner (Stevens- Johnson syndrom, Lyells syndrom) och erytema multiforme. - Vissa förändringar av hematologiska parametrar har observerats: måttlig sänkning av hemoglobinnivåer och några fall av icke allvarlig leukopeni, anemi, trombocytopeni, pancytopeni och agranolucytos. - Ögonpåverkan: synrubbningar såsom dimsyn Överdosering Huvudsakliga tecken på överdos hos vuxna och yngre är huvudvärk, yrsel, dåsighet, illamående, kräkningar, diarré och buksmärtor. Vid allvarlig intoxikation har hypotension och andningsdepression och gastrointestinal blödning observerats. Patienten skall omedelbart överföras till specialavdelning på sjukhus där symptomatisk behandling skall sättas in. På grund av produktens slow release-egenskaper, kommer ketoprofen fortsätta att absorberas upp till 16 timmar efter intag vilket måste beaktas. Ventrikeltömning eller intag av aktivt kol kan genomföras för att minska absorptionen av ketoprofen. Det finns ingen specifik antidot.

40 5. Farmakologiska Egenskaper Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Propionsyraderivat: ATC Code: M01 AE03 Ketoprofen är ett antiinflammatoriskt medel med icke-steroida egenskaper ur propiongruppen, härlett från arylkarboxylsyra. 21 Det har följande egenskaper: - analgetisk, - antipyretisk, - antiinflammatorisk, - hämnar trombocytfunktioner. Alla dessa egenskaper beror på hämning av prostaglandinsyntesen genom hämning av cyclo-oxygenas Farmakokinetiska uppgifter Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL depotkapslar är en ph-oberoende prolonged-release formulering av ketoprofen avsedd för dosering en gång dagligen.

41 Ketoprofen mikrogranulat fördelas successivt i tarmkanalen. Absorption Efter oral administrering, absorberas ketoprofen nästan fullständigt från tarmkanalen men genomgår första passage metabolism. Maximal plasmakoncentration på ca 2,7 mikrogram/ml uppnås omkring 6 timmar efter administrering av en dos på 200 mg; signifikanta nivåer påträffas efter 24 timmar. Produkten ackumuleras inte efter upprepad administrering under behandlingens gång. Absorptionsgraden påverkas inte av samtidigt födointag. Distribution Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL depotkapslar ger ständig, jämn frisättning med ketoprofen. Ketoprofen är till 99% bundet till plasmaproteiner. Ketoprofen diffunderar in i synovialvätskan, där nivåer högre än serumkoncentrationerna fortfarande påträffas mer än 4 timmar efter oral administrering. Substansen passerar placentabarriären. Metabolism Två processer är involverade i biotransformationen av ketoprofen: en mycket begränsad process (hydroxylering) och den till stor del övervägande (konjugering med glukuronsyra). Mindre än 1% av administrerad dos av ketoprofen återfinnes i oförändrad form i urinen, medan glukuronidmetaboliten uppgår till omkring 65 till 75%. Utsöndring Läkemedlet utsöndras som metaboliter huvudsakligen med urinen. Utsöndringshastigheten är snabb, då 50% av administrerad dos elimineras under de första 6 timmarna, oavsett administreringssätt. Prolonged release-formen förändrar inte de renala utsöndringsprocesserna. Halveringstiden för den terminala eliminationsfasen är omkring 7 timmar. Inom 5 dagar efter peroral administrering utsöndras 75 till 90% av dosen via njurarna och

42 1 till 8% med feces. 22 Riskgrupper Eliminationen av ketoprofen är reducerad och halveringstiden förlängd hos äldre personer. Halveringstiden hos patienter med nedsatt njurfunktion ökar med svårighetsgraden av nedsättningen. (se 4.2 Dosering och administreringssätt) Prekliniska säkerhetsuppgifter Under subkroniska och kroniska studier, resulterade ketoprofen i bildning av lesioner och ulceration i mag-tarmkanalen och renala lesioner hos flera djurslag. I flera in vitro och in vivo mutagenicitetstester hade ketoprofen inga signifikanta positiva effekter. Långtidstudier på råtta och mus visade inga tecken på carcinogen potential hos ketoprofen. Studier på olika djurslag visade inga tecken på teratogen effekt av ketoprofen. En dos på 6 mg/kg/dag eller mer, resulterade i försämrad implantation och fertilitet hos honråttor. 6. Farmaceutiska Uppgifter Förteckning över hjälpämnen Sackaros, majsstärkelse, Eudragit NE30D (polyakrylatdispersion 30%), Eudragit RS30D (copolymer av etylakrylat, metylmetakrylat och trimetylammonioetylmetakrylat-klorid Typ B),

43 Eudragit RL30D (copolymer av etylakrylat, metylmetakrylat och trimetylammonioetylmetakrylat-klorid Typ A), trietylcitrat, kolloidal vattenfri kiseldioxid, talk. Kapselhölje: titandioxid (E 171), gelatin, svart järnoxid (E 172). Märkbläck: shellac, kaliumhydroxid, svart järnoxid (E 172) Blandbarhet Ej relevant Hållbarhet 3 år Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 30 C Förpackningstyp och innehåll Anvisningar för användning, hantering och avfall Inga särskilda anvisningar Innehavare av Godkännande För Försäljning

44 8. Godkännandenummer 9. Datum för Första Godkännande/Förnyat Godkännande Datum för Översyn av Produktresumén

45 24