Riskvärdering av DMBA, 4-metyl-2-pentylamin

Transkript

1 Riskvärdering av DMBA, 4-metyl-2-pentylamin Bakgrund DMBA förekommer i prestationshöjande kosttillskott, som ersättning för substansen DMAA (4-metyl- 2-hexanamin). DMAA påverkar hjärt-kärlsystemet och anses ligga bakom ett antal fall av allvarlig sjukdom hos användare. Den 18 september 2012 klassificerades ämnet DMAA i Sverige som hälsofarlig vara enligt Lag (1999:42) om förbud mot vissa hälsofarliga varor, Förordning (1999:58) om förbud mot vissa hälsofarliga varor. DMBA är ett nyframställt ämne, som inte tidigare använts av människor, och för vilket det inte finns några vetenskapliga studier om säkerhet eller toxicitet utförda eller publicerade. DMBA har mycket stor strukturlikhet med DMAA, och med stor sannolikhet motsvarande effekter. I detta dokument används förkortningen DMBA i kursiv stil för 4-metyl-2-pentylamin. Kemisk struktur Namn: DMBA; 1,3-dimetylbutylamin; 4-metyl-2-pentanamin; 2-amino-4-metylpentan (AMP) Citrater är salter eller estrar med citronsyra som bas. O OH O O HO OH OH Namn: Citronsyra; 2-hydroxy-1,2,3-trikarboxylsyra Citratjonen har summaformel: C 3 H 4 OH(CO 2 ) 3 3- Värd att notera är strukturlikheten mellan DMBA och DMAA, som är klassad som hälsofarlig vara. Längden på kolkedjan skiljer med en metylgrupp. Namn: DMAA; 1,3-dimetylamylamin; 4-metyl-2-hexanamin; 2-amino-4-metylhexan En delfråga gällde hur strukturen för DMBA skiljer sig från amfetamin. Grundstrukturen för DMBA är, liksom för DMAA, en amin med en grenad kolkedja, medan amfetamin har en aromatring kopplad till kolkedjan. Namn: amfetamin; 1-fenyl-2-propanamin Molekylformel: C 9 H 13 N

2 Förekomst, verkningsmekanismer och effekter Amfetamin Amfetamin är ett syntetiskt centralstimulerande och sympatomimetiskt ämne som verkar genom att blockera återupptaget av adrenderga substanser (ex. adrenalin, noradrenalin) och dopamin, samt genom frigörande av monoaminer och hämmande av monoaminoxidas. Amfetamin har förutom centralstimulerande verkan även vasoaktiv verkan med påverkan på hjärtverksamhet och blodtryck. DMAA DMAA påstås förekomma i växter från släktet Geranium, men detta har inte kunnat verifieras. (Austin et al, 2014; Elsohly et al, 2012; Fleming et al, 2012; Zhang et al, 2012) Sannolikt finns DMAA endast som syntetiskt framställt ämne. Verkningsmekanismen för DMAA har studerats på in vitro i cellförsök och ämnet fungerar som en sympatomimetisk amin genom att hämma återupptaget av noradrenalin, jfr amfetamin. (Thevis et al, 2010). Generellt är effekter av sympatomimetika oftast ökad vakenhet och excitation, förhöjd puls, höjt blodtryck och förhöjd kroppstemperatur. DMAA har haft en användning som nässpray (åren , Forthane, Lilly) vid svullna slemhinnor, terapeutisk dos beräknad till 0,6 mg per engångsdos. Effekter efter oralt intag av DMAA är mycket lite studerat. (Venhuis&deKaste, 2012) DMAA påverkar hjärtfunktionen, höjer blodtrycket genom påverkan på blodkärlen, vidgar luftrören och har diuretisk effekt. Det finns få studier av effekter efter orala intag. Halveringstiden är lång, timmar enligt en reviewartikel, och den långa halveringstiden gör att det finns risk för att ämnet ackumuleras vid upprepad dosering vilket kan leda till en ökade farmakologiska/toxikologiska effekter. Venhuis&deKaste (2012) anger att farmakologiska effekter på hjärta kan förväntas vid enstaka doser på mg och att effekter på blodtryck kan förväntas vid doser på c:a 100 mg. Doser över mg kan förväntas ge allvarliga negativa effekter. Vid upprepad dosering kan allvarliga negativa effekter förväntas på grund av ackumulering av ämnet. Det finns ett antal fallbeskrivningar publicerade i vetenskapliga tidskrifter där DMAA ansetts vara orsak till allvarlig sjukdom (hjärtarrytmier, hjärnblödning), på grund av den påverkan ämnet har på hjärt-kärlsystemet (Gee et al, 2012; Karnatovskaia et al, 2014). I det underlag som ligger till grund för klassificeringen av DMAA som hälsofarlig vara finns refererat 10 svenska fall där personer vårdats på sjukhus efter intag av DMAA under åren 2010 till Fallen rör personer mellan 15 och 37 års ålder, och symtomen inkluderar förhöjt blodtryck, hög puls, hjärtarrytmi, hjärtstillestånd, hjärtinfarkt, excitation, medvetanderubbning, medvetslöshet, kramper, kräkning. (Statens Folkhälsoinstitut, Klassificeringsdokument dnr TILLS 2011/76, överlämnat ) DMBA DMBA är ett syntetiskt framställt ämne. DMBA är ett nysyntetiserat ämne som inte tidigare använts av människa, och någon kunskap om effekter och säkerhet saknas, och det saknas vetenskaplig dokumentation av effekter och säkerhet. En litteratursökning i PubMed i maj 2015, Sökord 1,3-dimethylbutylamine gav 6 referenser som resultat, varav 5 berörde kemisk struktur och analys och en handlade om faran av att DMBA, som är en ny och okänd substans med verkan som stimulantia, säljs som kosttillskott (Cohen et al, 2014). En förnyad sökning 30 juni gav samma 6 referenser.

3 Sökningar med DMBA som sökord ger träffar där DMBA är förkortning för dimetylbens(a)antracen (över 7000 träffar), artiklarna handlar ej om DMBA=dimetylbutylamin. Sökning med 2-amino-4-methylpentan som sökord ger 5 träffar, varav ingen handlar om 2-amino-4- methylpentan=dmba=dimetylbutan, utan referenserna innehåller delar av sökordet 2-amino-4- methylpentan (t.ex. 4-imino-2-methylpentan-2-amino platinum(ii) complexes: synthesis and in vitro antitumor activity ). DMBA kan också vara förkortning för N,4- dimethylbenzamide, en metabolit av 4-metylcathinone. Sökning med AMP som sökord ger över träffar där AMP i dessa fall är förkortning för adenosylmonofosfat, och artiklarna rör ej DMBA=dimetylbutylamin. Kombination av sökorden DMBA, 2-amino-4-methylpentan eller AMP med ord som psychoactive, vasoactive etc. ger inte heller träffar som handlar om DMBA=dimetylbutylamin. Litteratursökningen visar att det saknas vetenskapliga studier över DMBA och att det saknas dokumentation som gör det möjligt att genomföra en riskbedömning. DMBA har en mycket stor strukturlikhet med DMAA, och skiljer sig från DMAA endast vad gäller längden av kolkedjan med en metylgrupp. Flera andra alifatiska aminer med medicinsk användning har likartade effekter som DMAA. Heptan-2-amin har använts som nässpray med en dos av c:a 0,25 mg per engångsdos, 2-metylamino-6-metyl-hept-5-en har använts som nässpray och används fortfarande i vissa länder för att reglera blodtryck under narkos samt för behandling av migrän och muskelkramper, heptan-2-metylamin har använts som nässpray och för relering av blodtryck under narkos, 2-aminometyl-propyl-cyklohexan har använts som nässpray och för viktreduktion (Venhuis&deKaste, 2012). Det är mycket sannolikt att DMBA har motsvarande effekter på hjärtkärlfunktion som DMAA, och medför motsvarande risker vid användning som DMAA. Dosering av DMBA i kosttillskott är enligt Cohen et al (2015) mellan 13 och 320 mg/dagsdos. Detta kan jämföras med att för DMAA förväntas farmakologiska effekter på hjärta vid enstaka doser av mg, på blodtryck vid doser runt 100 mg, och allvarliga negativa effekter vid doser över mg, samt att upprepad dosering kan ge ackumulering av ämnet och ökad risk för allvarliga negativa effekter. Legal status Amfetamin Amfetamin är klassad som narkotika i Sverige och även av FN enligt 1971 Convention on Psychotropic Substances. DMAA DMAA är i Sverige sedan den 18 september 2012 klassificerad som hälsofarlig vara enligt Lag (1999:42) om förbud mot vissa hälsofarliga varor, Förordning (1999:58) om förbud mot vissa hälsofarliga varor. DMAA (methylhexaneamine) finns med på WADAs (World Anti Doping Agency) lista över förbjudna substanser, sektion S6b Specified stimulants. DMBA DMBA är förslagen att utredas av Folkhälsomyndigheten som hälsofarlig vara. I USA har FDA i april i år (2015) i en skrivelse angett att DMBA inte uppfyller något av de krav som finns för att substansen ska få marknadsföras lagligt som dietary supplement. Bland annat saknas det grund för att kunna förvänta att produkter som innehåller DMBA är säkra ( reasonably expected to be safe ). FDA har därför ålagt ett antal företag att omedelbart sluta distribuera produkter som innehåller DMBA. (FDA, 2015)

4 Sammanfattning och slutsats DMBA är en ny substans som förekommer i kosttillskott som ersättning för den i många länder, inklusive Sverige, förbjudna sympatomimetiska substansen DMAA. En annan strukturlik sympatomimetisk amin med centralstimulerande och vasoaktiv verkan är amfetamin. Det saknas vetenskaplig dokumentation för DMBA, eftersom substansen är ny. Det finns inte heller någon erfarenhet av DMBA inom sjukvård, missbruksvård eller från andra verksamhetsfält. DMAA är en sympatomimetisk amin med effekt på hjärta och blodkärl och som anses ligga bakom ett antal allvarliga biverkningar i form av bland annat hjärtarrytmier, hjärtinfarkt och hjärnblödning. Enligt en reviewartikel kan farmakologiska effekter av DMAA förväntas på hjärta vid enstaka doser av mg, farmakologiska effekter på blodtryck vid doser runt 100 mg, och allvarliga negativa effekter förväntas vid doser över mg. Upprepad dosering kan på grund av lång halveringstid ge ackumulering av ämnet och ökad risk för allvarliga negativa effekter. DMBA är mycket strukturlikt DMAA, det skiljer endast på en metylgrupp i kolkedjan (pentan- jämfört med hexan-amin). Det är mycket troligt att DMBA har motsvarande effekter som DMAA och har motsvarande kapacitet att ge allvarliga biverkningar. Dosering av DMBA i kosttillskott varierar mellan 13 och 320 mg/dagsdos enligt en reviewartikel från Med tanke på att det saknas kunskap om effekt av DMBA vid olika doseringar, att det saknas kunskap om hur stor risken för allvarliga biverkningar är vid olika doseringar och att det helt och hållet saknas dokumentation och kunskap om säkerhet av DMBA, och med tanke på att det finns många belägg för allvarliga risker och allvarliga effekter för analogen DMAA, är det enkelt att dra slutsatsen att förekomst av DMBA i produkter som säljs som livsmedel kan innebära stora risker för allvarliga och möjligen dödliga biverkningar. Utgående från befintlig kunskap är slutsatsen att förekomst av DMBA i de doseringar som finns idag i produkter som säljs som livsmedel innebär stora risker för allvarliga och möjligen dödliga biverkningar. 30 juni 2015 Referenser: Austin KG, Travis J, Pace G, Lieberman HR Analysis of 1,3 dimethylamylamine concentrations in Geraniaceae, geranium oil and dietary supplements. Drug Test Anal. 6(7-8): Cohen PA, Travis JC, Venhuis BJ A synthetic stimulant never tested in humans, 1,3- dimethylbulylamine (DMBA), is identified in multiple dietary supplements. Drug Test Analysis 7: Elsohly MA, Gul W, Elsohly KM, Murphy TP, Weerasooriya A, Chittiboyina AG, et al Pelargonium oil and methyl hexaneamine (MHA): analytical approaches supporting the absence of MHA in authenticated Pelargonium graveolens plant material and oil. J Anal Toxicol. 36(7): FDA Fleming HL, Ranaivo PL, Simone PS Analysis and Confirmation of 1,3-DMAA and 1,4-DMAA in Geranium Plants Using High Performance Liquid Chromatography with Tandem Mass Spectrometry at ng/g Concentrations. Anal Chem Insights. 7: Gee P, Tallon C, Long N, Moore G, Boet R, Jackson S Use of recreational drug 1,3 Dimethylamylamine (DMAA) [corrected] associated with cerebral hemorrhage. Ann Emerg Med. 60(4):431-4.

5 Karnatovskaia LV, Leoni JC, Freeman ML Cardiac Arrest in a 21-Year-Old Man After Ingestion of 1,3-DMAA-Containing Workout Supplement. Clin J Sport Med. Statens Folkhälsoinstitut, Klassificeringsdokument dnr TILLS 2011/76, överlämnat Thevis M, Sigmund G, Geyer H, Schanzer W Stimulants in doping and sport. Endocrinology Metab. Clin North Am 39(1): , ix. Venhuis JB, dekaste D Scientific opinion on the regulatory status of 1,3-dimethylamylamine (DMAA). Eur J Food Reserarch & Review 2(4): Zhang Y, Woods RM, Breitbach ZS, Armstrong DW ,3-Dimethylamylamine (DMAA) in supplements and geranium products: natural or synthetic? Drug Test Anal. 4(12):