Landstingens och regionernas nationella samverkansgrupp inom cancervården. Njurcancer Nationellt vårdprogram

Transkript

1 Landstingens och regionernas nationella samverkansgrupp inom cancervården Njurcancer Nationellt vårdprogram Mars 2013

2 Versionshantering Datum Beskrivning av förändring Slutlig version Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan Beslut om implementering tas i respektive region/landsting i enlighet med överenskomna rutiner. Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt cancercentrum Stockholm Gotland. Beställningsadress: Vårdprogrammet publiceras enbart som pdf-dokument och finns att ladda ner på Nationellt vårdprogram för Njurcancer ISBN: Mars

3 Innehållsförteckning SAMMANFATTNING INLEDNING Introduktion Vårdprogramgruppens sammansättning Vårdprogramgruppen MÅL MED VÅRDPROGRAMMET Förändringar jämfört med tidigare version Vårdprogrammets förankring Evidensgradering EPIDEMIOLOGI Incidens Mortalitet överlevnad Riskfaktorer Prevention Hereditet Familjär njurcancer SYMTOM, KLINISKA FYND, DIAGNOSTIK Symtom och klinisk bild Spontan regression Utredning Diagnostik Punktionsbiopsi för PAD Preoperativ njurfunktionsundersökning med clearancebestämning samt renogram Metastasutredning Cystisk expansivitet KATEGORISERING AV TUMÖREN Stadieindelning MULTIDISCIPLINÄR KONFERENS PRIMÄR BEHANDLING Behandling av icke metastaserad sjukdom Kirurgi Ablativa behandlingar Watchful waiting Embolisering av njurartär UPPFÖLJNING BEHANDLING AV METASTASERAD SJUKDOM ELLER AV ÅTERFALL

4 9.1 Behandling av metastaserad sjukdom Nefrektomi vid metastaserad sjukdom Rekommendation Kirurgi av metastaser Rekommendation Kirurgi vid lokalt tumörrecidiv Embolisering av artär Systemisk terapi Målriktade läkemedel Sunitinib Bevacizumab/interferon alfa Pazopanib Sorafenib Axitinib Everolimus Temsirolimus Konklusion Rekommendationer Kemoterapi Cytokinbehandling Övrig farmakologisk behandling Bisfosfonater Kortikosteroider Strålbehandling Skelettmetastaser Dosering Övriga metastaslokaler Kortikosteroider vid strålbehandling UNDERSTÖDJANDE VÅRD Behandling av kronisk njursvikt Dialys och/eller njurtransplantation REHABILITERING PSYKOSOCIALT OMHÄNDERTAGANDE Information om diagnosen Individuellt anpassat stöd

5 12.3 Övergång till palliativ vård Sent palliativt skede OMVÅRDNADSASPEKTER PALLIATIV VÅRD OCH INSATSER Medicinsk behandling för att minska tumörbörda/förlänga livet Många yrkeskategorier Smärtlindring Andra symtom Palliativ vård på olika nivåer Nationella riktlinjer och vårdprogram KVALITETSINDIKATORER KVALITETSREGISTER LITTERATURREFERENSER

6 SAMMANFATTNING Vårdprogrammet för njurcancer är en uppdatering, av tidigare program, som innebär en anpassning till internationella guidelines speciellt EAUs (European Association of Urology). Det första nationella vårdprogrammet färdigställdes 2004 efter initiativ från såväl Svensk Urologisk Förening som Svensk Förening för Onkologi. Idag finns uppdaterade EAU guidelines om njurcancer ( som är mer omfattande och redovisar nödvändiga referenser till litteraturen, grad av kunskap evidence och nivån av rekommendationer. Vi har därför valt att inte belasta det svenska vårdprogrammet med referenser. I det nya vårdprogrammet har samtliga avsnitt uppdaterats, exempelvis med godkända behandlingsalternativ vid metastaserad sjukdom, samt speciellt rekommendationen för njursparande kirurgi. Uppdatering av vårdprogrammet planeras ske vartannat år. I arbetsgruppen för vårdprogrammet har representanter för samtliga regioner med onkologer och urologer ingått samt representanter med radiologisk och morfologisk kompetens. 5

7 1. INLEDNING 1.1 Introduktion Njurcancer är den vanligaste maligna tumören i njurparenkymet. Njurcancer är inte en homogen malign sjukdom utan består av ett flertal olika njurcancertyper med genetiskt skilda förändringar. Utöver njurcancer finns det andra relativt vanliga tumörformer i njuren, både maligna och benigna, som exempelvis; njurbäckencancer, oncocytom, angiomyolipom och Wilm s tumör. Dessa tumörer omfattas ej av detta vårdprogram men kan nämnas i vårdprogrammet exempelvis vid differentialdiagnostisk. Med njurcancer menas cancer som klassificeras enligt ICD10 med kod C64. Identiteten njurcancer kommer sålunda att innefatta tumörer som diagnostiseras till följd av kliniska symtom eller upptäcks incidentellt samt tumörer som upptäcks först vid obduktion. Kvalitetsregistret som startade 2004, fungerar i samtliga regioner sedan Detta ger möjlighet att utvärdera hur utredning och behandling av patienter med njurcancer sker i Sverige. Eventuella skillnader i primärutredning och behandling kan värderas. Exempelvis kan införandet av modern kirurgisk behandling med mindre invasiva tekniker följas i registret. Som underlag till registret finns en kvalitetsregisterblankett, och till detta kopplat ett så kallat SOP- (Standard Operating Procedure) dokument. En patientinformation om registrering finns, gemensam för alla de urologiska tumörer som registreras i nationella kvalitetsregister. Konsekvenserna av ett nationellt vårdprogram och kvalitetsregister är en ökad standardisering av utredning, histologisk bedömning och behandling. En ökad medvetenhet om modern behandling kommer att innebära att patienterna kan erbjudas likartad behandling i landet oavsett bostadsort och kan innebära övergång till mindre invasiv kirurgisk teknik som resulterar i viss kostnadsökning av den kirurgiska behandlingen men samtidigt kortare vårdtider och snabbare återhämtning efter kirurgin. De nya målriktade läkemedel som används medför bättre behandlingsmöjlighet för patienter 6

8 med spridd sjukdom. Utvecklingen med nya diagnostik- och behandlingsmetoder medför samtidigt ökade kostnader för sjukvården. 1.2 Vårdprogramgruppens sammansättning Den nationella vårdprogramgruppen är tvärprofessionell och består av representanter från kliniker och yrkeskategorier som patienten kommer i kontakt med längs hela vårdkedjan. Den har också en geografisk spridning och alla sex regioner i Sverige är representerade i gruppen. 1.3 Vårdprogramgruppen Stockholm Gotlandregionen Jan Adolfsson, Statens beredning för medicinsk utvärdering, Box 3657, Stockholm. jan.adolfsson@ki.se Ulrika Harmenberg, Onkologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, Stockholm. ulrika.harmenberg@karolinska.se Per Sandström, Onkologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm. per.sandstrom@karolinska.se Ann-Helen Scherman Plogell, Urologiska kliniken, Södersjukhuset, Stockholm. ann-helen.scherman-plogell@sodersjukhuset.se Uppsala Örebroregionen Eirikur Gudmundsson, Urologiska kliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala. eirikur@vinsidan.com Anna Laurell, Onkologiska kliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala. ann.laurell@akademiska.se Per Lindblad, Urologkliniken, Universitetssjukhuset i Örebro, Örebro. per.lindblad@orebroll.se Anders Magnusson, Radiologi, Akademiska sjukhuset, Uppsala. anders.magnusson@radiol.uu.se 7

9 Emma Ulvskog, Onkologiska kliniken, Universitetssjukhuset i Örebro, Örebro. emma.ulvskog@orebroll.se Södra regionen Peter Elfving, Urologiska kliniken, Skånes Universitetssjukhus Malmö, Malmö. peter.elfving@skane.se Håkan Leek, Skånes Universitetssjukhus Malmö, Malmö, hakan.leek@skane.se Sydöstra regionen Stina Christensen, Urologiska kliniken i Östergötland, Vrinnevisjukhuset, Norrköping. stina.christensen@lio.se Ulf Lönn, Onkologiska kliniken, Universitetssjukhuset, Linköping. ulf.lonn@lio.se Norra regionen Lars Beckman, Onkologkliniken, Länssjukhuset Sundsvall-Härnösand, Sundsvall. lars.beckman@lvn.se Börje Ljungberg, Urologi och andrologi, Umeå universitet, Umeå. borje.ljungberg@urologi.umu.se Janos Vasko, Patologi, Norrlands universitetssjukhus, Umeå. janos.vasko@vll.se Lena Damber, Regionalt cancercentrum, Norrlands universitetssjukhus, Umeå. lena.damber@oc.umu.se Västra regionen Sven Lundstam, Urologiska kliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg. sven.lundstam@vgregion.se Ulrika Stierner, Onkologiska kliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg. ulrika.stierner@vgregion.se 8

10 2. MÅL MED VÅRDPROGRAMMET Syftet med ett nationellt vårdprogram för njurcancer är: att öka kunskapsnivån i landet att öka intresset för njurcancer och dess behandling och därmed stimulera till forskningsinsatser inom området att skapa en enhetlig god handläggning av patienter med njurcancer över hela landet att skapa ett nätverk bestående av urologer, onkologer, patologer och radiologer för utveckling och forskning på njurcancerområdet. Syftet med registrering av diagnostik och handläggning av njurcancerpatienter är: att beskriva sjukdomsförekomst, fördelning av stadium, morfologisk klassifikation och behandlingsmönster att skapa en stor nationell patientdatabas för att kunna monitorera och utvärdera diagnostik, behandling och uppföljning av njurcancer (outcome databas). att skapa bättre kontroll över patientflöden och statistik om sjukvårdande behandling, given terapi och processtider för åtgärder. att utnyttja registret för kvalitetsdokumentation, där vi avser att specifikt följa upp adekvat enhetlig stadieindelning samt morfologisk klassifikation att kunna besvara specifika frågeställningar i gemensamma projekt (nationella studier) där större patientantal krävs. att ge varje region möjlighet att studera specifika frågor lokalt, med stöd av löpande registrering (lokalt utformad blankett förutom gemensamma registreringsuppgifter) 9

11 Uppföljning av målsättningen 2004 års version av vårdprogrammet och kvalitetsregistrering: att uppnå en täckningsgrad över 95 % för primärregistrering: en täckningsgrad av cirka 98 % har uppnåtts att adekvat stadieindela, exempelvis CT-thorax ersätter lungröntgen vid primärutredning i 85 % av fallen: målsättningen har ännu inte uppnåtts, CT thorax har använts i 61 % att enhetlig histopatologisk klassificering sker enligt gällande KVASTdokument i >80 % ( Uppföljning av målsättningen med 2008 års version av vårdprogrammet och kvalitetsregistrering att bibehålla en täckningsgrad över 97 % för primärregistreringen vilket uppnåddes att CT-thorax används för adekvat stadieindelning (ersätter lungröntgen) vid primärutredning i 85 % av fallen att enhetlig histopatologisk klassificering sker enligt gällande KVAST dokument i >95 % CT thorax har 2009 använts vid primärutredningen >85 %, vidare har en enhetlig morfologisk klassificering skett i >95 %, varför dessa mål har uppnåtts att patienter med små njurtumörer ( 4cm) opereras med nefronsparande teknik i mer än 50 % av fallen att 30 % av patienter med metastaserad njurcancer som behandlas med målriktade läkemedel skall ingå i studie: dessa målsättningar uppnåddes inte 10

12 Målsättningen med 2010 års version av vårdprogrammet och kvalitetsregistrering under de kommande 2 åren, är: att bibehålla en täckningsgrad över 97 % för primärregistrering att CT-thorax används för adekvat stadieindelning (ersätter lungröntgen) vid primärutredning i >90 % att patienter med små njurtumörer ( 4cm) opereras med nefronsparande teknik i mer än 50 % av fallen att >40 % av patienter med metastaserad njurcancer som behandlas med målriktade läkemedel skall ingå i studie eller redovisas i kvalitetsregistret Målsättningen med 2013 års version av vårdprogrammet och kvalitetsregistrering under de kommande 2 åren, är: att bibehålla en täckningsgrad över 97 % för primärregistreringen att CT-thorax används för adekvat stadieindelning (ersätter lungröntgen) vid primärutredning i >90 % att patienter med små njurtumörer ( 4cm) opereras med nefronsparande teknik i mer än 60 % av fallen att >50 % av patienter med metastaserad njurcancer som behandlas med målriktade läkemedel skall ingå i studie eller redovisas i kvalitetsregistret att väntetid från beslut om åtgärd till åtgärd sker inom 6 veckor för 60 % av patienterna med njurcancer att tid från röntgenundersökning till första besök på specialistmottagning sker inom 1 månad för mer än 60 % av patienter med ny misstänkt njurcancer 2.1 Förändringar jämfört med tidigare version Jämfört med tidigare versioner har vi tydliggjort problematiken med sänkt njurfunktion hos patienter med njurcancer, vilket ses efter radikal nefrektomi. Det är i detta vårdprogram tydliggjort att man rekommenderar partiell nefrektomi till patienter med små tumörer. Vi har också belyst för- och nackdelar av minimalinvasiva metoder samt uppföljning. 11

13 Vidare rekommenderas nefrektomi vid metastaserad njursjukdom när detta bedöms lämpligt för patienter med ett gott allmäntillstånd. Komplettering om värdet av multidisciplinär konferens är införd. Rekommendationer om systemisk behandling vid avancerad sjukdom redovisas, samt om kirurgi av metastaser. 2.2 Vårdprogrammets förankring Vårdprogrammet är tydligt förankrat i dels Svensk Onkologisk Förenings Uro-onkologiska grupp och på initiativ av såväl Svensk Urologisk Förening som Svensk Förening för Onkologi. I vårdprogrammet redovisas inte grad av evidens för givna rekommendationer. För detta hänvisar vi till EAU:s guidelines där detaljerad information om evidensgrad redovisas. 12

14 2.3 Evidensgradering Tabell 1. Evidensgrad. Grad 1a 1b 2a Grund för konklusion Evidens från metaanalys av randomiserade studier Evidens från åtminstone en randomiserad studie Evidens från en väldesignad kontrollerad studie utan randomisering 2b Evidens från minst en annan typ av väldesignad kvasiexperimentell studie 3 Evidens från väldesignade icke-experimentella studier, så som komparativa studier, korrelations studier och fallrapporter 4 Evidens från expertkommitté rapporter eller åsikter eller klinisk erfarenhet från respekterade auktoriteter Både Tabell 1 och 2 är modifierade från: Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (May 2001). Tabell 2. Rekommendationsgrad. Grad A B Grund för rekommendation Baseras på kliniska studier av god kvalitet som adresserar den specifika rekommendationen och inkluderar åtminstone en randomiserad studie Baseras på kliniska studier av god kvalitet, men det saknas randomiserade kliniska studier 13

15 3. EPIDEMIOLOGI 3.1 Incidens Under andra hälften av 1900-talet har incidensen av njurcancer visat en varierande ökning globalt sett. Beräkningar för år 2008 visade att cirka individer i världen fick njurcancer, vilket motsvarar drygt 2 % av alla maligna tumörsjukdomar. Den verkliga incidensen kan vara högre på grund av att många tumörer förblir oupptäckta. Njurcancer står för cirka 2,3 % respektive 1,5 % av all cancer hos vuxna män och kvinnor i Sverige, vilket gör den till den nionde respektive sjuttonde vanligaste tumören bland män och kvinnor. I Sverige var incidensen 14,5/ bland män och 7,8/ bland kvinnor (2010, ICD-7:180, åldersjusterat efter befolkningen i Sverige år 2000). Detta innebär att det upptäcks cirka 1000 nya fall av njurcancer per år i Sverige. Av ännu inte klarlagd orsak har incidensen av njurcancer sedan två decennier varit sjunkande i Sverige (figur 1). Under senare tid har även i flera andra europeiska länder noterats en tendens till sjunkande eller stabiliserad incidens till skillnad från i andra delar av världen. Figur 1. Åldersstandardiserad incidens av njurcancer i Sverige per personår. 14

16 Njurcancer förekommer 1,5 2 gånger så ofta hos män jämfört med hos kvinnor (figur 1). Njurcancer är ovanlig före 40 års ålder. De flesta är i 70- årsåldern vid diagnostillfället. Cirka 2 % av tumörerna är bilaterala vid första diagnostillfället. Betydligt vanligare är bilateral njurcancer hos individer med von Hippel-Lindau s sjukdom och annan hereditär njurcancer. Andelen incidentellt diagnostiserade njurcancerfall har från flera håll rapporterats öka, i huvudsak på grund av förbättrad diagnostisk teknik i form av exempelvis ultraljud och datortomografi (DT) som primärt haft annan indikation. I flera rapporter har det angetts upp mot 50 % andel av nyupptäckta fall som är incidentellt upptäckta. I Sverige är numera >60 % av tumörer upp till 4 cm storlek incidentellt diagnostiserade. Samtidigt som den kliniska diagnostiken förbättrats har obduktionsfrekvensen drastiskt sjunkit varför sannolikt många njurcancrar förblir oupptäckta. 3.2 Mortalitet överlevnad Figur 2. Åldersstandardiserad mortalitet i njurcancer i Sverige per personår. Den relativa 5-års-överlevnaden i Sverige ökade från drygt 30 % till 55 % från mitten av 60-talet till mitten av 90-talet. Ytterligare förbättring i överlevnad har skett det senaste decenniet (figur 3). För lokaliserad sjukdom med små tumörer är den relativa 5-års-överlevnaden över 90 %. 15

17 Relativ överlevnad 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0, Tid (år efter diagnos) Figur 3. Relativ överlevnad för njurcancer i Sverige Riskfaktorer Med en globalt stigande incidens är sannolikheten stor för att omgivningsfaktorer spelar roll för uppkomsten av njurcancer. Orsakerna till att njurcancer utvecklas är inte helt klara, men cigarettrökning och kraftig övervikt är två kända riskfaktorer för njurcancer. Andra riskfaktorer som påvisats är högt blodtryck och förvärvad njurcystsjukdom vid långvarig njursvikt. Man uppskattar att cirka 30 % av all njurcancer beror på rökning, och tillsammans med kraftig övervikt står de som riskfaktorer för cirka 40 % av alla njurcancerfall. Betydelsen av andra livsstilsfaktorer så som kost är oklar, men en skyddande effekt av grönsaker och/eller frukt har observerats i ett antal studier. 3.4 Prevention För primär prevention av orsaksfaktorer för njurcancer finns det ännu endast tillräckliga belägg för att eliminera cigarettrökning och undvika övervikt. 16

18 3.5 Hereditet Familjär njurcancer Ärftlig njurcancer utgör cirka 2 4 % av all njurcancer och uppträder i olika former som i första hand kan uppdelas efter den histopatologiska typen samt i vissa fall kliniska manifestationer som vid von Hippel Lindau s sjukdom. Andra idag kända familjära njurcancersyndrom är: hereditär papillär njurcancer (HPRCC), hereditär leiomyomatosis och njurcancer (HLRCC), Birth-Hogg-Dube syndrome (BHD), chromosome 3 translocation och tuberös scleros (TCS1, TCS2). Man ska misstänka ärftlig njurcancer vid tidig debutålder och multipla, bilaterala tumörer. 17

19 4. SYMTOM, KLINISKA FYND, DIAGNOSTIK 4.1 Symtom och klinisk bild Njurtumörer ger sällan symtom förrän tumören blivit relativt stor eller när det föreligger tumörspridning. Njurcancer presenterar sig på många olika sätt med en varierande symtombild. Historiskt har vanligaste första symtomet varit hematuri med förekomst hos upptill % av patienterna. Buk eller flanksmärtor har förekommit i cirka 40 % och palpabel tumör hos %. Dessa tre symtom, har ibland kallats klassisk triad, och förekom tillsammans endast i mindre än 10 % av fallen. Andelen patienter med de klassiska symtomen är idag färre då allt fler små tumörer diagnostiseras incidentellt genom ökad användning av ultraljud, DT och MRT. Idag diagnostiseras mer än 50 % av patienterna incidentellt utan några symtom från njurcancer. Ospecifika symtom kan förekomma som exempelvis anemi, förhöjd SR, feber, hypertoni, hyperkalcemi, polycytemi, viktminskning, leverdysfunktion och amyloidos, där några är vanliga och ses hos upp till 40 % av patienterna med symtomgivande sjukdom. Många av dessa symtom går ofta under benämningen paraneoplastiskt syndrom som kan förekomma vid såväl lokaliserad som metastaserad sjukdom. Cirka en tredjedel av patienterna med symtomgivande njurcancer har en metastaserad sjukdom redan vid tidpunkt för diagnos. De vanligaste lokalisationerna för metastasering är lungor och mediastinum följt av skelett, lever, hud samt hjärna. Även för små tumörer (<3cm) finns det vid nyupptäckt njurcancer rapporterat samtidig metastasering Spontan regression Spontan regression av njurcancermetastaser förekommer endast i mindre än 1 %. Flertalet av fallen med spontan regression har inträffat efter nefrektomi. Majoriteten av fallen med spontan regress har haft lungmetastaser. 18

20 4.2 Utredning Diagnostik Vid misstanke om tumör i njurarna rekommenderas idag datortomografi (DT). Då en njurexpansivitet incidentellt påvisas vid ultraljud bör detta kompletteras med DT. Vid misstanke om njurcancer rekommenderas vidare DT av thorax för att värdera eventuella metastaser. DT-undersökningen bör utföras med multisliceteknik (MSCT) och med tunna snitt (<=1 mm) vilket tillåter rekonstruktioner. Tre faser bör utföras: icke kontrastförstärkt fas kortikal fas utsöndringsfas Samtliga faser skall omfatta hela urinvägarna. Om fyndet är negativt vid CT och en normal cystoskopi utförts, vid utredning av makroskopisk hematuri, kan man komplettera undersökningen med retrograd ureteropyelografi eller ureteropyeloskopi. Då en tumör påvisas i njuren ska CT-undersökningen söka ge svar på följande: är detta en malign tumör, tumörstorlek, innefattande eventuell överväxt på andra organ, binjureengagemang, lymfkörtelförstoring, tumörtromb i njurven och vena cava. Vidare skall utredningen ge information om funktion och morfologi av kontralaterala njuren. Då tumörtromb påvisas och man ej med säkerhet kan fastställa trombens övre begränsning i vena cava bör undersökningen i första hand kompletteras med ultraljud, eller MRT (magnetisk resonanstomografi). Om tumörresektion planeras och man önskar visualisera tumörens kärlförsörjning kan bilderna från den kortikala fasen användas för att utföra CT-angiografi (CTA). Som ett alternativ kan MR-angiografi (MRA) utföras. Vid misstanke om tumör i njurarna är DT och MRT likvärdiga utredningsmetoder. Den begränsade tillgången på MRT-utrustningar gör dock att DT rekommenderas som förstahandsmetod. Av strålningshygieniska 19

21 skäl bör dock MRT-undersökning övervägas vid utredning av yngre patienter. Detta gäller särskilt yngre med ärftligt ökad risk för njurcancer som vid VHL och Reed s syndrom. Även för undersökning av patienter med nedsatt njurfunktion är MRT många gånger bästa metod Punktionsbiopsi för PAD Punktionsbiopsi för PAD är indicerad vid oklarhet om diagnosen, och tveksamhet om kirurgisk åtgärd. Vid misstankar om att njurexpansiviteten kan utgöras av en metastas från en tidigare känd malignitet eller lymfom är biopsi av stort värde. Vid minimalinvasiva behandlingar som RFA (radio frequency ablation) eller kryoterapi, liksom vid aktiv surveillance rekommenderas biopsi för PAD. Vid njurtumörer som planeras för kirurgi har biopsi mindre tydlig indikation. Däremot skall biopsi från primärtumör alternativt metastas göras inför systemisk terapi om nefrektomi inte planeras vid metastaserad sjukdom. Biopsi har dock en viss begränsning då ett negativt resultat ej utesluter malignitet. Mellannålsbiopsier ger betydligt bättre diagnostik än finnålspunktion och kan ge rätt diagnos i % av fallen, varför mellannålsbiopsi rekommenderas Preoperativ njurfunktionsundersökning med clearancebestämning samt renogram Flera patienter har nedsatt njurfunktion trots väsentligen normalt kreatininvärde. Nefrektomi ökar betydligt risken för kronisk njursvikt och dess följdsjukdomar. Indikation är förutom vid förhöjt serumkreatinin också för patienter med normalt kreatinin där nefronsparande kirurgi är ett behandlingsalternativ. Om patienter har nedsatt njurfunktion tydliggörs indikationen för nefronsparande kirurgi. 4.3 Metastasutredning Vid misstänkt njurcancer rekommenderas DT-undersökning av lungorna i samma seans. Lungröntgen kan då exkluderas. Vid skelettsmärtor, eller när laboratorieprover tyder på skelettengagemang och CT ej gett tillräcklig information, bör skelettscintigram/slätröntgen 20

22 alternativt MRT utföras. Det är mycket sällsynt att man har skelettengagemang vid njurcancer om s-alkalisk fosfatas är normal. Vid förhöjt skreatinin, eller misstanke på reducerad njurfunktion, bör njurfunktionsutredning utföras. 4.4 Cystisk expansivitet Njurcystor är ett vanligt fynd vid rutin radiologiska undersökningar. På grund av detta är patienter ofta remitterade till urolog för bedömning. Obduktionsstudier på patienter äldre än 50 år har påvisat att mer än 50 % har åtminstone en enkel cysta. Idag används ofta ultraljud och DT vid utredning av bukbesvär, vilket leder till att njurexpansiviteter allt oftare upptäcks. Njurcystor kan i allmänhet klassificeras som "enkla" eller "komplexa". "Enkla" cystor kan bäst definieras med hjälp av ultraljudsdiagnostiska kriterier. Svårigheten uppstår när cystor inte uppfyller de strikta kriterierna för "enkel" cysta. Bosniak s klassificeringssystem för njurcystor beskrevs ursprungligen år 1986, med hjälp av datortomografifynd. Även om andra avbildningsmetoder används ofta i utvärderingen av njurexpansiviteter, som ultraljud och magnetisk resonanstomografi (MRT), förblir datortomografi (med och utan kontrastförstärkning), den primära diagnostiska tekniken. Ultraljud är bra för enkla cystor, men ger begränsad information med allt mer komplexa njurcystor och solida tumörer. Däremot kan MRT vara till hjälp vid mer komplexa cystor. Den senaste tidens utveckling med MRT-skanning möjliggör kortare uppehåll för andetag och har ökad kontrastupplösning. På detta sätt kan cystor karakteriseras i mer detalj jämfört med datortomografi. MRT kan påvisa dåligt identifierade septa på datortomografi, som annars inte setts tydligt. Dessutom kan MRT skilja mellan hemorragiska cystor och solida expansiviteter. Den utvidgade Bosniak-klassifikationen består av fem kategorier baserat på trefas-dt-fynd, allt från enkla till komplexa cystor (tabell 3). Klassifikationen ger även förslag på åtgärd. 21

23 Det finns dock inga randomiserade kontrollerade studier avseende uppföljning eller handläggning av cystiska expansiviteter. Kombination av ultraljud och MRT kan vara ett alternativ vid uppföljning av Bosniak IIF för att minska röntgenstråldos (om lesionen från början karakteriserats med trefas DT). För Bosniak IIF föreslås kontroll 6 månader och därefter om ytterligare 1 år. Om då oförändrat fynd avslutas kontrollerna. 22

24 Tabell 3. Bosniak s klassifikation av njurcystor baserad på DT-fynd, med förslag till handläggning Kategori I: enkel cysta, tunna väggar inga septa eller förkalkningar täthet som vatten, laddar inte upp efter kontrast (<20 HU) Kategori II: enkel cysta med tunna väggar kan innehålla hårtunna septa tunna förkalkningar kan finnas i vägg eller septa hyperdensa expansiviteter (>20 HU), <3 cm, ingen kontrastuppladdning Kategori IIF: flera tunna septa minimal uppladdning av septa eller cystvägg minimal väggförtjockning kan finnas men ingen kontrastuppladdning förkalkningar som kan vara tjockare hyperdensa expansiviteter (>20 HU), >3 cm, intrarenala med tydlig avgränsning, ingen kontrastuppladdning Kategori III: förtjockade oregelbundna kapselväggar septa med kontrastuppladdning oregelbundna förkalkningar Kategori IV: cystiska expansiviteter med tydligt innehåll av kontrastuppladdande mjukdelskomponenter Benign Ingen ytterligare utredning eller kontroll Benign Ingen ytterligare utredning eller kontroll En mindre andel är maligna (5 10 %). Kontroll rekommenderas (se text) >50 % är maligna Kirurgi alternativt uppföljning rekommenderas Vanligen maligna Kirurgi rekommenderas 23

25 5. KATEGORISERING AV TUMÖREN 5.1 Stadieindelning Tumörstadium (T-stadium) bestäms efter kliniska och radiologiska undersökningar. Patologiskt tumörstadium (pt-stadium) klassificeras efter histopatologisk bedömning av tumörutbredning lokalt, i kärl, genomväxt och spridning till omgivande organ. Lymfkörtelstatus (N-stadium) bestäms av histopatologisk undersökning av operativt avlägsnade lymfknutor (se dock Nationella kvalitetsregisterblanketten för registrering i Sverige). Fjärrmetastasering (M-stadium) värderas i första hand med radiologiska undersökningar men också med kliniska fynd och fynd vid histopatologisk undersökning. Stadieindelning utförs enligt TNM-system UICC 2009 en uppdatering från tidigare TNM- klassifikation (Tabell 4). 24

26 Tabell 4. TNM, UICC 2009, 7th ed. T Primär tumör TX T0 Otillräcklig information för stadieindelning Ingen primärtumör påträffad T1a T1b Tumör 4.0 cm, begränsad till njuren Tumör >4.0 cm men 7.0 cm, begränsad till njuren T2 Tumör >7.0 cm i största diametern, begränsad till njuren T3 T2a T2b T3a T3b Tumör >7.0 cm men inte större än 10 cm Tumör större än 10 cm, begränsad till njuren Tumör som växer in i större vener och perirenalt fett men inte in i samma sidas binjure eller utanför Gerotas fascia. Tumör som sträcker sig ut i njurven eller i större grenar i njurhilus (muskel innehållande) eller tumör som växer in i det perirenala eller in i njursinus fett men innanför Gerotas fascia Tumörtromb i som stäcker sig in i vena cava nedom diafragma T4 T3c N Regionala lymfkörtelmetastaser * Tumörtromb i som stäcker sig in i vena cava ovan diafragma eller invaderar vena cavas vägg. Tumörväxt utanför Gerotas fascia inklusive överväxt in i samma sidas binjure NX N0 N1 Regionala lymfkörtlar kan inte värderas inte undersökta eller kan inte bedömas Inga metastaser påvisade i regionala lymfkörtlar (kräver CT) Metastaser i regional lymfkörtel/lar M Fjärrmetastaser ** M0 M1 Inga påvisade fjärrmetastaser (kräver CT-thorax) Fjärrmetastaser påvisade (Mx)** (Mx borttaget från TNM 2009, tidigare använts) För kvalitetsregistret registreras: * N0 om CT-buk inte uppvisar patologiskt förstorade lymfkörtlar och eventuella lymfkörtlar i PAD är negativa ** MX registreras om CT-thorax inte har utförts 25

27 Stadiegruppering TNM I T1 N0 M0 II T2 N0 M0 III IV T1 eller T2 T3 T4 T1 T4 N1 N0 eller N1 N0 eller N1 N0 eller N1 M0 M0 M0 M1 26

28 6. MULTIDISCIPLINÄR KONFERENS För patienten med i njuren helt lokaliserad tumör definieras som multidisciplinär konferens när urolog samt annan specialist medverkar vid bedömning om terapi. För patienter med lokalt avancerad tumör utan metastasering definieras multidisciplinär konferens som när minst urolog och annan specialist närvarar vid beslutsdiskussion. Idag finns det ingen evidens för att adjuvant eller neoadjuvant behandling har någon indikation vid icke spridd sjukdom. För patienter med nedsatt njurfunktion, eller patienter som efter genomförd kirurgi förväntas få nedsatt njurfunktion definieras multidisciplinär konferens som att närvaro krävs av urolog och nefrolog. (Med nedsatt njurfunktion avses kronisk njursvikt grad 4-5 (ICD 10 N18.4-N18.5), det vill säga när GFR understiger 30 ml/min/1,73 m2, <30% av normal funktion). För patienter med avancerad sjukdom (metastaserad njurcancer) definieras multidisciplinär konferens som att närvaro krävs av onkolog, radiolog samt urolog och eventuellt andra specialister. 27

29 7. PRIMÄR BEHANDLING 7.1 Behandling av icke metastaserad sjukdom Behandling av icke metastaserad sjukdom är i princip kirurgisk men ablativa minimalinvasiva behandlingar är under utveckling och i vissa fall särskilt vid små tumörer hos äldre patienter avstår man primärt från behandling och följer utvecklingen, watchfull waiting. 7.2 Kirurgi Nefronsparande kirurgi (partiell nefrektomi) vid lokaliserad njurcancer har likvärdigt onkologiskt resultat vid T1a tumörer som vid radikal nefrektomi och anses idag vara standardingrepp. Nefronsparande kirurgi kan vidare vara ett alternativ vid T1b och T2-tumörer. I enbart de fall där nefronsparande kirurgi ej bedöms vara lämplig, på grund av lokalt avancerad tumörväxt, tumörens lokalisation i njuren eller patientens komorbiditet, rekommenderas radikal nefrektomi. Laparoskopisk nefrektomi uppvisar jämförbara resultat med öppen nefrektomi men med lägre morbiditet och kan erbjudas vid centra med laparoskopisk erfarenhet. Storleksgräns avgörs av lokal erfarenhet. Nefronsparande kirurgi är mer tekniskt krävande, har en större generell morbiditet men medger att njurparenkym sparas. Långtidsuppföljning talar för att morbiditeten och mortaliteten är högre efter nefrektomi jämfört med njurresektion av små tumörer, på grund av den ökade risken för kronisk njurinsufficiens. För T1 tumörer (<7 cm) men också för större tumörer rekommenderas i första hand partiell nefrektomi om tumörens läge gör det tekniskt möjligt. För patienter med tumör i solitär njure eller vid bilateral njurcancer och de som har risk för låg total kvarvarande njurfunktion bör nefronsparande kirurgi alltid övervägas. Nefronsparande kirurgi bör enbart bedrivas vid centra med hög frekvens av patienter som opereras med sådan teknik. Laparoskopisk eller robotassisterad njurresektion kan vara ett alternativ i selekterade fall, men innebär ökad risk för komplikationer och bör bedrivas endast vid centra med stor erfarenhet av laparoskopi. I enbart de fall där nefronsparande kirurgi ej bedöms vara lämplig, på grund av lokalt avancerad tumörväxt, tumörens lokalisation i njuren eller patientens 28

30 komorbiditet, kan radikal nefrektomi rekommenderas, med laparoskopisk eller öppen teknik. Njurtumörens läge och komplexitet kan objektiviseras med Nefrometri som ger en bedömning av svårighetsgrad och risken för komplikationer efter partiell resektion. Idag används 3 system: R.E.N.A.L. nephromery score ( PADUA scoring system och Centrality index. Ipsilateral binjure medtages om det på CT/MRT föreligger misstanke om tumörengagemang eller vid större tumörer i övre njurpolen där binjuren ej kan bedömas utan tecken på förändring. Förekomst av binjuremetastas är mycket sällsynt om preoperativ CT/MRT har visat bild av en normal binjure. Rutinbunden utvidgad lymfkörtelutrymning rekommenderas ej, men kliniskt eller radiologiskt förstorade lymfkörtlar bör utrymmas för korrekt stadieindelning. Det pågår adjuvanta studier med målriktade läkemedel för patienter med hög risk för metastasering men det är oklart om det finns någon behandlingsfördel efter adjuvant systemisk behandling. Adjuvant terapi rekommenderas inte utanför studier (se avsnitt systemisk terapi). (EAU guidelines Ablativa behandlingar Andra nefronsparande tekniker (ablativa behandlingar) är under utveckling som cryo-, RF- (radio frequency), mikrovågs- och HiFu-behandling, stereotaktisk strålbehandling, m.fl. Dessa tekniker är särskilt användbara hos individer med förhöjd operationsrisk men också vid multipla njurtumörer exempelvis vid ärftlig njurcancer som VHL och Reed s syndrom. Beroende på tumörens läge kan dessa behandlingar även utföras perkutant utan generell anestesi. Långtidsuppföljning efter cryo- och RF-behandling har visat risk för recidiv, något högre än efter kirurgi. Tumören bör vid ablativ behandling alltid biopseras före eller i samband med behandlingen. Ablativa behandlingar är ett behandlingsalternativ när nefronsparande behandling med kirurgi anses olämplig. 29

31 Patienter med tumörtromb i vena renalis/vena cava inferior behandlas med radikal nefrektomi medtagande regionala lymfkörtlar och tumörtromb. För patienter med cavatromb gäller att om de inte har fjärrmetastasering bör dessa opereras med radikal nefrektomi medtagande tumörtromb, vare sig tromben är belägen i vena renalis eller när den är belägen högt upp i vena cava, inkluderande engagemang av förmaket. Behandling av cavatromb bör ske vid urologisk klinik med stor vana och kompetens för denna kirurgi. Vid höga tumörtromber ovan de stora levervenerna kan samarbete behövas med thorax- eller transplantationskirurg. 7.4 Watchful waiting Upptäckten av en liten solid tumör i en njure hos en asymtomatisk individ (incidentalom) är konsekvensen av förbättrad diagnostisk teknik i form av exempelvis ultraljud och datortomografi som primärt haft annan indikation. Det finns en korrelation mellan små tumörer och låg malignitetsgrad (Fuhrman grad 1 2). Då naturalförloppet för dessa små tumörer är oklart finns det inget generellt vedertaget sätt att handlägga dessa tumörer på. Individuella ställningstaganden såsom patientens ålder, förväntad kvarstående överlevnad, andra medicinska faktorer samt patientens tolerans för osäkerhet måste beaktas vid ställningstagandet om en incidentellt upptäckt tumör skall tas bort eller inte. Det är inte alls säkert att dessa små tumörer blir symtomgivande varför man hos patienter med kort förväntad levnadstid, nedsatt allmäntillstånd samt hos dem med hög anestesiologisk risk kan överväga att helt avstå från primär behandling och i vissa utvalda fall följa tumören med upprepade undersökningar för att se om tillväxt sker. Tumörer med en storlek <3 cm är benigna i cirka 30 % och frekvensen cancer med sämre prognos (Fuhrman grad 3 4 och stadiumt3) är också lägre vid denna storlek. En lägre tillväxthastighet är relaterad till bättre prognos. En tumregel som kan användas vid uppföljning är en tillväxthastighet <3 mm/år. Innan tumörer når 3 cm, är prognosen god, även om det inte helt utesluter risken för metastaserad sjukdom. Risken för generaliserad sjukdom är högre vid tumörer 3 4 cm än <3 cm. 30

32 Biopsi med mellannål är indicerat vid aktiv surveillance och kan användas vid riskbedömning. 7.5 Embolisering av njurartär Ocklusion av njurartär med gelfoam, stålspiral eller alkohol har använts i flera decennier. Initialt hävdades att ocklusionen gav förlängd överlevnad samt i vissa fall operationstekniskt fördelar, men idag används njurartärocklusion i utvalda fall preoperativt vid lokalt avancerad tumör exempelvis före nefrektomi i fall med stor tumör med svåråtkomliga hiluskärl, rikligt med kollateraler och komplicerad kärlanatomi. Vidare kan embolisering användas som palliativ behandling vid lokala symtom som smärta och hematuri, för patienter med metastaserad sjukdom eller för patienter där kirurgisk behandling bedöms icke genomförbar. 31

33 8. UPPFÖLJNING Patienten skall informeras om hur uppföljningen är planerad. I % av fallen upptäcks metastaserna inom 3 år och hos 93 % inom 5 år efter partiell eller radikal nefrektomi. Vid uppföljning kontrolleras kvarvarande njurfunktion, tumörrecidiv eller metastaser diagnostiseras så att eventuell kompletterande behandling eller palliativ behandling kan ges. Systemisk behandling kan ge en regress av metastaserad sjukdom och förlänga överlevnaden. Invalidiserande komplikationer (såsom fraktur, paraplegi etc) kan undvikas eller reduceras i omfattning. Sannolikheten att bota en patient med metastaserande njurcancer med idag tillgängliga behandlingar är små. Det är dock viktigt att vid uppträdande av metastaserande sjukdom kontakta urolog och onkolog för eventuell metastaskirurgi samt insättande av systemisk behandling. Uppföljningsprogrammet skall alltså uppfattas som en rekommendation från vilken avsteg kan göras när så är befogat. Kontrollerna är i första hand indicerade hos patienter där behandling av upptäckta recidiv/metastaser kommer övervägas. För att skatta risken för metastasering efter kirurgisk behandling kan patienterna delas in i riskgrupper enligt Mayo Scoring System (se EAU vårdprogram 32

34 Tabell 5. Mayo Scoring System. Primär tumör / T-stadium Poäng pt1a 0 pt1b 2 pt2 3 pt3 pt4 4 Tumörstorlek <10cm 0 >10cm 1 Regionalt lymfkörtelstadium pnx/pn0 0 pn1 pn2 2 Kärnatypi grad (Fuhrman) Grad Grad 3 1 Grad 4 3 Riskgrupper Poäng Tumörnekros Låg risk 0 2 poäng Ingen nekros 0 Intermediär risk 3 5 poäng Nekros 1 Hög risk 6 poäng Då vi i Sverige generellt för närvarande inte kan tillämpa tidigare nämnd riskgruppering i avsaknad av information om tumörnekros föreslås tills vidare en förenklad indelning i riskgrupper baserat enbart på TNM stadieindelning och histopatologisk gradering enligt Fuhrman. Undersökningarna omfattar: A. Allmänundersökning B. Provtagning (B-Hb, B-SR, S-Krea, S-ALP) C. DT-thorax (ev lungröntgen) D. DT buk-thorax 33

35 Vid längre tids uppföljning av yngre patienter bör, av strålhygieniska skäl, MR övervägas ersätta DT-buk-thorax. Vid vissa fall kan ultraljud buk samt lungröntgen övervägas som alternativ. Med tanke på risken för lokalrecidiv bör patienter opererade med njurresektion följas enligt separat uppföljningsprogram (se nedan) med utökat antal undersökningar riktade mot kvarvarande njurparenkym. 34

36 Tabell 6. Uppföljningsprogram. Tumör behandlad med nefrektomi Tidpunkt för kontroll av Åtgärd T1-T2, N0, M0, Fuhrman <3 Post-Op 1:a A, B 6 mån A, B, C 12 mån A, B, C 24 mån A, B, C 36 mån A, B, C 48 mån A, B, C 60 mån A, B, C T3-T4, och/eller N+, och/eller Fuhrman 3 Post-Op 1:a A, B 6 mån A, B, D 12 mån A, B, C 18 mån A, B, D 24 mån A, B, C 36 mån A, B, D 48 mån A, B, C 60 mån A, B, D Tidpunkt för kontroll av Tumör behandlad med njurresektion Åtgärd Post-Op 1:a A, B 3-6 mån A, B, D 12 mån A, B, D Årligen i 5 år, eventuellt längre hos yngre patienter A, B, D 35

37 9. BEHANDLING AV METASTASERAD SJUKDOM ELLER AV ÅTERFALL 9.1 Behandling av metastaserad sjukdom Vid metastaserad sjukdom kan cytoreduktiv nefrektomi övervägas samt i selekterade fall metastasektomi. Systemisk behandling kan ge en regress av sjukdomen och förlänga överlevnad. Palliativ strålbehandling är särskilt värdefullt vid skelettmetastaser. 9.2 Nefrektomi vid metastaserad sjukdom Det finns idag inte kunskap om värdet av nefrektomi inför behandling med målriktade läkemedel. Praxis baseras på kunskap från immunmodulerande behandling. Värdet av nefrektomi vid metastaserad sjukdom har klarlagts i två randomiserade studier. Patienter med metastaserad sjukdom och gott allmäntillstånd (ECOG 0 1) uppvisar, i två studier där interferonbehandling getts i båda armarna, en överlevnadsvinst från 3 till 10 månader efter nefrektomi jämfört med patienter som inte opererades. Nefrektomi rekommenderas också vid gott allmäntillstånd, speciellt i de fall där metastaserna är solitära eller när de enbart finns i ett organ samt när målriktad behandling planeras. Värdet av cytoreduktiv kirurgi är mer tveksamt om huvuddelen av tumörbördan ligger utanför njuren. Nefrektomi kan även rekommenderas för patienter som ingår i kliniska terapistudier. I palliativt syfte vid blödning eller smärta kan nefrektomi vara indicerad. I selekterade fall kan tumörreduktion ske med partiell nefrektomi 36

38 Rekommendation Patienter med primärt metastaserad sjukdom (M1) skall diskuteras på MDT-konferens (urolog, onkolog, radiolog och om möjligt patolog) och nefrektomi bör övervägas på patienter med gott allmäntillstånd då tumörbördan huvudsakligen finns i njuren. Vid operation skall tumörvävnad omhändertas för diagnostik och bör systematiskt sparas i biobank för framtida diagnostik. ECOG/WHO performance status ECOG PERFORMANCE STATUS* Grade ECOG 0 Fully active, able to carry on all pre-disease performance without restriction 1 Restricted in physically strenuous activity but ambulatory and able to carry out work of a light or sedentary nature, e.g., light house work, office work 2 Ambulatory and capable of all selfcare but unable to carry out any work activities. Up and about more than 50 % of waking hours 3 Capable of only limited selfcare, confined to bed or chair more than 50 % of waking hours 4 Completely disabled. Cannot carry on any selfcare. Totally confined to bed or chair 5 Dead * As published in Am. J. Clin. Oncol.: Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5: , The ECOG Performance Status is in the public domain therefore available for public use. To duplicate the scale, please cite the reference above and credit the Eastern Cooperative Oncology Group, Robert Comis M.D., Group Chair. 37

39 9.3 Kirurgi av metastaser Effekten av kirurgisk behandling av metastaser är kontroversiell då prospektiva randomiserade studier saknas. Överlevnaden för patienter med solitära metastaser är generellt bättre jämfört med multipla metastaser (såvida de inte är i samma lunglob) och överlevnaden rapporteras betydligt bättre vid metakrona metastaser än synkrona. Metastas som uppträder tidigt efter primär nefrektomi innebär sämre prognos. För patienter med solitär metastas vid diagnos redovisas att överlevnaden vid kirurgisk exstirpation av både primärtumör och metastas ger en 5-års-överlevnad på cirka 20 %. Bäst överlevnad har konstaterats vid metastasektomi av lungmetastaser. För selekterade patienter med solitära lungmetastaser har 45 % 5-års-överlevnad redovisats. Det anses indicerat att operera solitära metastaser eller metastaser lokaliserade exempelvis i en och samma lunglob. Metastas som uppträder tidigt efter primär nefrektomi har sämre prognos. Cirka 50 % 5-års-överlevnad har rapporterats för selekterade fall av solitära hjärnmetastaser medan andra studier visar cirka 30 % 1-års-överlevnad. För patienter med skelettmetastaser kan i selekterade fall exstirpation av metastas ge förbättrad livskvalitet med avseende på smärta och funktion. Exempelvis kan metastaser i höftled och humerus ersättas med proteser medan kotmetastaser kan avlägsnas och ersättas med bencement. Ofta ges radioterapi adjuvant vid kirurgi av benmetastaser. 38

40 Rekommendation Patienter med metastaserad sjukdom (M1) skall diskuteras på MDTkonferens (urolog, onkolog, radiolog och om möjligt patolog) inför metastaskirurgi. Det anses indicerat att operera solitära metastaser eller metastaser lokaliserade exempelvis i en och samma lunglob Om kirurgi av metastas planeras efter start av systemisk behandling med angiogeneshämmare* rekommenderas att läkemedlet utsätts minst 5 dagar före operationen. Återinsättande av systemisk behandling skall ske först efter adekvat sårläkning och skall individualiseras efter kirurgins omfattning och lokal. Vanligtvis är 2 4 veckors läkningstid tillräcklig.( *För avastin rekommenderas utsättning minst 4 veckor före planerad kirurgi) Vid operation bör tumörvävnad omhändertas för diagnostik och, om möjligt, systematiskt sparas i biobank för framtida diagnostik Adjuvant radioterapi bör övervägas vid kirurgi av benmetastaser 9.4 Kirurgi vid lokalt tumörrecidiv Lokalrecidiv är generellt associerat med dålig prognos, särskilt om det kommer tidigt (mindre än ett år efter primäroperationen). Kirurgisk resektion skall alltid övervägas vid lokalt tumörrecidiv i kvarvarande njurparenkym efter partiell nefrektomi. Lokalrecidiv i psoas efter nefrektomi som kommer efter ett år bör excideras om det kan göras komplett. Vid lokalrecidiv som bedöms svåra att avlägsna komplett, kan målriktad behandling först ges för att sedan överväga kirurgi endast om tumören kan stabiliseras. 9.5 Embolisering av artär Embolisering kan användas som palliativ behandling vid lokala symtom som smärta och hematuri, för patienter med metastaserad sjukdom eller för patienter där kirurgisk behandling bedöms icke genomförbar. Artärocklusion är också användbart och rekommendabelt för preoperativ behandling exempelvis vid kirurgi av skelettmetastaser. 39

41 9.6 Systemisk terapi Målriktade läkemedel Ökad förståelse för de molekylära mekanismerna vid uppkomst av klarcellig njurcancer har möjliggjort målriktad behandling mot specifika signalvägar. Vid klarcellig njurcancer är VHL-genen inaktiverad i cirka 90 % av fallen. VHL-genen är en tumörsuppressorgen som kodar för ett protein som är involverat i regleringen av produktionen av bland annat VEGF och PDGF. Signalering över VEGF- och PDGF-receptorerna medieras via receptortyrosinkinaser. Inaktivering av VHL-genen leder till aberrant stimulering av VEGF- och PDGF-receptorerna och neoangiogenes. Under de sista åren har ett flertal nya läkemedel registrerats i både USA och Europa för behandling av metastaserad njurcancer sorafenib (Nexavar ), sunitinib (Sutent ), temsirolimus (Torisel ), kombinationen bevacizumab (Avastin )/interferon alfa, everolimus (Afinitor ), pazopanib (Votrient ) och axitinib (Inlyta ). Överlevnadsdata har nu presenterats för flera av dessa läkemedel. De har i vissa fall ej varit signifikanta, till stor del beroende på cross-over-designen i studierna som medför att patienter i jämförelsearmen efter interimsanalyser erbjudits byta till studiebehandling när denna har uppvisat en signifikant förbättring avseende PFS. En stor del av patienterna har också erhållit ytterligare en eller flera linjers behandling. Den totala överlevnad som nu rapporterats i dessa studier är avsevärt förlängd jämfört med vad som tidigare redovisats för motsvarande patientgrupper. Inga data finns som talar för kurativ effekt utan effekten är bromsande och stabiliserande under begränsad tid. Behandling rekommenderas endast vid progressiv eller symtomgivande sjukdom. Ibland uppstår central nekros i metastaserna vilket gör det svårt att utvärdera behandlingseffekt enligt RECIST. Komplett remission är sällsynt och det saknas kunskap om underhållsbehandling skall ges. Toxiciteten kan vara betydande och kostnaden är avsevärd. 40

42 Det pågår studier med olika kombinationer och sekvenser med nya läkemedel men idag har vi inte kunskap om optimala sekvenser och kombinationer och det saknas validerade prediktiva biomarkörer. Terapiutlöst hypertoni/förvärrad hypertoni är prediktivt för längre progressionsfri överlevnad och bör behandlas med vanliga läkemedel mot hypertoni. Man bör eftersträva att i första hand reglera hypertoni med läkemedel och i andra hand dosreducera den målriktade läkemedelsbehandlingen. Det finns idag ingen kunskap om nyttan av adjuvant behandling med målriktade läkemedel. Det pågår randomiserade studier med adjuvant behandling med dessa läkemedel, dock rekommenderas inte adjuvant terapi utanför studier Sunitinib Sunitinib (Sutent ) är en peroral multikinashämmare med aktivitet mot VEGFR-1 3, PDGFR, C-KIT och FLT-3. En fas III-studie med sunitinib jämfört med interferon alfa i primärbehandling av patienter med metastatisk klarcellig njurcancer visade signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad, till fördel för sunitinib, 11 månader, mot 6 månader för interferon alfa (p<0.001). Andelen patienter som erhöll objektiv radiologisk respons var 47 % i sunitinibarmen respektive 12 % i interferonarmen Slutliga överlevnadsdata visade en icke signifikant (P = 0,051) skillnad till fördel för sunitinibarmen, 26,4 månader mot 21,8 månader för interferonarmen. 33 % av patienterna i interferonarmen erhöll sunitinib och 32 % erhöll behandling med annan VEGF-hämmare efter att behandlingen inom studien avslutats Bevacizumab/interferon alfa Bevacizumab (Avastin ) är en humaniserad monoklonal antikropp riktad mot VEGF. Inhibition av VEGF leder till angiogeneshämning. Två fas IIIstudier (Avoren och CALGB 90206) på patienter med metastaserad klarcellig njurcancer jämförde bevacizumab plus interferon alfa med enbart interferon alfa (+placebo). Avorenstudien visade en signifikant förlängd median progressionsfri överlevnad för kombinationsarmen (10,4 mån) jämfört med 41